# Sarcoïdose

La sarcoïdose ou maladie de Besnier-Boeck-Schaumann (communément dénommée BBS) ou lymphogranulomatose bénigne (c'est à dire non cancéreux) est une maladie inflammatoire systémique de cause inconnue. Elle atteint préférentiellement les poumons, mais peut atteindre n'importe quel autre organe, notamment la peau ou les ganglions lymphatiques. La sarcoïdose se manifeste par la présence d'amas de cellules inflammatoires nommés granulomes, avec des conséquences variables selon les organes touchés.
La sarcoïdose peut guérir spontanément sauf chez environ 30 % des malades chez lesquels elle provoque des complications cardiaques et/ou respiratoires menaçantes en évoluant vers une fibrose$^,$, ce qui justifie un diagnostic précoce et un suivi régulier basés sur l'observation clinique, immunologique et radiologique.
Il n'existe pas à ce jour de traitement spécifique, et les indications pour commencer un traitement sont rares.

## Épidémiologie

La sarcoïdose touche des hommes ou femmes de tout âge (généralement entre 30 et 50 ans) et de toute origine ethnique.
Une étude conduite à Détroit, aux États-Unis, relève que la population noire est plus souvent touchée avec une prédominance féminine. Les formes de sarcoïdose dans ces populations sont en outre plus graves.
Son incidence varie sur la planète, avec, par exemple, pour l'Europe, un gradient nord-sud (640 pour 100 000 habitants en Suède contre 0,4 pour 100 000 habitants en Espagne), un gradient sud-nord aux États-Unis (proportion de noirs-américains plus importante au sud). Son incidence tend à augmenter, même si l'hypothèse d'un meilleur dépistage ne peut être écartée.
Le mode de présentation varie également suivant la géographie.
En France, la prévalence est de 10 pour 100 000 habitants.
Dans la plupart des cas, la sarcoïdose affecte l'interstitium pulmonaire et les ganglions médiastinaux.

## Causes

Elles sont généralement inconnues et éventuellement multiples.
* L'inhalation de poussières ou de certaines particules (poudre/pigment de toner par exemple) peut être en cause.
* La présence d'anticorps ciblant les bactéries du genre Borrelia est souvent retrouvée ce qui laisse supposer que la maladie de Lyme (à la suite d'une piqure de tique) peut être une cause ou un facteur favorisant. Cette supposition a été confortée par une étude japonaise du Département d'ophtalmologie, la ville de Yokohama University School of Medicine, au Japon. Selon cette étude plus du tiers des malades étaient infectés par la borréliose de type Borrelia burgdorferi.
* L'exposition à des insecticides ou une vie en milieu agricole est un facteur de risque. L'exposition à d'autres toxiques diffus dans les poussières inhalées pourrait jouer un rôle, avec, par exemple, une augmentation de la fréquence de la maladie chez les pompiers intervenus lors des attentats du World Trade Center.
* Se faire tatouer : l'association tatouage-sarcoïdose est rare et n'est pas clairement expliquée$^,$, jusqu'à 30 ans plus tard et y compris pour des tatouages cosmétiques. Les sarcoïdoses sont de type cutané et peuvent présenter une forme localisée ou systémique. La maladie est parfois confinée à la zone tatouée ou à une seule couleur.
* Le tabagisme a été mis en cause, avec, notamment, certains variants de gènes favorisant.
* Il existe enfin probablement un facteur génétique : il existe des formes familiales, chez des jumeaux et un risque multiplié par cinq si un membre proche de la famille est atteint. Une mutation sur le gène BTNL2 codant une immunoglobuline, ou sur le ANXA11 pourrait intervenir dans le développement de la maladie. La gravité de la maladie semble dépendre de certains groupes HLA, ceux porteurs du HLA-DRB1*03 ayant des formes avec guérison spontanée et ceux du HLA-DRB1*14 ou HLA-DRB1*15, des formes plus chroniques.

## Physiopathologie

Le mécanisme de la survenue de la maladie reste flou. L'une des hypothèses fait intervenir une immunité à médiation cellulaire contre un antigène, pour l'instant inconnu, sur un terrain génétique prédisposé. L'un des possibles antigènes serait une mycobactérie, de l'ADN mycobactérien étant fréquemment associé aux cas de sarcoïdoses$^,$ et une catalase-peroxydase mycobactérienne étant identifiée dans la moitié des cas.
Les mécanismes immunologiques responsables de la sarcoïdose sont connus. La chronologie de l’inflammation sarcoïdosique a été particulièrement bien étudiée au niveau du poumon. Elle se caractérise par des désordres immunologiques, qui expliquent ses répercussions sur l’organisme. On distingue trois phases différentes qui se succèdent : l’alvéolite lymphocytaire et macrophagique, la phase granulomateuse, et finalement la fibrose (facultative).

### L’alvéolite lymphocytaire et macrophagique

Le système immunitaire produit une réponse très forte à un antigène inconnu, ce qui entraîne :
* une accumulation de lymphocytes CD4+ activés qui se concentrent dans les alvéoles du poumon, provoquant une alvéolite. Ces lymphocytes sécrètent des médiateurs proinflammatoires (notamment l’interleukine 2 et le facteur chimiotactique des monocytes MCP-1) ;
* ils entraînent aussi une activation des lymphocytes B, qui sécrètent en réponse des anticorps (les gammaglobulines) ;
* des macrophages activés sont attirés par l'activation des lymphocytes CD4.

### La phase granulomateuse

* les macrophages activés s'accumulent aussi dans le poumon. Ils sécrètent notamment l'enzyme de conversion de l'angiotensine et forment des granulomes tuberculoïdes ;
* une anergie tuberculinique est fréquente (absence de réaction du corps au test de la tuberculose malgré une vaccination par le BCG), liée à une lymphopénie (baisse du nombre de lymphocytes « normaux », mais il n'y a pas d'immunodépression).

### La fibrose

À terme, les granulomes entraînent une fibrose pulmonaire, principale complication pulmonaire de la sarcoïdose.

## Signes cliniques

L'atteinte des poumons est quasi constante : il y a 90 % de risque que les poumons soient atteints. Cependant les symptômes tels que des douleurs à la poitrine, essoufflements ou une toux sèche ne se manifestent que chez 33 % des personnes concernées. La sarcoïdose peut également se manifester par une fatigue prononcée.
Chez 33 % des personnes atteintes on observe une inflammation des ganglions.
La peau est atteinte dans un tiers des cas, avec apparition de petites boules de couleur rouge, très douloureuses (érythème noueux), avec — éventuellement — des taches ou plaques d'aspect peu spécifique. La reconnaissance des lésions cutanées est importante car la biopsie de ces dernières est facile et amène le diagnostic.
L’œil est touché dans 10 à 25 % des cas, avec rougeur, vision floue, démangeaisons. Ces signes correspondent à une uvéite granulomateuse, typiquement antérieure et chronique. L'examen à la lampe à fente montre des précipités rétrodescemétiques, des adhérences (synéchies), des nodules de l'iris.
En association avec une parotidite et une paralysie faciale, elle forme le syndrome de Heerfordt.
Une conjonctivite, une uvéite intermédiaire ou postérieure très exsudative avec présence de granulome au fond d’œil peuvent y être associées.
Les douleurs articulaires sont fréquentes. Elles sont dues à des arthrites (inflammation des articulations). Une augmentation du taux de calcium sanguin (hypercalcémie) n’est présente que dans 5 % des cas. Cela peut entraîner une fatigue importante et des nausées.
L’atteinte du cœur se voit dans 4 cas sur 10. Sa fréquence est en fait variable selon les pays : comprise entre 20 % et 27 % aux États-Unis et allant jusqu'à 58 % au Japon. Le taux de mortalité de se chiffre à 40 % après 5 ans. Elle peut être silencieuse ou se manifester par des malaises, des signes d'insuffisance cardiaque, voire, une mort subite. L'électrocardiogramme ou le holter peuvent montrer un bloc atrio-ventriculaire paroxystique. L'échocardiographie put montre un épaississement des segments basaux du ventricule gauche, ou, au contraire, un amicincissement des mêmes parois dans les formes évoluées. l'IRM cardiaque peut montrer une inflammation du myocarde autout du granulome, ou des foyers de fibrose.
L’atteinte du foie représente 20 % des cas. Cependant il n’y a pas souvent de symptômes (10 %).
Les signes observés, entre autres, dans le cas d'une neurosarcoïdose (atteinte cérébrale / système nerveux), peuvent être des vertiges rotatoires, perte d'équilibre, ceci étant une des formes les plus complexes et les plus graves de la sarcoïdose. Cette atteinte n'est décrite que dans moins d'un cas sur dix. Un syndrome dépressif peut se voir en France dans un peu moins d'un cas sur deux.
Certaines symptômes accompagnent la maladie sans être directement causées par les granulomes et s’intègrent dans le « syndrome para sarcoïdien », comme la fatigue, très fréquente (de 50 à 70 % des cas), les troubles cognitifs, la dépression, les syndromes algiques, la neuropathie des petites fibres, ou l’érythème noueux du syndrome de Löfgren.
On peut observer une insuffisance rénale, des formations de calculs dans les urines ou une inflammation du nez et des sinus.
Dans sa forme typique, le syndrome de Löfgren associant érythème noueux, polyadénopathie et douleurs articulaires diffuses, suffit à faire poser le diagnostic sans que cela nécessite d'autres examens complémentaires.

## Diagnostic

Le diagnostic n'est guère évident et peut être retardé, particulièrement dans les formes uniquement pulmonaires où le délai peut dépasser six mois.
L'établissement du diagnostic nécessite le recueil d'éléments de plusieurs ordres dont la clinique.

### Imagerie

* radiologiques, presque constamment présents, où on distingue quatre stades :
** stade 1 : adénopathies médiastinales bilatérales et symétriques,
** stade 2 : adénopathies médiastinales et infiltrat/micronodules interstitiels,
** stade 3 : infiltrat/micronodules interstitiels sans adénopathies médiastinales,
** stade 4 : fibrose ;
La tomographie par émission de positons permet de détecter les granulomes et d'orienter le choix du lieu de la biopsie.

### Biologie

En règle il n'y a pas de syndrome inflammatoire (sauf cas du syndrome de Löfgren),
Il peut exister une lymphopénie (diminution du nombre des lymphocytes), une hypercalcémie (élévation de la concentration sérique de calcium libre) et hypercalciurie (élévation de la concentration urinaire de calcium),
Il existe une élévation de la concentration sérique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inconstante et spécificité faible, mais qui peut servir de marqueur de l'évolutivité de la maladie).
Le dosage du taux sanguin du récepteur à l'interleukine 2 a une meilleure sensibilité et spécificité que celui de l'enzyme de conversion.

### Histologie

La biopsie d'un granulome est nécessaire pour poser le diagnostic, sauf s'il existe un syndrome de Löfgren qui suffit à poser le diagnostic. On cherche le granulome le plus facilement accessible (peau, glande salivaire, adénopathie, bronches) dont l’étude microscopique objective un granulome sans nécrose caséeuse. En l'absence de lésions facilement accessibles, une médiastinoscopie peut être proposée, cette dernière pouvant être remplacée avantageusement par une biopsie par fibroscopie bronchique et guidage par échographie endobronchial. La tomographie par émission de positons permet de détecter des atteintes non évidentes et d'orienter une biopsie ;
* le lavage bronchoalvéolaire (LBA) se caractérise par une hyperlymphocytose à lymphocytes CD4 dans les alvéoles pulmonaires (accumulation des lymphocytes dans les poumons) avec un rapport CD4/CD8 supérieur à 3,4.
Le scanner thoracique, plus précis, peut avantageusement remplacer la radiographie thoracique, montrant des images assez spécifiques (adénopathies bilatérales avec aspect micronodulaire périlymphatique).
Le diagnostic de la sarcoïdose est anatomopathologique ; on doit déceler un granulome épithélioïde et gigantocellulaire sans nécrose caséeuse sur une biopsie de l'organe atteint (biopsie d'adénopathies le plus souvent). La biopsie du granulome qui permet le diagnostic de certitude n'est indiquée que dans les formes modérées à sévères qui nécessiteront un traitement.

## Examens complémentaires

En cas de diagnostic de sarcoïdose, différents examens sont pratiqués pour déterminer quels sont les organes touchés par la maladie. Ces examens permettent de détecter les lésions de façon précoce et d’assurer ainsi un suivi médical adapté. On distingue deux grandes familles d’examens : les examens mettant en évidence une atteinte intrapulmonaire et ceux mettant en évidence une atteinte extrapulmonaire.
Les atteintes intrapulmonaires peuvent être suspectées grâce à :
* des épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) permettent d’apprécier la sévérité, le retentissement de l’atteinte pulmonaire et l'évolution. Ce test est indolore et dure une trentaine de minutes. Typiquement, on relève :
** une spirométrie normale ou un syndrome restrictif,
** une analyse des gaz du sang normaux, une désaturation à l'effort, parfois une hypoxémie et une hypocapnie dans les formes sévères,
** un abaissement de la DLCO et de la DLCO rapportée au volume alvéolaire (KCO) ;
* la fibroscopie qui permettra un lavage bronchoalvéolaire et une biopsie des lésions granulomateuses n'est indiquée que dans les formes suffisamment sévères pour justifier un traitement ;
* la tomodensitométrie (ou scanner) est indiquée pour surveiller les formes sévères et diagnostiquer des lésions de fibrose. Cet examen permet d’évaluer plus précisément l’état des poumons et de visualiser des lésions invisibles en radiographie standard.
Les atteintes extrapulmonaires imposent un traitement urgent et efficace. Afin de les diagnostiquer, on réalise les examens suivants :
* un examen ophtalmologique ;
* des examens cardiaques à visée de dépistage doivent être faits de manière systématique avec un électrocardiogramme, et au moindre doute, une IRM et l’électrocardiogramme ou une tomographie par émission de positons ;
* des explorations neurologiques : dans ce cas, l'apport du scanner et de l'IRM sont primordiaux ;
* un bilan rénal.

## Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel repose$^,$ sur deux modalités :
* La présentation radioclinique ;
* La présence de lésions granulomateuses ;
| | Avec granulome | Sans granulome |
| Dans tous les cas | Suspecter la tuberculose… une vascularite, et (plus rarement) : l'histoplasmose (cf. contexte épidémiologique), un traitement par interféron (par exemple pour hépatite C$^,$), la bérylliose (exposition professionnelle en général, avec intoxication au béryllium — tableau n$^o$ 33 des maladies professionnelles) ; La présence de béryllium dans l'organisme ou une réponse immunitaire à ce métal indiquant qu'il y a eu sensibilisation du patient, d'autant que la plupart des patients victimes de cette dernière ne savent pas qu'ils ont été en contact avec du béryllium. Un test, des analyses et l'interrogation du patient sur un possible contact avec du béryllium peuvent orienter le diagnostic. | |
| Adénopathies médiastinales | primoinfection de Tuberculose (rarement) si adénopathies unilatérales, lymphomes hodgkinien ou non (surtout en cas d'adénopathies antérieures) | métastases des cancers solides au stade clinique (cancer du poumon en général) |
| Atteinte pulmonaire | Pneumopathie d'hypersensibilité (médicamenteuse ou interstitielle idiopathique ; UIP, NSIP, AIP, BOOP, DIP, LIP) | Lymphangite carcinomateuse (surtout secondaire à un cancer médullaire de la thyroïde, histiocytose X, fibrose interstitielle diffuse primitive, amyloïdose pulmonaire diffuse |
| Atteinte extrathoracique | Lèpre, Syphilis, Lymphogranulomatose d'inoculation, granulomatose médicamenteuse, Maladie de Crohn, Cancer bronchopulmonaire, Maladie de Whipple… | |

## Évolutions

La sarcoïdose est une maladie qui disparaît dans 50 % des cas en moins de trois ans. Le syndrome de Löfgren en particulier, guérit seul dans 90 % des cas. La mortalité associée à la maladie est comprise entre 0,5 % et 5 %.
La maladie devient chronique dans un tiers des cas, avec une succession de poussées suivies de rémissions.
Des complications sont possibles, mais très rares : atteinte cardiaque, méningite, fibrose respiratoire, insuffisance respiratoire chronique, insuffisance rénale. L'apparition d'une hypertension artérielle pulmonaire est péjorative.
La mortalité est inférieure à 10 %, de cause pulmonaire principalement, mais aussi cardiaque.

## Traitement

La sarcoïdose peut guérir spontanément dans la majorité des cas. Pour cela, il faut distinguer entre les deux formes de la maladie : asymptomatique et symptomatique. Dans le premier cas, il n’est pas nécessaire de suivre un traitement quelconque. Un suivi clinique et biologique pendant une durée de six mois serait largement suffisant.
Les formes symptomatiques nécessitent un traitement médicamenteux notamment dans les formes de plus mauvais pronostic.
La prise en charge de la sarcoïdose a fait l'objet de plusieurs recommandations publiées par des sociétés savantes nationales ou internationales, dont celles de l'American Thoracic Society, datant de 1999, et celles, datant de 2008, de la British Thoracic Society.

### Corticothérapie

Le traitement le plus utilisé est la corticothérapie (traitement par corticoïdes), que ce soit localement (corticoïdes sous forme inhalée, locale pour les uvéites antérieures ou injectable pour les uvéites postérieures) ou par voie générale.
Les indications formelles à la corticothérapie orale sont les localisations entrainant un risque vital ou fonctionnel majeur (cœur, système nerveux central, œil, muscle, hypercalcémie persistante) ou les localisations cutanées importantes (préjudice esthétique). Dans les formes seulement pulmonaires, seuls les patients symptomatiques présentant des anomalies radiologiques et fonctionnelles significatives doivent être traités d'emblée.
Le traitement corticoïde est prolongé, d'au moins 12 mois, à la dose initiale de 0,5 mg/kg/jour de prednisone ou prednisolone (parfois jusqu'à 1 mg/kg/jour). Les doses seront ensuite très lentement dégressives, avec de possibles rechutes lorsque les doses deviennent inférieures à 15 mg par jour et à l'arrêt du traitement.
Dans certains traitements, la corticothérapie peut être instaurée avec en même temps le méthotrexate en injection sous-cutanée hebdomadaire ou sous forme de comprimés.
L'efficacité de la corticothérapie est plus grande si le traitement est instauré avant l'apparition de lésions irréversibles.

### Alternatives à la corticothérapie

* Les immunosuppresseurs : Thalidomide, Méthotrexate, Azathioprine (Imurel), Ciclosporine A. Le méthotrexate pourrait, en particulier, diminuer les besoins en corticoïdes. La cyclosporine s'avère non efficace dans cette indication.
* Les antipaludéens de synthèse, dont la chloroquine$^,$ (surtout pour les formes exclusivement cutanées). 23 patients ont pris de la chloroquine durant 6 mois pour la moitié d'entre eux et durant 2 ans pour les autres, avec des effets indésirables principalement lors des posologies élevées, mais la molécule semble avoir freiné la dégradation des poumons de ceux qui l'ont utilisée (avec amélioration des symptômes, de la fonction pulmonaire, de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et de l'image au scanner pulmonaire, et moins de risque de rechutes ou d'évolution rapide vers une fibrose pulmonaire).
* Les anticorps dirigé contre le TNF (tumor necrotizing factor) : infliximab, etanercept ou adalimumab. Les résultats sont, pour l'instant, mitigés$^,$$^,$.
D'autres molécules ont été testées : le Pentoxifylline pourrait diminuer les besoins en corticoïdes.
Les antioxydants n'ont aucun intérêt démontré dans la prise en charge de la sarcoïdose.

## Historique

Jonathan Hutchinson (1828-1913) est le premier à avoir décrit la sarcoïdose en 1877.
Le dermatologue français Ernest Henri Besnier (1831-1909) décrivit en 1889 une lésion de la peau symétrique des extrémités.
Le dermatologue norvégien Cæsar Peter Møller Boeck (1845-1917) mentionna en 1899 les lésions histologiques de la peau et posa déjà alors le soupçon d’une maladie systémique. C’est pourquoi ces lésions sont appelées depuis lors comme étant la sarcoïdose de Boeck.
L’ophtalmologue danois Christian Frederick Heerfordt (1871-1953) décrit une infection fiévreuse de la conjonctive et, à cause des analyses du laboratoire, la classe comme étant due aux oreillons.
En 1924, le dermatologue suédois Jörgen Nilsen Schaumann (1879-1953) confirme la découverte de Boeck : il s’agit d’une maladie systémique de plusieurs organes. Schaumann dénomme la sarcoïdose « lymphogranulomatosis benigna », pour la distinguer du lymphome de Hodgkin.
Le Suédois Sven Halvar Löfgren (1910–1978) décrit en 1953 la forme aiguë, les « Trias », avec érythème noueux, arthrite et adénopathies ganglionnaires bihilaires.

## Associations d'entraide

La sarcoïdose étant déjà connue depuis plus de cent ans et concernant une partie non négligeable de la population d’âge moyen, des organisations internationales se sont constituées comme pour d’autres maladies, ainsi les personnes concernées ont pu s’organiser et créer des cercles d’entraide. Ceux-ci travaillent souvent ensemble et se sont donné pratiquement les mêmes buts.
Un des buts principaux est l’information sur la sarcoïdose des personnes atteintes et de leur entourage. Il leur est le plus souvent très difficile de trouver des informations destinées au grand public. Vu les symptômes très variés et la nécessité de diagnostics différentiels et des connaissances relativement infimes de beaucoup de médecins en ce qui concerne cette maladie, ils doivent en être informés également d’une façon plus vaste. Un autre but est la sensibilisation du grand public pour les problèmes des malades, qui à cause de leurs symptômes diffus, sont placés dans la catégorie des « simulant ».
Aussi une meilleure qualité des soins et la prise en charge des patients atteints de sarcoïdose sont un des buts principaux des organisations. Souvent sont même demandés une meilleure structure pour les soins et des services ambulatoires spécialisés, ainsi qu’une recherche accrue des causes et des moyens thérapeutiques et de soulagement. La sensibilisation de la sphère politique, ainsi que des responsables de la santé et du social, joue aussi un rôle primordial. Beaucoup d’organisations d’entraide pour la sarcoïdose sont actives pour promouvoir la recherche concernant cette pathologie.

## Divers

Robespierre aurait été atteint de cette maladie. Bernie Mac est mort de cette maladie.