# Leucémie myéloïde chronique

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une prolifération myéloïde monoclonale sans blocage de maturation prédominant sur la lignée granuleuse au niveau médullaire et splénique, soit concrètement une prolifération anormale de globules blancs et de blastes dans le sang. C'est la résultante d'une anomalie dans les cellules souches de la moelle osseuse. Cette leucémie peut se traduire également par une splénomégalie (une augmentation de la taille de la rate).
Cette maladie est connue depuis le XIXe siècle mais est restée longtemps sans traitement efficace. Elle devenait alors mortelle en quelques années. En 1960, une anomalie chromosomique, appelée le chromosome de Philadelphie, est identifiée par des chercheurs américains de Pennsylvanie. Cette anomalie est considérée désormais comme un marqueur de cette leucémie. L'identification de ce marqueur et de ses caractéristiques a permis de découvrir des possibilités de traitement des LMC. Dans les années 1970, des traitements lourds sont apparus avec un succès non systématique, telle que la transplantation de moelle osseuse. Puis, toujours dans les années 1970, la scientifique américaine et médecin généticienne Janet Rowley a démontré l'existence chez les sujets atteints de LMC d'une translocation génétique ouvrant par ses travaux de nouveaux volets à la recherche de thérapie. Finalement, à la fin du XXe siècle et début du XXIe siècle, des thérapies ciblées et relativement légères (absorption de comprimés) permettent de redonner aux patients une vie normale, avec une espérance de vie normale, en inhibant les effets de cette maladie sans la guérir (les cellules tumorales peuvent se réveiller en cas d'arrêt du traitement). C'est un des succès majeurs du XXe siècle en oncologie.
Dans l'espèce humaine, la LMC fait partie des 4 grands syndromes myéloprolifératifs (avec la maladie de Vaquez, la thrombocytémie essentielle et la splénomégalie myéloïde).

## Historique

Cette maladie est connue depuis le XIXe siècle mais est restée longtemps sans traitement efficace. Elle évoluait vers une leucémie aigüe et était mortelle en quelques années. Durant la première moitié du XXe siècle, des traitements sont testés mais restent souvent inefficaces : traitement à l'arsenic, irradiation, busulfan...
En 1960, un tournant se produit dans la recherche sur cette maladie, sa compréhension et l'identification de thérapie. Une anomalie chromosomique, appelée le chromosome de Philadelphie, est alors identifiée par des chercheurs américains de Philadelphie, tels Peter Nowell, de l'université de Pennsylvanie, et David Hungerford, du Fox Chase Cancer Center's Institute for Cancer Research (en) à Philadelphie également. La présence du chromosome de Philadelphie est considérée comme un marqueur de cette leucémie. L'identification de ce marqueur et de ses caractéristiques permet de réorienter les recherches et de découvrir des possibilités de traitement des LMC.
Dans les années 1970, des traitements lourds apparaissent avec un succès non systématique, tels que la transplantation de moelle osseuse. Puis, toujours dans les années 1970, la scientifique américaine et médecin généticienne Janet Rowley démontre l'existence chez les sujets atteints de LMC d'une translocation génétique ouvrant par ses travaux de nouveaux volets à la recherche de thérapie.
Finalement, à la fin du XXe siècle et début du XXIe siècle, des thérapies ciblées et relativement légères (absorption de comprimés) permettent de redonner aux patients une espérance de vie normale avec une vie normale, lorsque la maladie est identifiée en phase chronique asymptomatique, en l'inhibant sans la guérir (les cellules tumorales peuvent se réveiller en cas d'arrêt du traitement). Le premier médicament autorisé, permettant une thérapie ciblée et légère (absorption quotidienne de comprimé) est l'Imatinib. Il apparaît à la fin du XXe siècle et est mis sur le marché au début du XXIe siècle. Il est toujours utilisé, puis d'autres médicaments comparables apparaissent ultérieurement. « Quand j’ai commencé ma recherche il y a plus d’une vingtaine d’années, la moitié des malades avec une leucémie chronique étaient décédés en trois à cinq ans, ces thérapeutiques ciblées donnent plus de 90 % de survie à quinze ans, c’est un changement de paradigme », indique ainsi l'hématologue François Guilhot, rapporteur d'un avis de l'Académie de médecine sur la production de ces médicaments.

## Description et fréquence

La leucémie myéloïde chronique (LMC) apparaît lorsqu'une cellule souche pluripotente subit une transformation maligne et clonale, entraînant une surproduction de granulocytes matures et immatures. Initialement asymptomatique, la progression de la leucémie myéloïde chronique (LMC) est insidieuse, avec des manifestations non spécifiques qui semblent «bénignes» (sensation de malaise, anorexie, perte de poids) aboutissant finalement à une phase d’accélération ou phase blastique avec des signes plus inquiétants tels qu’une splénomégalie, une pâleur, des ecchymoses, des hémorragies, une fièvre, des adénopathies, des lésions cutanées. Les frottis sanguins et médullaires, ainsi que la mise en évidence du chromosome de Philadelphie confirment le diagnostic. Le traitement repose sur les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK), tels que l'imatinib, le dasatinib, le nilotinib et le bosutinib, qui améliorent considérablement la réponse et prolongent la survie. Les agents myélosuppresseurs (ex: hydroxyurée), la transplantation de cellules souches et l'interféron alpha peuvent aussi parfois être utiles.
L'American Cancer Society estime qu'aux États-Unis en 2023, il y aura environ plus de 8900 nouveaux cas de leucémie myéloïde chronique (LMC). L'âge moyen d'un patient atteint de leucémie myéloïde chronique est de 64 ans. C'est une maladie qui n'est pas très répandue, et qui n'est pas d'origine héréditaire.

## Symptômes cliniques

Le début est insidieux et certains cas sont découverts fortuitement lors d'un hémogramme de routine chez des sujets apparemment bien portants.

### Symptômes généraux

L'état général est bien conservé au début. La fièvre est absente ou se réduit à des fébricules. Pourtant le patient éprouve de la fatigue, des sueurs, de l'inappétence, parfois de la dyspnée. Certains sujets peuvent au début être suspectés d'hyperthyroïdie : on trouve en effet un métabolisme de base accru, mais c'est par suite de la prolifération leucémique (hypermétabolisme de tous les états néoplasiques).

### Symptômes en rapport avec l'anomalie sanguine

L'anémie et la tendance aux infections manquent généralement durant les premiers mois de l'évolution car les globules blancs sont fonctionnels. Un peu plus souvent on note une tendance aux hémorragies (hémorragies gingivales, épistaxis, purpura, hémorragies à l'occasion d'avulsions dentaires).

### Symptômes en rapport avec le développement du tissu leucémique

a) La rate est grande (splénomégalie) : elle atteint parfois la fosse iliaque gauche. Elle est dure et indolore sauf s'il existe de la périsplénite. Dans ce cas on peut percevoir un frottement au palper ou à l'auscultation. La splénomégalie se manifeste souvent par une pesanteur à l'épigastre ou à l'hypochondre gauche, parfois par de vives douleurs en cas de périsplénite.
b) Les ganglions lymphatiques ne sont pas hypertrophiés dans la majorité des cas. Les formes avec adénopathies sont généralement considérées comme graves.
c) Le foie est souvent un peu augmenté de volume, du moins à la fin.
d) Les os peuvent être douloureux, spontanément ou à la pression.

## Cytogénétique et étiologie
### Anomalies initiales

* Chromosome de Philadelphie (Ph) : c’est un chromosome 22 raccourci sur son bras long, résultat le plus souvent d’une translocation réciproque t(9;22)(q34;q11) dite standard. Il est présent, sous cette forme ou d’autres, dans plus de 90 % des cas.
* Le néogène BCR/ABL : Un néogène chimérique se forme : BCR/ABL. La partie initiale de BCR, avec son promoteur, restée sur le chromosome 22, est mise en continuité avec le fragment d'ABL, représentant la presque totalité du gène, venu du chromosome 9. Le messager est traduit en une protéine hybride, p210 Bcr-Abl (de 210 kDa). Elle domine largement, associée à une faible quantité d’une forme plus courte, p190, provenant ici d’un épissage alternatif du messager (isolée, elle caractérise les leucémies aigües lymphoblastiques).
* Variantes Les translocations complexes (un peu moins de 10 % des cas) impliquent un ou plusieurs chromosomes en plus du chromosome 9 et du chromosome 22, mais ont toujours pour résultat la production de protéines b2/a2 ou b3/a2. Chez 5 % des patients, BCR/ABL peut être mis en évidence alors que le caryotype est normal. Dans ces LMC Ph- BCR/ABL+, d’aspect et d’évolution habituels, c’est le seul marqueur de la population maligne et on doit recourir à la biologie moléculaire (et/ou l’hybridation in situ) pour identifier ces cas et les suivre. L'influence respective de ces diverses espèces protéiques reste controversée. Il existe de rares formes, à p230, dites à polynucléaires, avec souvent aussi une hyperplaquettose d’évolution plus lente et une entité myélomonocytaire, rare, agressive, à p190.
* LMC dites atypiques Environ 5 % des cas évoquant avant tout au départ des LMC n’ont ni Ph ni fusion BCR/ABL. Des nuances hématologiques distinguent ces hémopathies, d’évolution plus défavorable.

### Anomalies secondaires

Des anomalies chromosomiques additionnelles (chromosomes surnuméraires + 8, + Ph, + 19, présence d’un iso 17q) et/ou géniques (frappant p53, p16, Rb) sont fréquentes. Elles résultent d’une instabilité génomique, qui dépend de Bcr-Abl et est partie intégrante de la LMC. Elle pourrait être liée, au moins en partie, à une méthylation anormale de divers sites de l’ADN. Le nombre et la nature de ces anomalies influencent le pronostic, le choix thérapeutique et l'évolution de la maladie.

## Examens de laboratoire

* Hémogramme
** Les globules blancs sont supérieurs à 50 G/L et classiquement entre 100 et 300 G/L (soit 100 000 à 300 000 / mm³). Leur nombre peut toutefois être beaucoup plus élevé, et atteindre le 1000 G/L (soit 1 million / mm3) : c'est dans ces cas, où la sédimentation du sang en tube montre une épaisse couche crémeuse leucocytaire entre le sédiment érythrocytaire et la couche de plasma, que la maladie mérite vraiment le nom de leucémie (« sang blanc ») que lui a donné Virchow. Les formes sub- et aleucémiques de la myélose chronique sont rares. Du point de vue qualitatif, ces G.B. sont essentiellement représentés par des granulocytes mûrs, principalement des neutrophiles (50-70 %). Les éosinophiles et les basophiles sont également très nombreux. Le reste de la population blanche du sang est représenté par les précurseurs immédiats des granulocytes : métamyélocytes, myélocytes et promyélocytes, surtout neutrophiles. Les myéloblastes sont peu nombreux (1-5 %). Leur apparition en nombre signe le début de la transformation aiguë.
** Globules rouges : l'anémie est nulle ou modérée, du moins au début. On peut trouver quelques érythroblastes. À la période terminale l'anémie devient grave.
** Plaquettes : au début le nombre de plaquettes est fréquemment augmenté. La thrombopénie s'installe avec la transformation aiguë.
* Myélogramme
** La moelle osseuse est très riche en cellules, elle montre une hyperplasie du tissu granulopoïétique.
* Cytogénétique et biologie moléculaire
** Caryotype : détection et suivi du chromosome de Philadelphie t(9:22) et d'éventuelles anomalies chromosomiques additionnelles. 95 % des cas sont Ph+, seuls 5 % sont Ph-.
** FISH : recherche et suivi du gène de fusion Bcr-Abl.
** RT-PCR
* Autres examens : le taux d'acide urique du sang et l'excrétion urinaire d'acide urique sont généralement augmentés, en rapport avec l'hypermétabolisme des acides nucléiques du tissu en prolifération.

## Évolution et pronostic

La leucémie myéloïde chronique (LMC) était jusqu'à la fin du XXème siècle une maladie se transformant inévitablement en leucémie aiguë pouvant échapper à toute possibilité thérapeutique. Au XXe siècle, la greffe allogénique de moelle osseuse a été longtemps le seul traitement curatif disponible, mais tous les patients ne pouvaient pas en bénéficier, les donneurs compatibles étant rares et son taux de mortalité approchant les 20 %.
Depuis le début des années 2000, des nouvelles thérapies dites ciblées, permettant de freiner la croissance anarchique des cellules cancéreuses dans la phase initiale, ont transformé le pronostic de la maladie. Les patients atteints de LMC et diagnostiqués dans la phase initiale permettent désormais espérer voir leur état se stabiliser au point de permettre la poursuite d'une activité professionnelle, sous réserve d'un traitement continu, avec une espérance de vie normale$^,$.
Le premier représentant de ces nouvelles thérapies est l'imatinib mésylate (Glivec), inhibiteur compétitif de l'activité tyrosine-kinase BCR/ABL. Il a reçu en 2001 l'autorisation européenne de mise sur le marché en tant que médicament orphelin pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique. Des médicaments génériques sont apparus depuis. De nouvelles molécules sont disponibles également désormais, pour les sujets résistants au Glivec, telles que le dasatinib (Sprycel) commercialisé depuis 2006 et le nilotinib (Tasigna) depuis 2008.

## Diagnostics différentiels

La LMC ne peut guère être confondue qu'avec les réactions leucémoïdes qui sont des états non-leucémiques dans lesquels le tableau hématologique et parfois le tableau clinique (anémie, grosse rate, hémorragies) présentent une certaine ressemblance avec les leucémies. Le diagnostic différentiel peut être éventuellement une thrombocytémie essentielle. Le caryotype permet de différencier totalement la pathologie.

## Complications

* Vasculaires : thromboses et hémorragies La thrombocytose et la thrombopénie qui accompagne tout syndrome myéloprolifératif peut être la cause de thromboses veineuses et d'hémorragies (penser à l'ulcère gastroduodénal). La thrombopathie qui peut être associée majore le risque hémorragique.
* Vasculaires : leucostase La leucostase due à l'hyperleucocytose peut provoquer une insuffisance respiratoire aiguë. Au fond d'œil, on peut également observer une rétinite leucémique.
* Métaboliques : hyperuricémie L'hyperuricémie, conséquence de l'hyperleucocytose, peut se manifester par des crises de goutte ou des coliques néphrétiques
* Hématologique : splénomégalie La splénomégalie peut se compliquer d'une hémodilution et d'un hypersplénisme s'accompagnant d'une thrombopénie et d'une anémie. Lorsqu'elle est majeure, il peut y avoir des infarctus spléniques voire un risque de rupture splénique.
* Hématologique : insuffisance médullaire La myélofibrose qui accompagne la maladie peut être la cause d'une insuffisance médullaire. On retrouve alors une pancytopénie (anémie, thrombopénie et neutropénie) se manifestant par une asthénie, des hémorragies et des infections à pyogènes. L'insuffisance médullaire peut également être due à un envahissement médullaire par des cellules immatures, les blastes, au cours de la phase accélérée ou aiguë de la maladie.
* Hématologique : leucémie aiguë La transformation en leucémie aiguë secondaire ou acutisation est constante lors de l'évolution non traitée. Dans 70 % des cas, il s'agit d'une leucémie aiguë myéloïde, dans 20 % d'une leucémie aiguë lymphoïde et dans 10 % d'une leucémie aiguë indifférenciée. La transformation se manifeste par une altération de l'état général, l'apparition d'un syndrome tumoral, d'une insuffisance médullaire et par une augmentation des blastes sur l'hémogramme. De très mauvais pronostic, l'évolution de cette leucémie aiguë secondaire est habituellement fatale en moins de 6 mois. Les traitements actuels, greffe de moelle, interféron, Glivec ont transformé le pronostic.

## Traitement

À de très rares exceptions près, la leucémie myéloïde chronique reste incurable. Avant l'arrivée récente des thérapies ciblées, la médiane de survie, avec les médicaments classiques comme le Misulban et l'Hydréa était de 5 ans et l'issue était constamment fatale par transformation en leucémie aiguë. Le traitement visait à retarder au maximum la transformation aiguë et à contrôler l'hyperleucocytose pour prévenir les complications.
Une guérison est possible après transplantation de moelle osseuse soit familiale (fratrie) soit par un donneur non familial pour les patients de moins de 50 ans.
L'interféron alpha obtient des rémissions beaucoup plus longues.
Plusieurs révolutions médicamenteuses sont également apparus depuis la fin des années 1990, et ces médicaments ont reçus les autorisations de mise sur le marché : ainsi le Glivec, le Sprycel, ou bien encore le Tasigna. En ce qui concerne le Glivec (Imatinib) il transforme radicalement le pronostic, en permettant aux patients, sous réserve d'un bon suivi du traitement, d'avoir une espérance de vie normale, et une bonne qualité de vie. Ce traitement mis sur le marché en 2001 permet en effet de cibler les cellules cancéreuses: l'anomalie chromosomique de la LMC provoque une translocation entre les chromosomes 9 et 22 (au niveau des gènes bcr et abl) qui permet la formation d'une protéine qui possède une activité tyrosine kinase aberrante (exacerbée). Or, c'est cette activité qui « donne l'ordre » aux cellules de proliférer de façon anarchique et les empêche de subir l'apoptose (mort cellulaire programmée). Le Glivec a une action inhibitrice de l'activité tyrosine kinase de bcr-abl car il va se fixer sur le site de liaison de l'adénosine triphosphate de la protéine, l'empêchant de fonctionner correctement et de donner ses ordres de prolifération cancéreuse.
Le Glivec est un médicament très cher (2 309,69 € en France, en 2014, la boîte de trente comprimés de Glivec 400). S'il est remboursé à 100 % par la Sécurité Sociale en France et depuis 2002 en Belgique, beaucoup de malades des pays pauvres ne peuvent y avoir recours. Cette situation entraîne les protestations de nombreuses associations humanitaires. En avril 2013, la Cour suprême de New Delhi a rejeté le brevet déposé par la société Novartis afin de permettre le développement d'un médicament générique accessible au plus grand nombre, au grand dam des sociétés pharmaceutiques qui s'inquiètent des répercussions que cela pourrait avoir sur l'innovation médicale.