# Anergie des cellules endothéliales

L'anergie des cellules endothéliales est une condition au cours du processus d'angiogenèse, où l'endothélium, le tissu cellulaire qui tapisse l'intérieur des vaisseaux sanguins, n'est plus capable de répondre aux cytokines inflammatoires$^,$. Ces cytokines sont nécessaires pour induire l'expression de protéines d'adhésion cellulaire afin de permettre l'infiltration des leucocytes du sang vers les tissus inflammés, tels que les tumeurs. Cette affection, qui protège la tumeur du système immunitaire, est le résultat d'une exposition à des facteurs de croissance angiogéniques. Outre l'anergie des cellules endothéliales, il existe d'autres mécanismes vasculaires qui permet aux tumeurs d'échapper au système immunitaire, tels que l'expression de molécules dites de point de contrôle immunitaire (par exemple PD-L1/2) et des protéines capables de délivrer des signaux de mort aux leucocytes ( Ligand de Fas et LGALS1 ). L'anergie des cellules endothéliales a été découverte en 1996 par le laboratoire d'angiogenèse, dirigé par Arjan W. Griffioen et actuellement situé à Amsterdam UMC (nl), Amsterdam, Pays-Bas. Voir la figure.

## Infiltration leucocytaire

La formation d'un infiltrat leucocytaire dans l'inflammation dépend de l'interaction des leucocytes dans le sang avec la paroi vasculaire. Cette interaction et la diapédèse qui en résulte sont médiées par des protéines d'adhésion cellulaire présentent à la fois sur les leucocytes et sur l'endothélium. Les cellules endothéliales expriment normalement de faibles niveaux de protéines d'adhésion. Ces molécules d'adhésion s'expriment cependant en plus grand nombre aux abords des tissus inflammés en raison de leur exposition à des cytokines inflammatoires, comme l'interleukine 1, l'interféron gamma ou le facteur de nécrose tumorale alpha.

## L'angiogenèse bloque l'infiltration des leucocytes

L'anergie des cellules endothéliales a été décrite pour la première fois en 1996 lorsqu'il a été démontré que les cellules endothéliales d'une tumeur n'étaient pas en mesure de réguler positivement l'expression des protéines d'adhésion, telles que la protéine d'adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1, CD54), la protéine d'adhésion cellulaire vasculaire-1 (VCAM-1, CD106) ou l'E-sélectine (CD62E), à la suite de l'exposition à des stimulateurs angiogénèse comme, le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) ou le facteur de croissance des fibroblastes (FGF)$^,$. Le résultat de l'anergie des cellules endothéliales dans une tumeur est que les leucocytes ne pourront pas atteindre la tumeur, ce qui entravera la réponse immunitaire anti-tumorale. Outre l'induction de l'anergie des cellules endothéliales, le processus d'angiogenèse est immunosuppresseur à différents niveaux.

## Les thérapies ciblant l'angiogénèse suppriment l'anergie des cellules endothéliales et améliore l'immunothérapie

Étant donné que cette forme de suppression immunitaire est médiée par la stimulation angiogénique, il a été démontré que la thérapie anti-angiogénique pouvait inverser l'anergie des cellules endothéliales, permettant ainsi aux leucocytes d'infiltrer les tumeurs et d'y stimuler l'immunité anti-tumorale$^,$. Surmonter l'anergie des cellules endothéliales explique le succès actuel des traitements anti-cancereux incluant une combinaison de thérapie anti-angiogénique et d'immunothérapie, généralement des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire$^,$.

## Un programme d'origine embryonnaire

Il a été suggéré que l'anergie des cellules endothéliales se produit également au cours des stades embryonnaires. Cela afin de permettre un développement efficace de l'embryon en le protégeant de la réponse immunitaire maternelle. Les tumeurs ont détourné ce processus pour se développer avec le soutien de l'anergie des cellules endothéliales pour supprimer la réponse immunitaire.