# Programación Ingeniería Mecánica UPB: Grupo 1510 08
## Integrantes

* María Clara Ochoa Sarmiento - Estudiante Ing. Mecánica
* Andrés Eduardo Monroy Agudelo - Estudiante Ing. Mecánica
* Jesús Aristizabal Sánchez - Estudiante Ing. Mecánica

## Problema a Resolver

Un problema importante en el campo de la medicina consiste en determinar la velocidad de absorción y eliminación de químicos (tales como medicamentos) por células u órganos, de manera que se pueda establecer el periodo y la cantidad de fármaco que debe ser suministrado para obtener los resultados más óptimos, igualmente el tiempo que durara el efecto de un medicamento determinado.

## Resumen

Se propone diseñar un software en MATLAB que calcule bajo algunas variables generales el cambio en la cantidad de medicamentos en función del tiempo, comparando los resultados obtenidos si la dosis es administrada vía intravenosa rápida (Bolus) o a través de Perfusión continua, además el programa diseñado también generará una gráfica, en donde se puede observar los cambios en la concentración de medicamento cuando la tasa de entrada y salida son iguales y variando la concentración inicial, ya que es un problema importante en el campo de la medicina para determinar la influencia de químicos (tales como medicamentos) en células u órganos.

## Introducción

La absorción de los medicamentos es determinada por las propiedades físico-químicas del medicamento, formulación y rutas de administración. Las formas de dosificación (tabletas, cápsulas, soluciones), dependiendo de los otros ingredientes agregados, son formulados para ser administrados por diferentes rutas (oral, sublingual, rectal, parenteral, tópico, por inhalación); sin importar la ruta de administración, el medicamento debe estar en solución para ser absorbido. Por lo tanto, formas sólidas (tabletas) deben poder desintegrarse y desagregarse en el organismo.
La absorción se refiere al paso de las moléculas del medicamento desde su punto de administración a la sangre. La vía parenteral es la única que garantiza que la dosis de medicamento llegue en su totalidad al sitio de acción. Los factores que influyen sobre la absorción del medicamento son: Vía de administración, capacidad del medicamento para disolverse, riego sanguíneo del punto de administración, área de superficie corporal y solubilidad lipídica del medicamento.
En farmacología, específicamente farmacocinética, la absorción es un término que define el movimiento de una droga hacia el torrente sanguíneo. La absorción es el enfoque primario del desarrollo de medicinas y en la química médica, puesto que las diversas drogas deben tener la habilidad de ser absorbidas antes de que los clínicos tengan resultado. Más aún, el perfil farmacocinético de la droga puede ser cambiado con facilidad al ajustar los factores que afectan la absorción.
La absorción significa atravesar algún tipo de barrera, diferente según la vía de administración usada, pero que en último término se puede reducir al paso de barreras celulares. O dicho de otra forma, la interacción de la molécula con una membrana biológica, donde las características fisicoquímicas, tanto del fármaco como de la membrana, el resultado del proceso.
Las herramientas de programación en algunas ocasiones son entendidas como exclusivas de la ingeniería, sin embargo, toda la naturaleza esta modela por ecuaciones diferenciales que pueden ser resueltas a través de métodos numéricos, de ahí que decididos a demostrar esto, se escogió un fenómeno de la naturaleza médica, como es la farmacocinética, en especial los casos de cambio de concentración de medicamentos determinados cuando son administrados por diferentes vías, igualmente este fenómeno se puede observar en órganos, teniendo en cuenta la tasa de entrada y salida, el volumen del mismo y la concentración inicial de medicamento, la cual siempre será 0.

## Cronograma

Programa de actividades que se realizaron y plan de trabajo:

## Marco teórico
### Principios de la farmacocinética
#### Concentración en el lugar de acción y su efecto

Para que un fármaco produzca sus efectos terapéuticos o tóxicos, debe alcanzar un intervalo preciso de concentraciones en la biofase, es decir, el medio en que interactúa con sus receptores. Menor a este intervalo, no se observará ningún efecto farmacológico o éste será subterapéutico; mayor, el efecto puede ser excesivo o pueden aparecer otros síntomas no deseados. La concentración de un fármaco que se alcanza en su lugar de acción es la consecuencia de los siguientes procesos:
a) Absorción: La entrada del fármaco en el organismo que incluye los procesos de liberación de su forma farmacéutica, disolución y absorción propiamente dicha.
b) Distribución del fármaco: Para que llegue primero del lugar de absorción a la circulación sistémica y desde ella hasta los tejidos. Para que el fármaco alcance desde su lugar de absorción su lugar de acción, debe atravesar diversas membranas para llegar a la sangre y para pasar de ésta al líquido intersticial y, en su caso, al interior de las células e incluso al interior de estructuras intracelulares. El paso del fármaco de la sangre a los tejidos depende de la fijación de éste a las proteínas del plasma, ya que sólo el fármaco libre difunde a los tejidos.
c) Eliminación del fármaco: Puede ser por metabolismo principalmente hepático o por excreción del fármaco inalterado por la orina, bilis, etc. En algunos casos, este metabolismo puede producir metabolitos activos cuya presencia también deberá tenerse en cuenta.

#### Fases Concentración Plasmática

En los fármacos en los que el efecto depende directamente de la concentración alcanzada en el lugar de acción y en los que esta concentración en la biofase está en equilibrio con la concentración plasmática, es posible establecer una relación entre el curso temporal de las concentraciones plasmáticas y el de los efectos mediante unos parámetros que conviene definir:
a) Concentración mínima eficaz (CME): Aquella por encima de la cual suele observarse el efecto terapéutico.
b) Concentración mínima tóxica (CMT): Aquella por encima de la cual suelen observarse efectos tóxicos. El cociente entre la CMT y la CME definen el índice terapéutico del fármaco: cuanto mayor sea este índice, más fácil será conseguir efectos terapéuticos sin producir efectos tóxicos.
c) Período de latencia (PL): Tiempo que transcurre desde la administración hasta el comienzo del efecto farmacológico, es decir, hasta que la concentración plasmática alcanza la CME. Como se comenta más adelante hay fármacos en los que el efecto puede aparecer más tarde.
d) Intensidad del efecto: para muchos fármacos guarda relación con la concentración máxima que se alcance, pero la concentración en los tejidos puede variar en función de la unión a las proteínas del plasma, el flujo sanguíneo regional o la afinidad del fármaco por un determinado tejido.
e) Duración de la acción: también llamado tiempo eficaz (TE), es el tiempo transcurrido entre el momento en que se alcanza la CME y el momento en que desciende por debajo de ésta. Hay fármacos, como los que se acumulan en los tejidos y aquellos que tienen acción diferida o irreversible, en los que el efecto se prolongará más allá de sus niveles plasmáticos.
Adicionalmente, hay fármacos cuya respuesta es de tipo «todo o nada» y otros en los que, al haberse alcanzado el efecto máximo, el aumento de las concentraciones plasmáticas no aumenta la intensidad del efecto sino su duración.
Si la concentración plasmática supera la CMT, se producirán efectos tóxicos cuya intensidad también dependerá de la concentración máxima alcanzada.

### Características de la absorción

El concepto farmacológico de la liberación es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra en el cuerpo y libera el contenido del principio activo administrado. El fármaco debe separarse de su vehículo, por vehículo entendemos como el excipiente con el que ha sido fabricado, esto se comprende en 3 pasos:
* Desintegración.
* Disgregación.
* Disolución.
Las características del excipiente tiene un papel fundamental ya que una de sus funciones es crear el ambiente adecuado para que dicho fármaco se absorba correctamente. Es por ello que medicamentos con la misma dosis, pero de distintas marcas comerciales pueden tener distinta bioequivalencia, es decir, alcanzan concentraciones plasmáticas distintas, y por tanto, efectos terapéuticos diferentes.
A no ser que el medicamento sea administrado por intravenosa, éste debe cruzar varias membranas de células antes de que alcance el sistema circulatorio. Las membranas de célula son barreras biológicas que selectivamente habilitan el paso de moléculas de medicamento. Las membranas están compuestas principalmente por una matriz biomolecular lípida que determina las características de permeabilidad de la membrana.
Los medicamentos pueden cruzar las membranas de célula por difusión pasiva, difusión pasiva facilitada, transporte activo o pynocitosis. Algunas veces varias proteínas globulares incrustadas en la matriz funcionan como receptores y ayudan a transportar moléculas a través de la membrana.
Hay que tener presente la existencia de una serie de factores que modifican la absorción:
1) Solubilidad: la absorción del fármaco en más rápida cuando está en solución acuosa con respecto a si está en solución oleosa, y, a su vez, ambas son más rápidas que la que presentaría en forma sólida.
2) Cinética de disolución: de la forma farmacéutica del medicamento. De la misma depende la velocidad y la magnitud de la absorción del principio activo.
3) Concentración del fármaco: a mayor concentración, mayor absorción.
4) Circulación en el sitio de absorción: a mayor circulación, mayor absorción.
5) Superficie de absorción: a mayor superficie, mayor absorción.
Teniendo en cuenta estos factores, los mecanismos por los cuales, independientemente de la vía usada, se produce la absorción son los siguientes:

#### Absorción pasiva o difusión pasiva

El paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energía, a favor de gradientes de concentración. Puede producirse a través de la membrana propiamente dicha o a través de ciertas proteínas que forman poros.
* Difusión simple:
Depende del tamaño de las moléculas, y puede realizarse a través de la bicapa lipídica de la membrana o a través de los poros acuosos constituidos por las proteínas insertas en la misma. Las sustancias no ionizadas tienen mayor facilidad para la misma, siguiendo la ley de Fick, por la cual
(1) $Flujo={\frac {C_{M}-C_{m}.S.P}{E}}$
En donde C representa las concentraciones a ambos lados de la membrana, S es el área de interacción, P el coeficiente de permeabilidad y E el espesor de la membrana. Ecuación de donde se deduce que las sustancias tienden a ionizarse cuando el medio muestra un pH contrario a su naturaleza.
* Difusión facilitada:
Se debe a la presencia de un gradiente a ambos lados de la membrana para otras moléculas que tienen la propiedad de unirse al fármaco y arrastrarlo en su migración. Son las moléculas facilitadoras, y se incluyen dentro de la difusión pasiva debido a que no consumen energía en su trasiego. Sin embargo, a diferencia de la difusión simple, este mecanismo es saturable, al depender del número de moléculas facilitadoras.

#### Absorción activa o transporte activo

El paso de la sustancia implica un gasto energético en forma de moléculas de ATP. Permite la ábsorción contra gradiente y depende también de las moléculas facilitadoras, que en esta ocasión no migran en función de un gradiente, sino gracias al gasto energético. Por tanto es un mecanismo también saturable. Se realiza mediante las proteínas bomba de la membrana (ATP Binding Casete), teniendo especial transcendencia la MDR1(del inglés MultiDrug Resistence tipo 1) que exporta un gran número de fármacos y es factor clave de la resistencia de las células cancerosas a los quimioterápicos. La endocitosis es un mecanismo propio de algunas células por el que mediante la formación de vesículas originadas a partir de la membrana citoplásmica, introducen en su interior sustancias externas a ellas. Es un mecanismo que consume gran cantidad de energía, pero tiene la ventaja de introducir grandes cantidades de material al interior celular.

#### Otros Factores

La absorción puede ser influenciada por factores adicionales, como la motilidad intestinal, abordajes quirúrgicos, ingesta simultánea de comida, o la presencia de otros medicamentos.

### Cinetica de absorción

La cinética de absorción cuantifica la entrada de fármaco en la circulación sistémica y engloba los procesos de liberación del fármaco de su forma farmacéutica, disolución,absorción propiamente dicha y eliminación presistémica. Incluye el estudio de la velocidad de absorción,de la cantidad absorbida y de los factores que la alteran.

#### Tipos de cinética de absorción

La absorción puede ser:
De orden 1 (o de primer orden) y de orden 0.
* En la absorción de orden 1, la velocidad de absorción disminuye con la cantidad de fármaco que queda por absorberse y, por lo tanto, el número de moléculas que se absorbe en la unidad de tiempo disminuye con el tiempo de forma exponencial. Dicha curva exponencial puede representarse como una recta si se grafican las concentraciones en una escala semilogarítmica, siendo la constante de absorción la pendiente de dicha recta.
Es característica de la mayor parte de las formas farmacéuticas en las que la totalidad de las moléculas administradas están inicialmente disponibles para absorberse, disminuyendo a medida que se van absorbiendo.
* En la absorción de orden 0, el número de moléculas que se absorbe en la unidad de tiempo permanece constante durante toda o la mayor parte del proceso de absorción.

#### Velocidad de absorción y cantidad absorbida

* La velocidad de absorción, es decir, el número de moléculas de un fármaco que se absorbe en la unidad de tiempo, depende de la constante de absorción y del número de moléculas que se encuentren en solución en el lugar de absorción. La constante de absorción (Ka) puede expresarse como la probabilidad que tiene una molécula de absorberse en la unidad de tiempo. Por ejemplo, una Ka de 0,03 h-1 indica que en 1 hora se absorberá aproximadamente el 3 % de las moléculas en disolución que están disponibles para absorberse.
La semivida de absorción (t1/2a) es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad el número de moléculas que quedan por absorberse y es la inversa de la constante de absorción: t1/2a = 0,693/Ka
Por lo tanto, cuanto más rápida sea la absorción de un fármaco, mayor será su constante de absorción y menor su semivida de absorción.

### Vias de administración

1. Inyección intravenosa rápida (bolus): Un bolus es una dosis grande de medicamento, administrada casi siempre al principio de un tratamiento para aumentar la concentración en la sangre hasta un nivel terapéutico. El término denota una dosis de efecto rápido, en contraposición a basal, que se refiere a una actuación lenta en pequeñas dosis o a perfusión continua. Inyectamos una determinada cantidad M0 (en mg) de medicamento por vía intravenosa (i.v.) Suponemos para simplificar que la difusión en el torrente sanguíneo es instantánea (en realidad tarda unos minutos).
2. Perfusión continua: En esta vía se tiene un gotero, con una bolsa o botella que contiene un medicamento con una cierta concentración α (en mg/l). Regulamos el paso del gotero con una llave, para tener un caudal constante β (en l/h). El producto k0 = αβ es el ritmo de perfusión, que se mide en mg/h.
Es característica de formas de administración, como la perfusión intravenosa continua, la administración de gases anestésicos, los preparados de absorción mantenida intramusculares, subcutáneos o dérmicos y los preparados orales de liberación lenta, en las que el número de moléculas disponibles no disminuye con el tiempo, ya que las moléculas absorbidas son respuestas desde el depósito.

#### Volumen de Distribución y Aclaramiento

Volumen de distribución El medicamento va a difundirse, suponemos que uniformemente, en órganos o tejidos que ocupan un cierto volumen V (en litros); se le llama el volumen aparente de distribución. No podemos conocerlo directamente, pero sí estimarlo, como veremos. De hecho no es un volumen real, pues depende de la intensidad de la unión del fármaco con los tejidos o con el plasma sanguíneo.
Aclaramiento: El paciente va a ir eliminando el medicamento por distintos medios (sudor, orina, heces, leche, saliva, metabolismo), a un ritmo que tampoco conocemos. El volumen de plasma depurado por unidad de tiempo se llama aclaramiento.

## Modelo Matemático - Modelo de Absorción de Drogas en Órganos o Células

Supongamos que un líquido transporta una droga dentro de un órgano de volumen V [cm3] a una tasa de a [cm3/seg] y sale a una tasa de b [cm3/seg]. La concentración de la droga en el líquido que entra es c [cm3/seg]. La ecuación diferencial que modela tal problema es:
(2) $V{\frac {\mathrm {d} x}{\mathrm {d} t}}=ac-bx$
cuya solución es:
(3) $x={\frac {ac}{b}}+\left(x_{0}-{\frac {ac}{b}}\right)e^{\frac {-t-t_{0}}{V}}$
donde se presentan los siguientes casos:
Caso 1: a = b. En este caso, la tasa a la cual entra la droga es igual a la tasa a la cual sale, y (3) se convierte en:
Caso 2: a = b y x0 = 0. En este caso, las tasas de entrada y de salida son iguales, y la concentración inicial de la droga en el órgano es 0; entonces (3) resulta:
(4) $x=c+(x_{0}-c)e^{\frac {-b(t-t_{0})}{V}}$
Fórmula de perfusión continua: (5) ${\frac {dQ}{dt}}=K_{0}-K\cdot Q$
Fórmula de Intravenosa Rápida
(6) ${\frac {dQ}{dt}}=-K\cdot Q_{0}$

## Implementación de la Solución

De acuerdo a nuestro objeto de estudio, se tiene una ecuación diferencial donde se modela el fenómeno físico de la absorción de fármacos en el cuerpo humano, se utilizarán herramientas como Matlab para la elaboración del programa idealmente con ODE45, la cual es una simplificación de método numérico de Runge Kutta, igualmente se pueden obtener gráficos en función del tiempo, se tendrá una constante investigación en internet y con personas que tengan un manejo teórico más avanzado para que la implementación del programa sea confiable y su funcionamiento sea correcto.

### Programa MATLAB

Implementamos la solución creando un programa donde se pueda observar con claridad las concentraciones de los fármacos mayormente utilizados en el país, para visualizar la absorción dependiendo de su vía de administración utilizando la función ODE45, tres interfaces de fácil acceso y comprensión con propiedades predeterminadas propias de cada medicamento; se pueden observar gráficas de concentración vs tiempo únicamente seleccionando el fármaco de interés.
Éste programa facilitará el análisis de la concentración de cada medicina suministrada por el personal médico y la velocidad con la que ésta hace el efecto esperado en el cuerpo humano adulto.
A continuación se observan las interfaces del programa en MATLAB:

## Conclusiones

Los procesos que hacen parte de la farmacocinética son complejos en si mismos, por tanto es necesario simplificar algunas condiciones del ambiente en el cual ingresa el fármaco y centrarse solamente en las condiciones implicadas cuando el fármaco llega a la célula y empieza a diluirse para posteriormente ser absorbido.   Durante el desarrollo del programa, se pudo comprobar que las múltiples herramientas de programación aprendidas durante el curso permiten abordar cualquier fenómeno.   Las graficas generadas por el programas permiten comprobar el fenómeno estudiado y permiten interpretar lo que sucederá con el medicamento en función del tiempo.
La revisión de los modelos matemáticos existentes nos da la pauta para llevar a cabo la elaboración de nuevos modelos de ecuaciones diferenciales ordinarias que apoyen la resolución de problemas específicos en el área de Ciencias de la Salud. Se beneficia de esta manera a la comunidad en general, al favorecer diagnósticos tempranos y tratamientos oportunos. La combinación de las herramientas matemáticas y los conocimientos de las ciencias biológicas logrará una fusión de ciencias en beneficio de la humanidad.

## Bibliografía

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* Hernández G, Velasco-Hernández JX. El Manantial Escondido. México: Fondo de Cultura Económica, 1999; 11-18, 25-26.
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* http://www.merckmanuals.com/professional/clinical-pharmacology/pharmacokinetics/drug-absorption
* http://es.wikipedia.org/wiki/Liberación_%28farmacología%29