# Trasplante de médula ósea

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El transplante de progenitores hematopoyéticos es uno de los métodos terapéuticos que más ha contribuido a la curación de los pacientes con diversas enfermedades onco-hematológicas. Es un procedimiento complejo y arriesgado para el paciente, que pasa por periodos de intensa pancitopenia y marcada inmunosupresión. Durante dichos periodos debe de ingresar en unidades de aislamiento en los que la prevención y tratamiento de las complicaciones tienen una influencia decisiva en el pronóstico.

## Objetivo general

* Conocer la modalidad de tratamiento "Trasplante de Médula Ósea" para pacientes con enfermedades hematológicas

## Objetivos específicos

* Conocer las indicaciones de Trasplante
* Conocer el proceso de Trasplante
* Conocer las complicaciones y resultados del Trasplante

## Lecciones
### Trasplante de médula ósea, tipos, indicaciones y toxicidad
#### Tipos de Trasplante

* MÉDULA OSEA: Los progenitores hematopoyéticos -células madre- células stem, se extraen directamente de la médula ósea, mediante múltiples punciones en las crestas iliacas postero-superiores. (TMO).
* SANGRE PERIFÉRICA: Las células stem se extraen mediante cito-aféresis, a través de un catéter venoso. En condiciones habituales existe una mínima cantidad de células madre circulantes (CD34), pero tras una estimulación adecuada ó movilización (quimioterapia, GCSF a dosis altas), se produce un pico transitorio de circulación de estos progenitores. La ventaja de esta fuente, es que son células más comprometidas ó maduras (-aunque capaces de reconstituir una hematopoyesis multilineal-), con lo que el periodo de aplasia (neutropenia, trombopenia) se acorta. (SCT, trasplante de CPSP, TPH-SP).
* CORDON UMBILICAL: De las venas umbilicales y placenta se pueden extraer células madre, que son bastante inmaduras. El principal inconveniente es que el número de progenitores es limitado o escaso. La ventaja es que permiten un grado de incompatibilidad antigénica mayor que con los otros tipos de fuentes, debido a que los linfocitos que contiene tienen poca capacidad de desarrollar respuesta inmune y actividad espontanea.
Según la procedencia de los Progenitores
* AUTOLOGO: Los progenitores hematopoyéticos que reconstituirán la MO tras el tto de acondicionamiento, proceden del propio paciente previa extracción y criocongelación (punciones múltiples de MO en crestas iliacas y/o aféresis de células stem periféricas): ATMO, ATPH-SP, Auto CPSP, ASCT. Este tipo de trasplante se basa exclusivamente en la erradicación tumoral mediante dosis altas de QT/RT.
* ALOGÉNICO: Los PH que se administran al paciente (receptor ó huésped) tras la intensificación proceden de otra persona sana (donante). Tipos de TPH alogénico según el tipo de donante:
Tipos de TPH alogénico según la intensidad del acondicionamiento: - Convencional o mieloablativo (las dosis de QT/RT producen una aplasia medularmieloablación severa/ total e irreversible) - No mieloablativo- Trasplante de intensidad reducida (TIR):

#### Indicaciones del Trasplante

Transplante Autólogo • Mieloma Múltiple • Enfermedad de Hodgkin • Linfoma no Hodgkin • Leucemia Aguda • Leucemia Crónica • Enfermedades autoinmunes
Transplante Alogénico • Enfermedades adquiridas. - Aplasia medular severa. - Leucemias agudas. - Leucemia mieloide crónica - Mielofibrosis - Síndromes mielodisplásicos • Enfermedades hereditarias. • Linfomas (Hodgkin y no Hodgkin) • Mieloma

#### Toxicidad

* Complicaciones precoces por toxicidad directa extrahematológica del acondicionamiento: nauseas-vómitos, mucositis digestiva, cistitis hemorrágica, cardiotoxicidad, neumonitis intersticial, obstrucción sinusoidal hepática (VOD, EVOH) o pulmonar. • Complicaciones infecciosas. • Falta de prendimiento (auto y alo) y rechazo del injerto por parte del huésped o receptor (alo). • Alotransplante: Enfermedad injerto contra huesped (EICH) aguda y crónica: en sus formas limitadas es fácilmente controlable con tto inmunosupresor y beneficioso porque hace suponer que también se producirá Efecto Injerto contra Tumor. En las formas moderadas severas producen un gran incremento de morbi-mortalidad. • Complicaciones tardías: hipotiroidismo, esterilidad, trastorno del crecimiento, cataratas, disfunción gonadal, cardiopatía, segundas neoplasias.
Todas estas complicaciones comportan una mortalidad tóxica o mortalidad relacionada con el trasplante-procedimiento (MRP,MRT), que en el caso de los autotrasplantes suele situarse entre un 2-5% y en el caso de los trasplantes alogénicos convencionales está entre un 20-40%.

### Manipulación de células madre en el trasplante
#### Movilización

Como se ha comentado previamente, en condiciones normales existe un escaso número de Precursores hematopoyéticos (se consideran los que expresan el antígeno CD34) circulantes en sangre periférica. El objetivo de la movilización es lograr liberar los PH desde el compartimiento medular hacia la sangre periférica, produciendo un aumento transitorio en el número de estos PH. Dicho proceso se puede lograr a través de la administración de diferentes sustancias: 1 Citocinas o Factores de Crecimiento hematopoyético (G-CSF, GM-CSF, G-CSF pegilado…) 2 Citocinas en combinación con quimioterapia: aprovechando la fase de recuperación neutrofílica. 3 Citocinas, QT +/- Plerixafor

#### Aféresis

La aféresis es la extracción de un determinando componente celular de la sangre, devolviendo los restantes componentes. La separación celular, está basada en las distintas densidades de los componentes. El empleo de PHSP se ha generalizado en los últimos años, habiendo sustituido en la mayoría de las indicaciones a los progenitores obtenidos por aspiración medular, siendo hoy en día la primera opción, en casi todos los diagnósticos. Ventajas del uso de PHSP: . Mayor rapidez en la recuperación hematopoyética tras el TPH. . No requiere anestesia general . Obtención de mayor número de PH . Efectos adversos menos frecuentes, menos intensos y menor duración. . Menor contaminación tumoral

#### Manipulación del producto obtenido

Una vez finalizado el proceso de aféresis, el producto obtenido, es manipulado por parte de los profesionales responsables de la sección; por una parte, tomar muestras del producto obtenido para realizar un contaje analítico, realizar una extensión para recuento manual, determinación de las CD34 finales y de las poblaciones linfocitarias (en caso de donación alogénica); y por otra parte, en caso de precisar reducir el hematocrito en caso de incompatibilidad de grupo y/o reducir el volumen plasmático, para concentrar el producto previo a su criopreservación. Con las máquinas que poseemos en la actualidad, se obtiene un volumen final adecuado, pero muchas veces mayor del que queremos para la criopreservación. Por ello, para reducir el volumen, sin perder las CPSP obtenidas se realiza una centrifugación del producto, consiguiendo así una separación de los componentes del producto (hematíes, placa leucocitaria y plasma) y así poder desechar el plasma sobrante. Con este proeceso, conseguimos mantener el mismo número de CMN obtenidas pero en menor volumen (menos bolsas para congelar, almacenar e infundir). La centrifugación y desecho del plasma sobrante, es una técnica sencilla, pero que tiene sus riesgos, ya que estamos manipulando el producto final obtenido, es decir las CPSP conseguidas y en caso de algún efecto adverso, (como la rotura de la bolsa, contaminación del producto…) las consecuencias serían relevantes.

### Tratamiento de acondicionamiento
#### Acondicionamiento

ambos que se administra en los días inmediatamente anteriores a la infusión o trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), y como es fácil entender, desempeña un papel central este tipo de procedimiento. Globalmente, el objetivo de dicho tratamiento será: - Sustituir la hematopoyesis. Sobre todo si este es el origen de la enfermedad. - Permitir un tratamiento antineoplásico. - Inmunoterapia. No obstante, estos objetivos adquieren una importancia diferente según nos encontremos ante un TPH alogénico o autólogo, por lo que a continuación ambos procedimientos se presentan por separado.

#### Acondicionamiento en Auto Trasplante

La base teórica del Auto-TPH radica en que, ante determinadas enfermedades, las células tumorales no son sensibles a quimioterapia a dosis convencional, pero sí lo son cuando la quimioterapia se administra en dosis altas, lo que permite erradicar la enfermedad de base. Sin embargo, no es posible escalar las dosis de los diferentes agentes sin esperar efectos tóxicos, y todos ellos tienen una Dosis Máxima Tolerada (DMT), por encima de la cual se observan efectos secundarios no asumibles. Además de estas toxicidades, específicas para cada fármaco, con las dosis administradas la supresión de la hematopoyesis es la norma, bien de forma definitiva (efecto mieloablativo) o de forma transitoria pero prolongada; dicha hematopoyesis se restaurará posteriormente tras la infusión de PH autólogos.

#### Acondicionamiento en Alo Trasplante

Históricamente, la mayoría de las indicaciones de un Alo-TPH se centraban en el tratamiento de enfermedades malignas, habitualmente de origen medular. Por ello el acondicionamiento, en un principio, debía proporcionar una citorreducción que llevará a la erradicación de la enfermedad de base, con el consiguiente efecto mieloablativo, y, como ya se ha destacado, proporcionar un suficiente efecto inmunosupresor para evitar el rechazo del injerto. No obstante, con el conocimiento de la reacción injerto contra tumor y en un intento en disminuir la toxicidad del procedimiento, en la década de los noventa se desarrollaron esquemas de acondicionamiento denominados “de intensidad reducida” o también “no mieloablativo”, esquemas que no buscan una supresión de la hematopoyesis, sino provocar una tolerancia inmunológica en el donante (“efecto linfoablativo”) que permita evitar el rechazo del injerto, y favorezca el efecto injerto contra tumor que provocarán los PH alogénicos.

### Prevención de la enfermedad injerto contra huésped y complicaciones
#### Enfermedad de Injerto contra Huésped

En el transplante alogénico, tan importante como el acondicionamiento es la aplicación de un tratamiento para prevenir la aparición de una Enfermedad Injerto Contra Huésped (EICH). Como ya se ha descrito, dicha complicación tiene varias perspectivas que merece la pena destacar: - Reacción injerto contra huésped, o efecto negativo que denominamos EICH. Consiste en la aparición de sintomatología en lugares concretos y que dependen del momento del TPH en que nos encontremos. Así la forma aguda suele aparecer en los primeros 100 días a partir de la infusión, afectando a piel, intestino o hígado, y la forma crónica aparece con posterioridad, con afectación en diversos órganos (pulmón, piel, articulaciones…) - Reacción injerto contra tumor, o efecto positivo y fundamental en la curación de una hemopatía maligna sometida a Alo-TPH. Las células de la inmunidad del donante efectuarían una vigilancia sobre las células tumorales residuales o que pudieran aparecer post-TPH, evitando la recaída. Es un efecto comprobado, y así, a modo de ejemplo, los pacientes afectos de Leucemia Mieloide Crónica presentan un peor pronóstico tras transplante singénico que tras alogénico familiar, debido a una mayor incidencia de recaída de la enfermedad original. Por ello, deducimos fácilmente que sería conveniente que los PH actuasen frente al tumor, y no frente a otras células del receptor. Esto, si bien teóricamente resulta muy atractivo, todavía no se ha podido conseguir en la práctica, y actualmente, la estrategia en todo Alo TPH es elegir el donante más adecuado, iniciar previo a la infusión de PH y durante el acondicionamiento algún tipo de inmunosupresión (con uno o varios fármacos), efectuar una depleción de subpoblaciones linfocitarias previo a la infusión de los PH del donante, y mantener la inmunosupresión varios meses para, a largo plazo y ante la ausencia de EICH disminuir progresivamente la inmunosupresión hasta suspenderla. Por ello, el enfermo recibe tratamiento inmunosupresor, pero a diferencia de otros tipos de transplante, no será de forma indefinida.

#### Tratamiento de Soporte para el Trasplante

Además del tratamiento de acondicionamiento, todo paciente que ingresa para TPH, lo hace con un amplio tratamiento, denominado de soporte, que es imprescindible y cuya omisión puede conllevar serías consecuencias.
Hidratación y Prevención del síndrome de Lisis tumoral Habitualmente los pacientes van al transplante en situación de respuesta o mínima enfermedad. No obstante, y en particular en el Auto-TPH o en el Alo-TPH mieloablativo, las dosis administradas provocan muerte celular, con la consiguiente aparición de detritus celulares, cuya eliminación es conveniente favorecer. En nuestro centro utilizamos: - Hidratación con 3 litros/m2: Bicarbonatado 1/6M 1000 ml/día en infusión continua, asociado a Glucosado 5% y Fisiológico 0’9% hasta completar el volumen deseado. - Aporte de Potasio: 60 a 100 mEq/día - Furosemida 20 mg/ev/6-12h, para mantener un balance equilibrado - Alopurinol 300 mg/día por vía oral. Puede ser sustituido por Rasburicasa, y en ocasiones puede prescindirse su utilización (toxicidad hepática, alergias…)
Prevención de la toxicidad digestiva - Protección gástrica con Inhibidores de la bomba de protones (omeprazol 20 mg/día por vía oral) o Anti H2 (Ranitidina 150 mg/12h vía oral) en caso de interacciones medicamentosos. - Antieméticos como Ondasetron (ZofranR) 8 mg/ev/8h iniciándolo previo a la quimioterapia. Se puede alternar con Metoclopramida (PrimperanR) 1 amp/ev/8h. - Prevención del Síndrome de Obstrucción Sinuosidad/Enfermedad Veno-Oclusiva Hepática (SOS-EVOH) cuando utilizamos busulfan, en pacientes muy tratados y, en general, en todo Alo-TPH. Preferentemente utilizamos Acido Ursodesoxicólico (UrsocholR) a dosis de 6 mg/kg/12h, o como alternativa Enoxaparina (ClexaneR) 40 mg/subcutáneo/día.
Profilaxis antiinfecciosa La profilaxis antiinfecciosa va dirigida a disminuir el riesgo de una infección durante el periodo de neutropenia en el postransplante inmediato. Actualmente en nuestro centro, utilizamos: - Profilaxis antibacteriana con ciprofloxacino 500 mg/oral/12h. Es importante mantener en lo posible la vía oral, y de no ser posible se puede emplear ciprofloxacino 200 mg/ev/12h. - Profilaxis antifúngica con fluconazol 200 mg/oral/12h. La dosis intravenosa es la misma, y también se intenta preservar la administración oral. - Profilaxis frente a Virus Herpes (simple y zoster) con aciclovir 800 mg/oral/12h en pacientes con contacto previo con estos virus. La alternativa endovenosa es 200mg/ev/8h.

#### Principales Complicaciones

Mucositis Inflamación de la mucosa oral secundaria a tratamiento con quimioterapia y/o radioterapia, que se manifiesta como eritema de la mucosa con sensación de quemazón, placas blanquecinas por desvitalización del epitelio y/o úlceras confluentes y dolorosas, que producen disfagia. Puede exacerbarse por factores locales como mala higiene, y patología dental- periodontal. La mucositis erosiva puede ser fuente de hemorragia, de infecciones locales (sobretodo candidiásicas y herpéticas) y sepsis.
Xerostomía Sequedad de boca, con sensación molesta y de tener saliva gruesa, que le limita tragar y en ocsasiones hablar. Se acompaña frecuentemente de alteración del gusto (disgeusia). La falta de saliva aumenta la aparición de ulceraciones, de infecciones locales (candidias y herpes) y dificulta la alimentación.
Infecciones
* CANDIDIASIS La micosis candidiásica de la boca es la infección más frecuente, sobretodo en pacientes con mucositis. Puede presentarse de dos formas: la clásica pseudomembranosa en la que aparecen placas blancas sobrelevadas y la de tipo atrófico, que se caracteriza por eritema acompañado generalmente de queilitis angular (fisuras dolorosas en los extremos de la boca). Tratamiento: Enjuagues con Mycostatín R cada 6-8 horas durante 10 días y/o Fluconazol oral: 200 mg de carga, seguidos de 100-200 mg diarios durante 7-10 días.
* VIRUS HERPES Generalmente cursa con vesículas arracimadas, aunque a veces pueden no ser evidentes por lo que hay que sospecharla en casos de erosiones ó vesículas excepcionalmente dolorosas, sobretodo si no hay candidiasis aparente. Tratamiento: Aciclovir (comprimidos o solución): 400 mg cada 6-8 horas.
* INFECCIONES BACTERIANAS Generalmente estreptocócicas. Tratamiento: Enjuagues antisépticos: clorhexidina al 0,1-0,2% o con agua oxigenada al 1,5%.

## Actividades

| Actividad propuesta | Descripción |
| Evaluación pre-trasplante | Evaluar las características de los pacientes candidatos a Trasplante de Médula Ósea |
| Evaluación de los Resultados | Evaluar en forma crítica los resultados, ventajas y desventajas del Trasplante de Médula Ósea |
| Recomendaciones | Sugerencias para emplear esta forma de tratamiento en países en vías de desarrollo |

## Material adicional
### Guía clínica sobre Trasplante

* https://elearning.esh.org/esh/#!*menu=6*browseby=6*sortby=1*ce_id=503
* https://www.youtube.com/watch?v=_yM47TUhzMM

### Recursos en otros proyectos de Wikimedia

* Hematología
* Oncología
* Anemia ferropenica