# Glioblastome multiforme

Le glioblastome est la tumeur primitive du cerveau la plus fréquente et la plus agressive. Il s'agit d'une tumeur maligne de grade IV selon la classification de l’OMS, caractérisée par une prolifération rapide, une infiltration diffuse du parenchyme cérébral et une résistance marquée aux traitements actuels. Son pronostic reste sombre en raison de sa forte hétérogénéité moléculaire et cellulaire, qui favorise l’échappement aux thérapies conventionnelles. L’évolution clinique est souvent fulgurante, avec une progression tumorale rapide et une atteinte fonctionnelle sévère. En dépit des avancées en neuro-oncologie, le glioblastome demeure incurable, avec une médiane de survie d’environ 15 mois après le diagnostic, même sous traitement optimal. Une approche prometteuse en 2025, le Rhenium Obisbemeda (^186Re), permet une irradiation ciblée de la tumeur, doublant potentiellement la survie sans toxicité systémique majeure.
Le traitement peut comprendre de la chimiothérapie, de la radiothérapie et de la chirurgie. Ces mesures sont considérées comme palliatives, c'est-à-dire qu'elles ne permettent pas la guérison. L'espérance de vie à cinq ans de cette maladie a peu évolué ces trente dernières années, et ne dépasse pas les dix pour cent. Même avec une résection chirurgicale complète de la tumeur, combinée aux meilleurs traitements disponibles, le taux de survie au GBM reste très faible.

## Épidémiologie

Le glioblastome multiforme (GBM) représente 70 % des tumeurs primitives malignes du cerveau aux États-Unis et 20 % de toutes les tumeurs intracrâniennes. Le GBM reste rare et ne représente que 2 ou 3 cas pour 100 000 personnes en Europe et en Amérique du Nord.

## Causes

Presque tous les cas de GBM sont sporadiques, sans prédisposition familiale, même si des anomalies chromosomiques somatiques (non constitutionnelles, c'est-à-dire non transmissibles) comme la mutation des gènes PTEN, MDM2, EGFR et P53 sont fréquemment rencontrées dans ces tumeurs. Des signaux anormaux des facteurs de croissance associés aux gènes EGFR, et PDGF (en) sont également perçus. Une délétion du gène NFKBIA (en), codant un inhibiteur du système EGFR, entraîne une surexpression de ce dernier et serait une voie d'activation des glioblastomes. La cause peut être en lien avec un déséquilibre entre des facteurs répresseurs de tumeurs et pro-angiogéniques. A l'instar du cancer du col utérin à la suite d'une infection à HPV, une infection avec un CMV oncogène serait un élément nécessaire pour développer un glioblastome$^,$ .

## Pathogenèse

Les glioblastomes multiformes sont caractérisés par la présence de petites zones de tissu nécrosé entourées de cellules hautement anaplasiques. Cette caractéristique différencie la tumeur des astrocytomes de grade 3, qui ne possèdent pas ces zones de tissu nécrosé. Bien que le glioblastome multiforme puisse être issu d'astrocytomes de grades inférieurs, des autopsies post-mortem ont révélé que la plupart des glioblastomes multiformes ne sont pas causés par des lésions cérébrales antérieures.
Contrairement aux oligodendrogliomes (en), les glioblastomes multiformes peuvent se former dans la matière grise ou la matière blanche du cerveau, mais la plupart des GBM se forment au plus profond de la matière blanche et infiltrent rapidement le cerveau, devenant parfois très gros avant de donner des symptômes. La tumeur peut s'étendre à la paroi méningée ou à la paroi ventriculaire, entraînant une haute teneur en protéines du liquide cérébrospinal (LCS) (> 100 mg·dL$^{-1}$) appelée hyperprotéinorachie, et occasionnellement une pléiocytose (en) de 10 à 100 cellules, en majorité des lymphocytes. Les cellules malignes présentes dans le liquide cérébrospinal peuvent s'étendre à la moelle épinière ou causer une gliomatose méningée. Cependant, les métastases du GBM au-delà du système nerveux central sont extrêmement rares. Environ 50 % des GBM occupent plus d'un lobe d'un hémisphère ou sont bilatéraux. Les tumeurs de ce type naissent généralement dans le cortex, et peuvent traverser le corps calleux, produisant un gliome « papillon » (bilatéral).
La tumeur peut prendre des apparences variées, en fonction de l'étendue de l'hémorragie ou de la nécrose, ou de son âge. Une scanographie (CT scan) montre généralement une masse non homogène avec un centre hypodense étendu en un anneau de taille variable entouré d'œdème. Il existe un effet de masse avec un déplacement possible du ventricule latéral et du troisième ventricule.

## Symptômes

Bien que les symptômes communs de la maladie incluent des crises d'épilepsie, des nausées et des vomissements, des maux de tête et une hémiparésie, le symptôme le plus fréquent est une perte progressive de la mémoire, une dégradation de la personnalité ou un déficit neurologique dus à un endommagement des lobes frontal et temporal. Le type de symptômes dépend essentiellement de l'emplacement de la tumeur, plus que de ses propriétés pathologiques. La tumeur peut devenir symptomatique rapidement, mais il arrive qu'elle reste asymptomatique malgré une taille énorme.

## Diagnostic

Le diagnostic d'un GBM suspecté lors d'un scanner ou une IRM repose sur une biopsie stéréotaxique ou une craniotomie, qui permet, par la même occasion, de retirer autant de tumeur que possible. Bien que la totalité de la tumeur ne puisse théoriquement pas être retirée, en raison de sa multicentricité et de son caractère diffus, une résection partielle peut tout de même prolonger légèrement l'espérance de survie.

## Traitement

Le traitement des tumeurs primaires du cerveau et des métastases cérébrales consiste en des thérapies à la fois symptomatiques et palliatives. L'efficacité des traitements reste limitée avec une récidive quasi constante de la tumeur. La taille de la tumeur peut augmenter transitoirement sous traitement (pseudo progression) sans que cela signifie l'échec du traitement.

### Traitement symptomatique

Le traitement symptomatique consiste à soulager les symptômes et améliorer les fonctions neurologiques du patient. Les principaux médicaments utilisés sont les anticonvulsivants et les corticostéroïdes :
* les anticonvulsivants sont administrés aux 25 % des patients présentant une épilepsie. Des études ont montré l'inefficacité des anticonvulsivants prophylactiques. Les patients recevant de la phénytoïne parallèlement aux rayons peuvent développer de sérieuses réactions cutanées comme l'érythème multiforme et le syndrome de Stevens-Johnson ;
* les corticostéroïdes, en général la dexaméthasone dont on administre 4 à 10 mg toutes les 4 à 6 heures, peuvent réduire l'œdème péritumoral (par un réarrangement de la barrière hématoméningée), diminuant l'effet de masse et réduisant la pression intracrânienne, entraînant une diminution des maux de tête et de la somnolence.

### Traitement antitumoral

Une résection maximale de la tumeur (debulking) est généralement effectuée associée à un protocole de radiothérapie et de chimiothérapie. Cette résection peut être aidé par l'utilisation d'Acide δ-aminolévulinique permettant une accumulation de porphyrines dans les cellules tumorales les rendant fluorescentes. Chez le patient de 70 ans et moins, le traitement de référence depuis 2005 est l'exérèse la plus large possible de la tumeur puis rapidement (entre 2 et 3 semaines et maximum 5 semaines) la mise en place du protocole de Stupp. Le protocole de Stupp est une radio-chimiothérapie concomitante (la radiothérapie est conformationnelle) :
* la radiothérapie est de 2 Gray/jour du lundi au vendredi (repos samedi et dimanche) pendant 6 semaines ; soit 60 Gray en 30 séances ;
* la chimiothérapie est l'agent alkylant : témozolomide TEMODAL. La posologie est de 75 mg/m$^2$/jour pendant 6 semaines (en même temps que la radiothérapie) ;
* puis après un délai d'environ 4 semaines, on entame 6 cycles de témozolomide TEMODAL à la posologie de 150–200 mg/m$^2$/jour de J1 à J5 sur un cycle de 28 jours.
Le témozolomide est surtout efficace en cas de méthylation du gène MGMT. Il peut entrainer des nausées ou des vomissements et un traitement antiémétique par sétrons est souvent proposé. Surveiller le transit intestinal car les sétrons entrainent de la constipation.
Après ces 6 cycles de chimiothérapie seule, un scanner de contrôle est effectué, puis le traitement est proposé au cas par cas. Il n'y a pas de référence, les cycles de chimiothérapie par témozolomide peuvent être continués, une opération peut être réalisée, ou une autre chimiothérapie peut être proposée.
L'application de champs électriques de basse intensité permet d'allonger la durée de rémission.
En 2023, un nouveau traitement ONC201 a montré une très bonne tolérance et sécurité, avec de nombreux rapports de patients atteignant une rémission ou au moins une stabilité clinique sous ce traitement. Les données suggèrent que ce composé pourrait être particulièrement efficace pour les tumeurs mutées H3K27M.

#### Radiothérapie

Une irradiation crânienne totale (4 500 cGy) avec une dose augmentée (1 500 à 2 000 cGy) à l'emplacement de la tumeur, peut augmenter de 5 mois l'espérance de survie.
La brachythérapie (ou curiethérapie : implantation de grains ou d'aiguilles radioactives) et la radiothérapie ciblée à hautes doses (radiochirurgie stéréotaxique) n'ont montré aucune augmentation de l'espérance de survie.
Le Rhenium Obisbemeda (^186Re) est un traitement expérimental contre le glioblastome qui utilise une approche radiothérapeutique ciblée. Il s'agit d'un agent radioactif injecté directement dans la tumeur via un cathéter, ce qui permet de délivrer une forte dose de radiation tout en minimisant les effets secondaires sur les tissus sains environnants. Une étude de mars 2025 a montré que ce traitement double la survie médiane des patients atteints de glioblastome sans provoquer de toxicité systémique majeure. Contrairement aux radiothérapies conventionnelles, cette approche permet une irradiation localisée et prolongée, ce qui pourrait améliorer le contrôle tumoral et retarder la progression de la maladie. Des essais supplémentaires sont en cours pour confirmer son efficacité à plus grande échelle.

#### Chimiothérapie

L'addition de carmustine seule à la radiothérapie augmente légèrement l'espérance de survie. La plupart des oncologues préfèrent une chimiothérapie combinée associant la procarbazine, la lomustine, et la vincristine : le « régime PCV ». Une autre combinaison inclut le carboplatine et le cisplatine. Leur efficacité est limitée et leur toxicité, en particulier avec le régime PCV, est considérable. Le témozolomide a une certaine efficacité, surtout chez les patients porteurs d'un variant du gène MGMT.
L'ajout de bévacizumab au traitement conventionnel permet un allongement de la durée de vie sans symptômes, sans modifier la survie.
La chloroquine, médicament antimalarien, a montré une augmentation de la survie à moyen terme lorsqu'elle est combinée à une thérapie conventionnelle (dans ce cas, ablation chirurgicale et traitement à la carmustine).

#### Autres

Des implants imprégnés de carmustine (Gliadel Wafers) mis en place au moment de la résection primaire ont augmenté la survie moyenne de deux mois.
Des espoirs sont fondés sur la thérapie photodynamique (PDT) avec des premiers résultats cliniques. Cette technologie repose sur la combinaison d’un médicament photosensibilisateur et d’un dispositif photonique : lumière laser spécifique et matériel d’illumination adapté à la chirurgie du cerveau.
Côté nutrition, le régime cétogène est à l'étude dans le but d'améliorer la survie des patients. Il a déjà fait ses preuves in vitro et in vivo sur des rongeurs. Cependant, les essais cliniques sur l'homme manquent encore.

### Traitement palliatif

Un traitement palliatif est fréquemment proposé pour améliorer la qualité de vie du patient dans les dernières semaines.

### Récidives

La résurgence de la tumeur après traitement médicamenteux ou chirurgical est quasiment inévitable, en général à moins de 2 cm du site d'origine, et dans 10 % des cas les lésions peuvent apparaître en dehors du site d'origine. La ré-opération ou brachythérapie (curiethérapie) est tentée à nouveau avec des résultats incertains. La thérapie la plus agressive, une seconde intervention et chimiothérapie, est généralement utilisée sur les patients de moins de 40 ans dont la précédente opération remonte à plusieurs mois. Si le régime PCV n'a pas été utilisé, il peut être essayé. Le témozolomide peut être utilisé. Cependant, ces traitements augmentent les intervalles sans aucun symptôme au lieu de prolonger la survie.

## Pronostic

La survie médiane sans traitement à partir du diagnostic est de trois mois. Un âge supérieur à 60 ans, une altération de l'état général, une exérèse incomplète sont des facteurs de mauvais pronostic. Le décès est habituellement dû à un œdème cérébral qui entraîne une augmentation de la pression intracrânienne puis une altération de la vigilance.
Avec le traitement standard, c'est-à-dire chirurgie puis radio-chimiothérapie concomitante et chimiothérapie adjuvante avec le témozolomide, la survie médiane est approximativement de 14 mois.