# Hémochromatose de type 1

L’hémochromatose de type 1 ou hémochromatose classique, par mutation du gène HFE, est une maladie génétique caractérisée par une hyperabsorption du fer par l'intestin entraînant son accumulation dans l'organisme, préférentiellement au niveau de certains tissus et organes. C'est l'une des maladies génétiques les plus fréquentes dans les populations originaires d'Europe du Nord.
Il existe d'autres formes d'hémochromatose (types 2a, 2b, 3 et 4), en particulier des formes pouvant s'exprimer dès l'enfance (hémochromatoses dites « juvéniles ») mais il s'agit de maladies rarissimes.

## Historique et cause

L'origine génétique de cette maladie est mise en évidence par Marcel Simon et ses collaborateurs à Rennes en 1976. L'hémochromatose de type I est due à une mutation du gène HFE situé sur le locus p21.3 du chromosome 6. Cette mutation HFE C282Y a été découverte aux États-Unis en 1996 par l'équipe du professeur John N. Feder.
Cette mutation, C282Y, responsable de la plupart des cas d’hémochromatose en Europe (HFE C282Y) semble avoir pour origine un événement unique. Elle serait apparue il y a environ 4 000-4 500 ans, soit vers [2000 av. J.-C. sur le chromosome transportant HLA-A3 et B7 d'un habitant celte de l'Europe préhistorique.
Elle est donc souvent décrite comme une mutation celtique dont on pense que l’origine se situe à l'époque du Néolithique, dans une population située autrefois en Europe centrale et dont la diffusion vers l'Ouest et le Nord de l'Europe s'est produite par les mouvements de population.
Il a également été suggéré que les migrations des Vikings ont été, bien plus tard, durant le haut Moyen Âge, au cours de « la période Viking » (env. 793-1066), en grande partie responsables de la distribution de cette mutation néolithique durant leurs expéditions lointaines dans des contrées aussi diverses que les pays riverains de la mer Méditerranée, la Russie ou les pays traversés par les grands fleuves qu'ils ont parcourus, comme le Danube.
Les premières estimations de l'âge de la mutation sont compatibles avec l'une ou l'autre de ces suggestions. Si on examine les éléments de preuves au sujet de la mutation HFE C282Y fréquence élargie impliquant les haplotypes HLA-A et-B allèles, la validité des calculs sur l'époque de la mutation, l'avantage sélectif et les vues actuelles sur l'importance des migrations de population et l'adoption-diffusion (changement culturel) durant la période de transition du néolithique en Europe et depuis lors, nous concluons que la mutation C282Y HFE a eu lieu sur le continent européen vers 2000-2500 av. J.-C. La période néolithique en Europe a marqué le passage de l'économie de chasseurs-cueilleurs du Mésolithique dont l'alimentation était riche en viande rouge à celle des agriculteurs du Néolithique dont l'alimentation constituée principalement de semences de céréales avait un taux de fer réduit. Ce changement de régime alimentaire a probablement provoqué une augmentation de l'incidence de l'anémie ferriprive, en particulier chez les femmes en âge de procréer. L’hypothèse la plus probable est que l'hémochromatose héréditaire et en particulier celle du cadre HFE mutation du gène C282Y représentent une adaptation à la diminution du fer générée par l’alimentation à base de céréales du Néolithique. Les deux homozygotes et hétérozygotes porteurs de la mutation C282Y HFE ont augmenté les réserves de fer et possédaient donc une adaptation avantageuse dans les conditions de vie agraires du néolithique. Une estimation de l'époque et du lieu d'origine de la mutation C282Y HFE qui a conclu à la situer au début du Néolithique en Europe du Nord est donc compatible avec cette hypothèse. Il est donc vraisemblable que cette mutation C282Y ait été sélectionnée au cours de l'évolution car sa présence réduisait la fréquence de la carence en fer, fréquente à ces époques, et augmentait ainsi la fécondité des femmes hétérozygotes. Ceci explique sa prévalence élevée dans certains pays ou régions (Irlande, Nord du Royaume-Uni, Scandinavie, Bretagne...). On estime que pour l'ensemble de la population de la Scandinavie, la prévalence des sujets homozygotes est de 5 pour 1 000.
Une deuxième mutation, H63D, est également connue et a une distribution géographique plus large. Les sujets homozygotes pour cette mutation, ou les sujets hétérozygotes composites une copie du gène avec la mutation C282Y, l'autre copie avec la mutation H63D) n'ont en général pas de surcharge en fer aussi sévère sauf s'il existe des facteurs associés, alcoolisme en particulier.
La protéine HFE fait partie des molécules HLA de classe I non classiques. Son rôle exact dans le métabolisme du fer n'est pas encore totalement compris. L'absence d'une protéine HFE fonctionnelle conduirait à un défaut de régulation de l'expression de certaines protéines impliquées dans le transport du fer ; tout se passerait comme si l'organisme concluait, à tort, à une carence en fer et tâchait d'augmenter au maximum l'absorption digestive de celui-ci.
L'hémochromatose héréditaire mutation 845A (C282Y) dans le gène HFE a été décrite récemment, C282Y et les fréquences ont été signalées pour diverses populations mondiales. L'objectif d’une récente étude était de déterminer les fréquences de l'allèle Y de la mutation C282Y pour cinq populations françaises. La valeur plus élevée (= 5,6 %) a été obtenue pour les Bretons, conformément à l'hypothèse indiquant une origine celtique de l'hémochromatose héréditaire de mutation.

## Mode de transmission

La transmission est de type autosomique récessive : cela signifie que pour être malade il faut que les deux copies du gène HFE portent une mutation (on parle alors de sujet homozygote pour la mutation). La fréquence des hétérozygotes dans certaines régions d'Europe de l’Ouest explique la concentration des patients dans ces régions. Si les deux parents sont hétérozygotes, il y aura, statistiquement, un enfant sur quatre qui sera homozygote.
Les patients ayant la mutation à l'état homozygote (les deux copies du gène sont mutées) peuvent développer une hémochromatose dans sa forme classique. Les patients hétérozygotes (une seule copie du gène muté) n'ont pas de signe clinique mais peuvent transmettre la mutation à leur descendance. Cette mutation a une pénétrance assez faible : ainsi moins de la moitié des homozygotes ont une surcharge en fer et moins d'un tiers ont une atteinte clinique d'hémochromatose.

## Description

L'hémochromatose est la première maladie génétique en France (en fréquence), avec une incidence estimée à 3 pour 1 000 naissances.
Les manifestations cliniques sont tardives, au-delà de 40 ans. Elles sont en effet liées au retentissement de la surcharge en fer sur certains tissus et organes et cette surcharge ne se met en place que lentement. Du fait des pertes menstruelles (règles) et des grossesses qui font perdre beaucoup de fer, la maladie s'exprime plus tardivement et moins sévèrement chez les femmes que chez les hommes.
Les principales manifestations cliniques sont :
* une fatigue (asthénie) inexpliquée ;
* troubles de la libido et ennuis sexuels ;
* un aspect « bronzé » qui est en fait une mélanodermie (coloration grise de la peau) ;
* des douleurs articulaires (signe de la poignée de main en particulier) révélant des arthrites ;
* une atteinte hépatique : simple élévation des transaminases, augmentation de volume du foie (hépatomégalie), cirrhose, carcinome hépato-cellulaire ;
* une atteinte cardiaque (insuffisance ventriculaire gauche, troubles du rythme) ;
* des atteintes endocriniennes : diabète, hypogonadisme hypogonadotrophique (pouvant être responsable d'une impuissance chez l'homme) et hypothyroïdie.
L'ensemble de ces manifestations ne s'observent qu'en cas de ferritine très élevée et sont réversibles sous traitement, sauf les atteintes hépatiques évoluées, et parfois, les douleurs abdominales. Seules les atteintes articulaires peuvent parfois s'aggraver malgré les saignées.
En raison des atteintes au foie et des risques accrus de cirrhose, cette maladie nécessite une prise en charge spécialisée.

## Diagnostic
### Clinique

L'association des symptômes, quand ils sont tous présents, est en soi évocatrice d'hémochromatose mais le diagnostic n'est pas toujours facile à évoquer cliniquement chez les sujets jeunes. La mélanodermie, discrète au début, est par exemple souvent interprétée comme une coloration normale de la peau par le patient compte tenu de son caractère ancien. D'autres symptômes (asthénie, douleurs articulaires) sont à la fois fréquents dans la population générale et non spécifiques. Souvent ce sont en fait les anomalies biologiques qui feront évoquer le diagnostic.

### Biologique

Certaines anomalies non spécifiques, élévation des transaminases hépatiques en particulier, peuvent faire évoquer ce diagnostic.
L'étude du bilan martial va confirmer la surcharge en fer : augmentation de la concentration du fer sérique (dépassant 30 µmol/l) et du coefficient de saturation de la transferrine (supérieur à 45 % pouvant atteindre 80 à 100 %). La ferritine plasmatique est augmentée proportionnellement à l'intensité de la surcharge en fer de l'organisme. Le risque de survenue des complications viscérales est corrélé à l'importance du taux de ferritine.

### Imagerie

L'imagerie par résonance magnétique permet, d'une part, d'évaluer plus précisément la surcharge en fer des organes (notamment du foie) de façon moins invasive que la biopsie ; d'autre part, de surveiller les pathologies secondaires à l'hémochromatose : hépatomégalie, cirrhose, carcinome hépatocellulaire et splénomégalie.

### Différentiel

Avec les autres types d'hémochromatose :
| Nom habituel | Autres noms | Fréquence | Transmission | Pénétrance | Gène | Chromosome | Protéine en cause | OMIM |
| Hémochromatose classique | Hémochromatose de type 1 | 1 sur 300 | Récessive | Basse | HFE | 6p21.3 | HLA de classe I non classique | 235200 |
| Hémochromatose juvénile | Hémochromatose de type 2A | Rare | Récessive | | HJV | 1q21 | Hémojuveline | 602390 |
| Hémochromatose juvénile | Hémochromatose de type 2B | Rare | Récessive | | HAMP | 19q13 | Hepcidine | 606464 |
| Hémochromatose par mutation TFR2 | Hémochromatose de type 3 | Très rare (moins de 20 cas connus) | Récessive | 100 % | TFR2 | 7q22 | Récepteur de la transferrine 2 | 604250 |
| Hémochromatose de type 4 | Hémochromatose à transmission dominante | Très rare | Dominante | | SLC40A1 | 2q32 | Ferroportine | 606069 |

### Génétique

Le diagnostic génétique est facile. Il se fait à partir d'un simple prélèvement sanguin. Les mutations C282Y et H63D sont recherchées directement par des techniques de biologie moléculaire et cet examen se fait maintenant en routine dans de nombreux laboratoires. En particulier, la recherche de la mutation C282Y s'effectue par une amplification de la séquence ADN du patient via une PCR. Ensuite l'enzyme RsaI va cliver la séquence en deux fragments si la personne est saine, et en trois fragments si la personne possède la mutation. On observe le résultat du clivage par électrophorèse sur gel d'acrylamide (de préférence pour avoir une bonne résolution). En cas de négativité du test, d'autres mutations, beaucoup plus rares, peuvent être recherchées. Pour information : les examens de ce type ne sont pas tous pris en charge par les organismes de sécurité sociale, coût : environ 60 euros (2013).

## Évolution

La plupart des sujets homozygotes pour la mutation C282Y ne présentent aucun signe clinique et n'évolueront pas vers la maladie en particulier si est mis en place, en cas de surcharge en fer significative, un programme de saignée.
Le risque d'atteinte du foie et de survenue d'un hépatocarcinome est multiplié par quatre par rapport à une population sans hémochromatose mais le risque absolu reste cependant faible.

## Diagnostic différentiel

En dehors des causes secondaires, de diagnostic évident, il faudra, en l'absence de mutation du gène HFE, rechercher les mutations des autres gènes impliqués dans les hémochromatoses.
Une mutation du gène HFE peut venir aggraver une hémochromatose secondaire : accumulation du fer plus rapide, par exemple, chez un patient par ailleurs régulièrement transfusé.

## Traitements

Il existe des recommandations internationales sur la prise en charge de la maladie ; les dernières datent de 2018 et recommandent de débuter le traitement pour des taux de ferritine supérieurs à 200 µg/L chez la femme ou 300 µg/L chez l'homme et un coefficient de saturation de la transferrine supérieur à 45% (Therapeutic recommendations in HFE hemochromatosis for p.Cys282Tyr (C282Y/C282Y) homozygous genotype.
Adams P, Altes A, Brissot P, Butzeck B, Cabantchik I, Cançado R, Distante S, Evans P, Evans R, Ganz T, Girelli D, Hultcrantz R, McLaren G, Marris B, Milman N, Nemeth E, Nielsen P, Pineau B, Piperno A, Porto G, Prince D, Ryan J, Sanchez M, Santos P, Swinkels D, Teixeira E, Toska K, Vanclooster A, White D; Contributors and Hemochromatosis International Taskforce. Hepatol Int. 2018 Mar;12(2):83-86. doi: 10.1007/s12072-018-9855-0. Epub 2018 Mar 27. PMID 29589198 ).
L'efficacité des traitements est grandement majorée par la découverte précoce de la maladie. Mis en place avant les symptômes graves, ils retardent voire empêchent leur apparition. Malheureusement une fois les symptômes hépatiques et rhumatismaux apparus, l'évolution est parfois moins favorable. Ils devront être pris en charge par d'autres traitements spécifiques des symptômes.
Le traitement principal est représenté par des saignées (phlébotomie) qui restent, à l'heure actuelle, le seul traitement véritablement efficace. On distingue « un traitement d'attaque » (saignées toutes les semaines ou tous les 15 jours jusqu'à normalisation du bilan martial), puis un « traitement d'entretien » (saignées régulières dont la périodicité sera adaptée à l'importance de la surcharge en fer. Le volume des saignées correspond habituellement à celui d'un don du sang (250 à 400 ml)).
Le but est la normalisation de la ferritinémie et de la saturation de la transferrine afin d'éviter l'évolution vers les complications viscérales. Certains conseillent le maintien d'un taux bas de ferritine (inférieur à 20 μg/l).
Les valeurs basses conseillées ont été revues à la hausse entre 2004 et 2006. Et en 2010, la valeur cible était une ferritinémie inférieure à 50 μg/l. L'atteinte hépatique peut ainsi régresser sous ce type de traitement.
Les autres traitements ont une efficacité modérée mais représentent un complément ou une alternative en cas de mauvaise tolérance des saignées par le patient (anémie, mauvais capital veineux). Il consiste en l'absorption de chélateur du fer : La desferrioxamine par injection sous-cutané. Cependant des précautions doivent être prises avant la prescription. Notamment : l'absence de grossesse et l'activité rénale par une surveillance de la créatinine. Il existe aussi des techniques basées sur l'érythraphérèse (retrait uniquement des hématies et réinjection du plasma et des autres cellules) cependant l'appareillage nécessaire est très coûteux et peu d'établissements en disposent pour ce type de traitement.
Certains symptômes de la maladie se traduisent par des douleurs rhumatismales et abdominales, celles-ci pouvant être traitées par des antalgiques et anti-inflammatoires. Cependant, au vu des atteintes hépatiques potentielles ou avérées, il est particulièrement important d'éviter les antalgiques hépato-toxiques (tel que le paracétamol) et les glucocorticoïdes).
Un régime pauvre en fer est généralement recommandé mais l'efficacité réelle de ce type de régime n'a pas été évaluée.

### Recherche

Des travaux de recherche ont, en 2001, mis en évidence une hormone peptidique, sécrétée par le foie, qui inhibe l'absorption du fer alimentaire et son recyclage dans l'organisme en agissant sur les complexes ferroportines présents sur les entérocytes et les macrophages : l'hepcidine. La sécrétion de celle-ci est souvent altérée chez les patients atteint d'hémochromatose héréditaire.
Les tentatives de synthèse artificielle de l'hepcidine ont pour le moment échoué car la molécule (un peptide de 25 acides aminés) présente quatre ponts disulfures qui mettent en échec la plupart des techniques de synthèse en laboratoire.

## Conseil génétique

La recherche systématique de la mutation n'est pas recommandée, la pénétrance de la maladie restant faible.
Quand une hémochromatose est diagnostiquée chez un patient, un bilan martial (dosage du fer sérique, de la transferrine et de la ferritine) est proposé chez les apparentés au premier degré (parents, frères, sœurs et enfants du patient) et peut être étendu éventuellement aux autres membres de la famille. La recherche de la mutation n'est proposée qu'en cas d'anomalie de ce bilan martial.
Compte tenu de la bénignité de la maladie quand elle est prise en charge, un diagnostic prénatal (jamais dénué de risque) n'est pas justifié.