# N6-Méthyladénosine

La N$^6$-méthyladénosine (m$^6$A) est un nucléoside dérivé de l'adénosine que l'on retrouve abondamment dans l'ARN messager de certains virus$^,$ et chez la plupart des eucaryotes, y compris des mammifères$^,$$^,$$^,$, des insectes, des plantes$^,$$^,$ et des levures$^,$. Elle est également présente dans des ARN de transfert, ARN ribosomiques, et dans des petites ribonucléoprotéines nucléaires ainsi que dans divers ARN non codants de grande taille, comme le Xist$^,$.
La méthylation de l'adénosine est catalysée par un grand complexe d'enzymes contenant la m$^6$A méthyltransférase, la METTL3 comme la sous-unité catalytique du complexe MAC, liée au SAM. In vitro, ce complexe méthyltransférase méthyle préférentiellement les séquences de GGACU sur les ARN oligonucléotidiques. Cette même préférence de méthylation spécifique a été observée in vivo dans l'ARN du virus du sarcome de Rous et dans l'ARN codant la prolactine chez les bovins.
Le complexe methyltransférase (MAC) possédant l’activité catalytique, est soutenu et régulé principalement par un second complexe MACOM (M6A-METTL3-associated complex).

## Répartition chez les différentes espèces
### Levures

Chez les levures bourgeonantes comme Saccharomyces cerevisiae, l'homologue de la METTL3, l'IME4, est produit dans les cellules diploïdes lorsque la levure n'a plus assez de nutriments, comme l'azote et des sources de carbone fermentable. Il est aussi requis dans la méthylation d'ARNm, dans l'initiation de méioses correctes et dans la sporulation de ces levures$^,$.
Les ARNm de IME1 et IME2, gènes codant des protéines inductrices de la méiose, s'avèrent être des cibles de la méthylation, comme le transcrit de l'IME4.

### Plantes

Chez les plantes, la majorité des m$^6$A est contenue dans les 150 nucléotides précédant le début de la queue poly (A).
Chez l'Arabidopsis thaliana, un autre analogue de METTL3 appelé MTA, peut subir des mutations provoquant un arrêt de la phase globulaire chez l'embryon. Une réduction supérieure à 90 % du taux de m$^6$A chez les plantes matures conduit à des schémas de croissance considérablement altérés et à des anormalités homéotiques des fleurs.

### Mammifères

La localisation de la base nucléique m$^6$A dans l'ARN de l'homme et de la souris a été identifiée sur au moins 18000 sites dans les transcrits de plus de 7000 gènes humains avec une séquence consensus de [G/A/U][G>A]m$^6$AC[U>A/C]$^,$ en accord avec la séquence précédemment identifiée.
La localisation des sites individuels de m$^6$A dans beaucoup d'ARNm est très semblable entre humain et souris$^,$. L'analyse du large transcriptome résultant de la grande variété des ARNm révèle que l'on trouve des m$^6$A dans des régions de haute conservation. On trouve des m$^6$A dans de longs exons, elles sont préférentiellement en grand nombre dans la région 3'-UTR et au niveau des codons-stop. Aussi les m$^6$A dans la région [3'-UTR] sont associées à la présence de sites de liaison aux microARN, c'est le cas d'environ 2/3 des ARNm. Le m$^6$A est sensible à la régulation dynamique, autant au long du développement qu'en réponse à des stimuli cellulaires. L'analyse deS m$^6$A dans un ARN de Cerveau souris révèle que les taux de m$^6$A sont bas durant le développement embryonnaire et augmente significativement à l'âge adulte. De plus, l'initiation de la m$^6$A méthyltransférase, la METTL3 affecte significativement l'expression des gènes et altère les motifs d'épissage de l'ARN, en résulte la modulation de la voie de signalisation de la protéine p53 (aussi appelé TP53), oncogène une fois inactive, et de l'apoptose. L'importance de la méthylation du m$^6$A pour les procédés physiologiques a été récemment démontrée. L'inhibition de la méthylation du m$^6$A par une inhibition pharmacologique des méthylations dans la cellule ou plus spécifiquement par des pARNi, petits ARN interférents, inhibant la m$^6$A méthylase ("METTL3") ce qui amène à une prolongation de l'horloge circadienne. En revanche, la surexposition de la "METTL3" conduit à une diminution de cette période. L'horloge circadienne des mammifères, composé d'une boucle de rétroaction de transcription étroitement régulée qui oscille sur une période 24h est en conséquence très sensible aux processus d'épissage de l'ARN dépendant des m$^6$A, cela est probablement dû à la présence de sites m$^6$A dans les transcrits de gènes de "l'horloge biologique"$^,$.

## Importance clinique

Le gène FTO, gène augmentant les risques d'être touché par l'obésité code la première m$^6$A déméthylase identifiée$^,$. Les mutations de ce gène ont été associés à l'augmentation des risques d'obésité et des 2 types de diabète, ce qui implique la m$^6$A dans d'importants mécanismes physiologiques relatif aux maladies humaines. L'ARN FTO une fois détruit par un petit ARN interférent, un pARNi, provoque une augmentation des taux de m$^6$A dans la queue poly(A) des ARN de la cellule, alors que la surexpression du gène FTO cause une diminution du nombre de m$^6$A dans les cellules humaines. L'enzyme codée par le gène FTO est localisée au niveau des splicéosomes, ce qui conforte l'hypothèse que la m$^6$A des ARN nucléaires est le substrat physiologique majoritaire de l'enzyme. Les conséquences du ciblages de la déméthylation de l'ARN FTO sont inconnus à ce jour, mais il est probable que cela affecte le processus d'ARN pré-messager, d'autres ARN nucléaires ou les deux. La découverte des fonctions du gène FTO comme celle du codage de la m$^6$A déméthylase suppose que l'augmentation de l'activité de ce gène chez des patients atteints de mutations du FTO conduit à un taux anormalement bas de m$^6$A dans les ARNm ciblés. Les incertitudes sur les cibles exactes contribue à un au début de compréhension de l'obésité des maladies relatives.