# Inmunoglobulinas intravenosas

Revisión Clínica: Linfomodulación con Inmunoglobulina humana Normal Intramuscular (Beriglobina P) .En Infecciones Respiratorias Crónico Persistentes Dr. Juan José Rodríguez Albarrán
Clínica Médica 24 HRS.

## Ecatepec de Morelos, Estado de México ARTICULO ORIGINAL

En la Clínica Medica 24 Hrs. en una revisión de los expedientes del 2006-2008 de pacientes que cursaron con el diagnostico de Infección Respiratoria Crónico Persistente(IRCP) considerando IRCP cuando a pesar de múltiples tratamientos médicos persistió la infección de las vías respiratorias por mas de tres meses continuos.(1) seis pacientes reunieron las siguientes características 1.- BHC antes de iniciar el tratamiento con Beriglobina P. 2.-las dosis aplicadas intramuscular de beriglobina P fue en niños y adultos de 89 mg/kg(0.66 ml/kg) cada 21 días siendo la dosis máxima 20 ml cada 21 días. Dosis que se utilizan para sustitución en síndromes de deficiencia de anticuerpos (8) y en enfermedades bacterianas, atenuando o modificando el cuadro clínico (9). 3.- BHC de control a los 2 meses 4.- seguimiento de la paciente por lo menos 6 meses. En 4 (67%) se observo una disminución importante del numero de linfocitos en la BHC de control en relación a la BHC inicial, asociada a una mejoría clínica completa en los 4 pacientes y en 2(33%) hubo un aumento importante del numero de linfocitos en la BHC de control en relación La BHC inicial, asociada a una mejoría clínica parcial en los 2 pacientes, sin embargo satisfactoria para los pacientes. No se reportaron efectos secundarios importantes. INTRODUCCION En 1976, Hemming y cols. Reportaron que los niños con infecciones por estreptococo grupo B eran llamativamente deficientes en anticuerpos opsonicos para su serotipo de infección, mientras que el 80% de los niños colonizados no infectados tenían anticuerpos opsonicos protector para su serotipo de estreptococo grupo B. en 1978 shigeoks y cols. Estudiaron si la infusión de sangre total podía proveer el anticuerpo opsonico y mejorar la sobrevida en niños con infección por estreptococo grupo B. Robert Hall, de este grupo, había dado transfusiones de sangre total a niños con shock séptico en un intento por mejorar la sobrevida. El había guardado el estreptococo grupo B infectante y las muestras séricas pre y post-transfusionales, y los autores pudieron determinar la presencia o usencia de anticuerpos opsonicos en estos niños Los nueve niños (100%) que habían recibido sangre que contenía el anticuerpo opsonico a su serotipo de estreptococo grupo B sobrevivieron comparando con tres de seis niños (50%) que habían recibido sangre que carecían del anticuerpo opsonico, una diferencia (P=0.04) lo que sugiere que el anticuerpo opsonico era de beneficio terapéutico en la enfermedad por estreptococo grupo B neonatal. estudios subsecuentes por santos y cols. Demostraron que el anticuerpo opsonico presente en una inmunoglobulina humana para uso intravenoso podría proteger ratas neonatales contra cepas virulentas de estreptococo grupo B. esto condujo a la hipótesis que IVIG o IgGIV (inmunoglobulina humana normal para administración intravenosa o Gammaglobulina Humana Intravenosa) podría tener beneficios en niños con infección bacteriana grave (5) Las deficiencias de serotipos de anticuerpos específicos predispone a los niños a enfermar con Streptococcus del grupo B , la terapia auxiliar con IGIV puede aumentar la sobrevivencia de los niños con septicemia bacteriana; sin embargo, en estos ensayos, el diseño del estudio no fue bien riguroso y el numero de pacientes infectados en el estudio fue reducido, aun cuando la terapia a altas dosis de IGIV puede prevenir o tratar la septicemia neonatal ( terapia de de 500 a 1000 mg/kg, profilaxis de 500 mg/kg cada 2 semanas) su baja proporción de anticuerpos específicos para el patógeno pertinente, limita su eficacia. Las grandes dosis de IGIV no son seguras, ya que la sobrecarga de líquidos puede inducir falla cardiaca y dosis mayores de 2.0 g/kg han sido asociadas con el incremento en la tasa de mortalidad en modelos animales con sepsis (presumiblemente al bloqueo de los receptores Fc de los fagocitos) (4) Desde hace 20 años existen en el comercio preparaciones seguras de gammaglobulina H intravenosa, lo cual implico un gran avance en el tratamiento de las inmunodeficiencias primarias. Adicionalmente, aparecen informes clínicos que evidencian como puede ser modulada la respuesta inmune, con la administración de grandes cantidades de gammaglobulina intravenosa, y los mecanismos responsables de esa regulación siguen su investigación, cada día emergen nuevas investigaciones para la terapia con gammaglobulina intravenosa (3) Existen cinco clases diferentes de inmunoglobulinas, que se diferencian entre si por su tamaño, carga, composición de aminoácidos y contenido de hidratos de carbono: IgG, IgA, IgM, IgD, IgE. La IgG es la más abundante en el suero humano normal, en donde constituye el 70-75% de las Ig totales. … las inmunoglobulinas son moléculas bifuncionales, ya que una región de la molécula (región variable Fab, ideotipo) es capaz de unirse al antígeno y que les confiere a las inmunoglobulinas una gran especificidad, mientras que otra región (región constante Fc)… mas inespecífica, que esta relacionada con la activación del complemente, la fagocitosis, la producción de linfocinas y la estimulación de la proliferación de los linfocitos B. (4) La IgGIV esta compuesta en el 95% por IgG monomerica, con pequeñas cantidades de IgG dimerica o agregada, sin embargo, después de la infusión, algunos monómeros de IgG se convierten en dímeros o complejos con ags circulantes encontrados en el paciente. Los monómeros se unen frecuentemente a los FcgR1 (receptor para la fracción Fc de las inmunoglobulinas) localizados en los monocitos, mientras que los receptores FcgR11 y FcgR111 están en los monocitos, neutrofilos (PMN) y otras células e interactúan con la IgG polimérica o los complejos inmunes. Si la molécula de ac esta unida al ag, se generan cambios en la configuración de la Fc (fracción constante), que facilita la unión al FcgR. … Las preparaciones concentradas de IgGIV, contienen gran cantidad de acs capaces de reaccionar con miles de determinantes antigénicos, debido a la experiencia inmunológica adquirida por los 10.000 donantes, con los cuales se fabrican los productos de IgGIV; en medio de tales acs, habrán muchos de especificidad antiidiotipica (3). La IgGIV se emplea como terapia de remplazo en inmunodeficiencias primarias, SIDA en niños, infecciones en el recién nacido debajo peso, trasplante de medula ósea y leucemia linfocitica crónica Pero el uso de la IgGIV ha experimentado un gran crecimiento en años recientes… de gran interés ha sido el descubrimiento de la modificación drástica de las reacciones inmunes, por la administración de grandes cantidades de IgGIV: 400 A 2000 mg/kg de peso corporal, en un periodo de de dos a cinco días. Muchos de los resultados que se han obtenido en la manipulación de la IgGIV sobre el sistema inmune, sugiere que las porciones Fc y Ideotipo de estas moléculas, son las que ejercen dichas acciones. NMUNOMODULACION POR LA IgGIV La IgGIV puede ejercer múltiples acciones reguladoras de la respuesta inmune. Los principales mecanismos establecidos son los siguientes: 1.- Bloqueo y modulación de los receptores Fcg
* bloqueo de los receptores Fcg presentes en las células fagociticas
* disminución de la afinidad de los receptores Fcg de las células fagociticas
* incremento de los niveles de CD16 soluble.
2.- modulación de la producción y acción de las citoquinas
* inhibición de la producción y secreción de citoquinas por macrófagos y CT: IL1, IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL10, FEC-GM (factor estimulante de colonia granulocito y monicito), FNT (factor de necrosis de tumores), IFNg
* aumento de la producción de IL8 Y del antagonista del receptor de IL1 (IL-1 Ra)
* acción de Acs contra citoquinas (IL1, FNT a)
* disminución de la expresión del receptor para IL2
3.- inhibición de la función de las células B.
* Inhibición de la activación de las CB y disminución de la producción de Igs por medio del receptor FcgRllb
* incremento de la apoptosis de las CB
4.- modulación de la función de las células T
* Disminución de la respuesta proliferativa de las CT ante el reto con mitogenos y antígenos
* Inhibición de la activación de las CT mediada por superantigenos
* interferencia de la comunicación entre las células presentadoras de antígenos y las CT, por los correceptores solubles (CD5, CD4, CD8), las moléculas del HLA clase 1 y 11, Y los anticuerpos anti cd4 y anti HLA.
5.- restauración de la red ideotipica (ver figura 1)
* ejerce interacciones reguladoras ideotipo-antiidiotipo restaurando la red ideotipica
* Acs contra auto-acs: anti factor V111, antitiroglobulina, anti ADN, antifactor intrínseco, ANCAs y otros
Figura 1. Red idiotipo-antiidiotipo. El ag se une a receptores específicos en las CT (CD4+A.1), que con el concurso de moléculas coestimulatorias y citoquinas (MCE+C), proporcionan señales permisivas a las CB (B1), lo que lleva a su diferenciación en células plasmáticas (CP1) y a la secreción de acs. Los acs producidos por CP1 son reconocidos por otras CT inductoras (CD4+A-2 Id2) con receptores específicos de membrana (TCR: receptor CT) para los ags. Estas CT envían señales a otras CB (B2-Id2), capaces de reconocer los determinantes idiotípicos del primer ac (Id2). Las CB se transforman en células plasmáticas (CP2) que sintetizan un ac anti-idiotípico que reacciona con el ac producido por CP1. Este segundo ac (a1d1), es semejante al ag y puede unirse al receptor para el ag en las CB (B1). Esta interacción puede aumentar la formación de este primer ac pero, más a menudo lo suprime. a1d1 será reconocido por CT y B específicas, lo que induce una reacción en cadena, pero a1d1 se puede unir a receptores (TCR) específicos de CT reguladoras (CD4+R (-) Id). Después de esta interacción, se suprimen las actividades de CT y B, lo que origina un bloqueo de la reacción original frente al ag. 6.- regulación de la actividad del complemento
* modulación de la incorporación de los factores derivados del complemento sobre las células blanco (C3B, C4B, complejo de ataque a membranas)
* posee receptores solubles para el complemento CR1
* favorece la solubilizacion de complejos inmunes circulantes y depositados en los tejidos
7.- las Igs bloqueas los receptores Fc de las célelas NK, el extremo FB de la inmunoglobulina se encuentra adherido a antígeno en la superficie de la célula infectada por virus o células cancerosas. Las células NK no fagocitan, lisan células causando poros. (3) Reacciones secundarias y adversas beriglobina P En el lugar de la inyección se puede presentar dolor por presión e inflamación. Ocasionalmente puede ocurrir aumento en la temperatura, reacciones cutaneas y escalofríos. Raramente aparecen nauseas, vómitos, indisposición, dolor de cabeza y disnea, lo mismo que reacciones cardiovasculares y reacciones alergoides/anafilactoides. En casos aislado, se ha observado como máximo reacciones de choque, si el producto se inyecta de manera intravascular accidental. En caso necesario, se deberá proporcionarse el siguiente tratamiento: a).- reacciones leves: Administrar corticoesteroides y antihistamínicos b).-reacciones severas o amenazadoras de la vida (por ejemplo choque), anafiláctico dependiendo de la severidad de la reacción -inyecte inmediatamente adrenalina por vía intravenosa. -Altas dosis de corticoides lentamente por vía intravenosa -Si es necesario un remplazo de volumen y oxigeno. (8)
La utilización rutinaria de la IGIV sin indicación precisa es inadecuada. Su uso puede ser peligroso, especialmente en dosis que excedan de 1 g/kg, ya que se ha demostrado obstrucción reticuloendotelial y disminución de la opsonizacion bacteriana Las reacciones severas no ocurren frecuentemente, mismas que disminuyen al administrar menos volumen. Si estas ocurren repentinamente, se puede proporcionar hidrocortisona en dosis de 1 a 2 mg/kg IV, 30 minutos previos a la infusión. En niños se han reportado graves dolores de cabeza de tipo migrañoso y meningitis aséptica. En adultos con antecedentes de dolores de cabeza de tipo migrañoso, las altas dosis de la IGIV se asocian a meningitis aséptica en un 50% (4 de 8) mientras que los que no presentaron migraña tuvieron una proporción de 4%(2 de 69) (4) MATERIALES Y METODOS En la Clínica Medica 24 Hrs. Se revisaron los expedientes clínicos de los pacientes que acudieron a consulta de enero de 2006 a diciembre del 2008. A los cuales se les aplico Azitromicina por 3 días a dosis convencionales e inmunoglobulina humana normal de aplicación intramuscular en el tratamiento de IRCP. Se considero IRCP a los pacientes que a pesar de haber recidido múltiples tratamientos médicos persistió la infección de vías respiratorias por más de tres meses continuos. Los síntomas predominantes fueron; tos, catarro, secreciones bronco pulmonares, fiebre, ataque al estado general. Se les solicito firmaran autorización, señalándoles el riesgo, Se aplico la Beriglobina P a niños y adultos a dosis de 0.66 ml/kg (89 mg/kg) cada 21 días por 2 o más ocasiones. Se había tomado una BHC antes de aplicar la beriglobina P Y a los dos meses. Se analizaron el efecto de la Beriglobina P sobre la BHC en relación al aumento o disminución en el número de linfocitos en relación a la mejoría clínica del paciente. Se considero mejoría clínica completa cuando el paciente disminuyera su sintomatología en un 75%. Se considero mejoría clínica parcial cuando el paciente disminuyera su sintomatología en más del 50%, pero menos del 75%, y los pacientes consideraban respuesta aceptable. Los resultados se mostraran en porcentajes, tablas y graficas. RESULTADOS El grupo de pacientes analizados por grupos de edad mostro que las IRCP se presento en ambos extremos de la vida, con un predominio en menores de 5 años de edad. (Ver tabla 1). En cuanto al sexo se observa un predominio del sexo femenino en 5(83%), Con solo 1(17%) en el sexo masculino, pudiera estar en relación a vías aéreas mas estrechas o bien a un componente hormonal. (Ver grafica de pastel 1) Tabla 1: distribución por grupos de edad numero de paciente Edad del paciente Paciente 1 4 años 6/12 Paciente 2 63 años Paciente 3 10/12 Paciente 4 7/12 Paciente 5 1 año 5/12 Paciente 6 68 años
Grafica de pastel 1: distribución por sexo En los pacientes 3,4,5 y 6 (67%) se observo a los 2 meses después de la aplicación de GGHN de aplicación intramuscular se observo una disminución del numero de linfocitos, en relación a la cifra inicial de linfocitos, en estos pacientes encontramos una mejoría clínica completa. (Ver grafico en línea y grafica de pastel 2) La paciente 3 presento un cuadro de bronquiolitis respondió adecuadamente al tratamiento, 4 meses después se trata solo con antihistamínicos en forma ocasional, la paciente 4 presento cuadro de crisis convulsivas, bronquiolitis y gastroenteritis se controlaron la sintomatología adecuadamente la hemos observado 2 años. La paciente 5 presentaba cuadros de bronquiolitis severa con fiebre intensas respondió adecuadamente y ha tenido cuadros recurrentes ocasionales y se controlan rápidamente con sintomáticos y bactrim, se ha observado 1 año y medio, la paciente 6 paciente con diagnostico de fibrosis pulmonar con derrame pleural se trato por 1 año con beriglobina P y hubo mejoría completa desapareció derrame pleural , ha recaído ocasionalmente con sintomatología leve que se ha controlado rápidamente se ha observado 1 año y medio. En los pacientes 1 y 2 (33%) se observo a los 2 meses después de la aplicación GGHN de aplicación intramuscular se observo un aumento del numero de linfocitos, en relación a la cifra inicial de linfocitos, en estos pacientes encontramos una mejoría clínica parcial (ver Grafico en línea y grafica de pastel 2) El paciente 1 paciente que inicialmente se presento con una sinusitis maxilar bilateral, se resolvió, sin embargo al año presento una dermatosis severa generalizada, la paciente 2.- estaba siendo tratada en el IMSS, con diagnostico de fibrosis pulmonar siendo tratada con esteroides y antimetabolitos, sin embargo fue cuando recibió las GGHN de aplicación intramuscular cuando presento mejoría clínica parcial, recibió tratamiento con GGHN por dos años hasta el final de su vida, falleció por un síndrome mieloproliferativo.
Grafico en línea: linfomodulacion después de dos meses de aplicación de Gammaglobulina Humana normal intramuscular
Grafica de Pastel 2: linfomodulacion a los dos meses secundaria a la aplicación intramuscular de Gammaglogulina Humana Normal
Los efectos adversos secundarios a la aplicación de Beriglobina P. son leves como se muestra en la tabla 2.
Tabla 2: efectos adversos de la GGHN de aplicación intramuscular Paciente 1 Dolor en sitio de aplicación Paciente 2 Dolor en sitio de aplicación Paciente 3 Dolor en sitio de aplicación Escalofríos y edema facial leve Paciente 4 Dolor en sitio de aplicación Paciente 5 Dolor en sitio de aplicación Paciente 6 Dolor en sitio de aplicación Dolor lumbar y escalofríos
COMENTARIOS La Clínica Medica 24 Hrs, reporto en 1994, la frecuencia de las infeccionas respiratorias agudas 55.6%, recurrentes 39.4% y crónico persistentes 5%. Las indicaciones para la IGIV se están difundiendo rápidamente… muchas indicaciones se prescriben con la actividad convencional de los anticuerpos para opsonizar bacterias o neutralizar toxinas o virus. (7) La terapia auxiliar con IGIV puede aumentar la sobrevivencia de los niños con septicemia bacteriana; sin embargo, en estos ensayos, el diseño del estudio no fue riguroso y el número de pacientes infectados en el estudio fue reducido. Aun cuando la terapia a altas dosis de IGIV puede prevenir o tratar la septicemia neonatal (terapia de 500 a 1000 mg/kg, profilaxis 500 mg/kg cada 2 semanas) su baja proporción de anticuerpos específicos para el patógeno permite limitar su eficacia. Las grandes dosis de IGIV no son seguras, ya que la sobrecarga de líquidos puede inducir falla cardiaca, y dosis mayores de 2.0 g/kg han sido asociadas con incremento en la tasa de mortalidad en modelos animales con sepsis (presumiblemente debido al bloqueo de los receptores Fc de los fagocitos) (4) De gran interés ha sido el descubrimiento de la modificación drástica de las reacciones inmunes, por la administración de grandes cantidades de IgGIV: 400 a 2000 mg/kg de peso corporal, en un periodo de dos a cinco días. (3) las inmunoglobulinas están también indicadas en el tratamiento de una gran variedad de enfermedades autoinmunes e inflamatorias por sus propiedades inmunomoduladoras… se ha establecido su eficacia en el tratamiento del síndrome de Guillan –Barre, la polineuropatia desmielinizante inflamatoria crónica, la miastenia gravis, la dermatomiositis refractaria a corticoesteroides y el síndrome de Kawasaki y en la prevención de la enfermedad injerto contra el huésped en los pacientes con transpalante alogenico de medula ósea.. Aunque no se dispone en muchos casos de ensayos clínicos controlados que demuestren su eficacia (2) La PTI a menudo se presenta posterior a una infección viral; los anticuerpos antiplaquetarios promueven la depuración aumentada de plaquetas. En pacientes con PTI, la IGIV parece modular los receptores Fc fagociticos y bloquear la depuración de plaquetas. Un efecto de supresión de células B, puede ser responsable de un decremento prolongado en los anticuerpos antiplaquetarios Una variedad de citopenias inmunomediadas incluyendo la anemia y la neutropenia, han sido tratadas con IGIV bajo postulados parecidos… las dosis pequeñas de IGIV también pueden ser útiles (7)
Y el 33% se asocio a pacientes que presentaron un aumento de linfocitos en BHC de control en relación a la BHC inicial y en estos casos pacientes ameritan mayor cantidad de estudios y estos deben ser referidos a nivel terciario para su manejo y estudio. La terapia auxiliar con IGIV puede aumentar la sobrevivencia de los niños con septicemia bacteriana; sin embargo, en estos ensayos, el diseño del estudio no fue riguroso y el número de pacientes infectados en el estudio fue reducido. Aun cuando la terapia a altas dosis de IGIV puede prevenir o tratar la septicemia neonatal (terapia de 500 a 1000 mg/kg, profilaxis 500 mg/kg cada 2 semanas) su baja proporción de anticuerpos específicos para el patógeno permite limitar su eficacia. Las grandes dosis de IGIV no son seguras, ya que la sobrecarga de líquidos puede inducir falla cardiaca, y dosis mayores de 2.0 g/kg han sido asociadas con incremento en la tasa de mortalidad en modelos animales con sepsis (presumiblemente debido al bloqueo de los receptores Fc de los fagocitos) (4) De gran interés ha sido el descubrimiento de la modificación drástica de las reacciones inmunes, por la administración de grandes cantidades de IgGIV: 400 a 2000 mg/kg de peso corporal, en un periodo de dos a cinco días. (3) En este estudio solo aplicamos dosis bajas de Beriglobina P (89mg/Kg cada 21 días) no se encontraron efectos adversos graves como sobrecarga de líquidos y mortalidad por sepsia que se presentan con dosis mayores a 2 gr/kg., y hemos obtenido buenos resultados clínicos en el 67% de los pacientes. Tampoco hay bases en cuanto a la dosis para sustentar que las IRCP tengan un componente exclusivamente infeccioso pues se necesitarían al menos 500-1000 mg/kg. Para opsonizar bacterias neutralizar toxinas Surge la siguiente hipótesis que el efecto mas importante de la Beriglobina P en el tratamiento de IRCP es reduciendo el numero de linfocitos Y secundariamente reduciendo la producción de autoanticurpos en relación a mimetismo molecular y reacciones cruzadas. Y corrección de la red ideotipo-antiideotipo con bloqueo de la producción de los linfocitos B. (3,6) Mimetismo molecular y reacciones cruzadas, El mimetismo molecular y las reacciones cruzadas serian, según muchos autores, los principales mecanismos responsables de la perdida de tolerancia a antígenos propios. Existen regiones de alta homología entre moléculas de virus, bacterias, parasitos con moléculas MHC y otras presentes en nuestra especie. Las enfermedades autoinmunitarias podrían ser provocadas cuando los epitopos microbianos son lo suficiente similares a los propios como para originar reacción cruzada. Por ejemplo, en los pacientes con espondilitis anquilosante se ha visto una alta incidencia de alelo MHC 1 B27, el cual comparte en su secuencia aminoácidos 5 a 6 aminoácidos con la nitrogenasa de la klepsiella neumoniae. Se ha postulado que una vez que estos microorganismos provocan daño tisular en individuos susceptibles, la injuria inicial expone permanentemente antígenos propios que presentan reacción cruzada con los anticuerpos y perpetuán el daño. Este mecanismo operaria en diversas enfermedades infecciosas tales como lepra, infecciones por estreptococo las que se asocian a enfermedades autoinmunes. Asimismo, la diabetes tipo 1 se asocia a infecciones virales. (6) BIBLIOGRAFIA 1.- Rodríguez AJ: Frecuencia de infecciones respiratorias; agudas, recurrentes y crónicas persistentes en Ecatepec, Estado de México, Infectol 1994; 14(8): 396-400. 2.- Bernal C: Hemoderivados actualizados 2007, Hospital Universitario Vall d, mhtml:file://C:\Documents and Settings\Administrador\Configuración local\Archivos …
3.- García OD et al: Modulación de la respuesta inmune con gammaglobulina humana intravenosa (IgGIV), Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia 2009;mhtml:file://C:\Documents and Settings\Administrador\Escritorio\inmunomodulacion\RS… 4.- Dr., Scope: El tratamiento de infecciones especificas con IGIV es teóricamente posible, Pac Infecto-1 A1 2007; http://www.drscope.com/pac/infecto-1/a1/in1a1_p15.htm 5.- Lewis BD et al: Inmunologia Neonatal, Curr Probl Pediatr Adolese Health Care May/June 2006;36: 189-204. 6.- Universidad de Chile: Perdida de tolerancia a antígenos propios, Atlas de inmunología 2007, págs. 4. http://www.med.uchile.cl/sitios_int/atlas/44.htm 7.- Dr., Scope: Las indicaciones para la IGIV se están difundiendo rápidamente, Pac Infectol-1 A1 2003; http://www.drscope.com/pac/infecto-l7al/in1a1p14.htm págs. 3. 8.- Aventis Behering GmbH: Modo de uso Beriglobina P, Inmunoglobulina humana normal. Hecho en Alemania por: Aventis Behering GmbH. Acondicionado y distribuido por: Aventis Behering, S.A. de C.V, Calz. De Tlalpan No. 4255. 9.- Seroglubin: Diccionario de Especialidades Farmacéuticas PLM, México 2000, edición 46, pág. 1775