# Ciclo de la urea. Transaminación y desaminación
## Ciclo de la urea

El ciclo de la Urea o también conocido como el ciclo de la ornitina ,es un ciclo de reacciones bioquímicas que ocurren en diferentes animales ((NH$_2$)$_2$CO) a partir de amoníaco (NH$_3$). Este ciclo fue el primer ciclo metabólico descubierto por Hans Krebs y Kurt Henseleit en el año 1932, cinco años antes del descubrimiento del ciclo del ácido cítrico (Ciclo de Krebs). En los mamíferos, el ciclo de la urea se lleva a cabo principalmente en el hígado, y en menor medida en el riñón.

## Función

La producción de nitrógeno se genera en todos los organismos como producto normal del metabolismo. Debido a que esta sustancia es tóxica se debe llevar a cabo una transformación para eliminarla, ya que la mayoría de los organismos no pueden desechar de manera fácil y rápida el amoníaco, por lo que tienen que convertirla en otra sustancia, como la urea o el ácido úrico, que son menos tóxicos para el organismo.
Existen algunos trastornos asociados a la insuficiencia del ciclo de la urea, esto produce algunos trastornos genéticos (errores dentro del metabolismo) así como la insuficiencia hepática. El resultado de la insuficiencia hepática es la acumulación de desechos nitrogenados, principalmente amoníaco, lo que conduce a la encefalopatía hepática.

## Patología

Las deficiencias de las diversas enzimas y transportadores implicados en el ciclo de la urea puede causar trastornos del ciclo de la urea:
* La deficiencia de N-acetilglutamato sintasa
* La deficiencia de fosfato sintetasa carbamoil
* Deficiencia de ornitina transcarbamilasa
* Citrulinemia (deficiencia de sintasa de ácidos argininosuccínico)
* ̇̈Aciduria Argininosuccinico (La deficiencia de ácido liasa argininosuccínico)
* Argininemia (deficiencia de arginasa)
* Hiperornitinemia, hiperamonemia, síndrome homocitrulinuria (Deficiencia del transportador ornitina mitocondrial)
La mayoría de los trastornos del ciclo de la urea se asocian con hiperamonemia, sin embargo argininemia y algunas formas de aciduria arginosuccínica no presentan amoníaco elevado.

## Reacción

El ciclo de la urea consta en cinco reacciones:dos de tipo mitocondrial y tres citosilicas. El ciclo convierte en dos grupo amino, en NH$_4$ $^+$ y un Asp, y un átomo de carbono de HCO$_3$$^-$, la urea es un producto relativamente no tóxico tiene un costo de cuatro enlaces fosfato ( 3 hidroliza ATP a 2ADP y un AMP). La ornitina es el portador de estos átomos de carbono y un nitrógeno.

### Reacciones en el ciclo de la ureɑ

En la primera reacción, NH$_4$$^+$ + HCO$_3$$^-$ es equivalente a NH$_3$ + CO$_2$ + H$_2$O.
Por lo tanto, la ecuación general del ciclo de la urea es:
NH$_3$ + CO$_2$ + aspartato + 3 ATP + 2 H$_2$O → urea + fumarato + 2 ADP + P$_i$ + 2 AMP + PP$_i$
El fumarato se obtiene mediante la eliminación de NH$_3$ a partir de aspartato (por medio de reacciones 3 y 4), y PP$_i$ + H$_2$O → 2 P$_i$, la ecuación se puede simplificar de la siguiente manera:
2 NH$_3$ + CO$_2$ + H$_2$O + 3 ATP → urea + 2 ADP + 4 P$_i$ + AMP
Teniendo en cuenta que las reacciones relacionadas con el ciclo de la urea también producen 2 NADH, por lo que el ciclo de la urea consume ligeramente más energía. Estos NADH se producen en dos formas:
Una molécula de NADH se reduce por la enzima glutamato deshidrogenasa que se convierte de glutamato a amonio y α -cetoglutarato. El glutamato es el transportador no tóxico de grupos amino. Esto proporciona el ion amonio utilizado en la síntesis inicial de carbamoil fosfato.
El fumarato liberado en el citosol se convierte en malato por fumarasa citosólica. Este malato se convierte entonces en oxalacetato por el malato deshidrogenasa citosólica, generando una reducción de NADH en el citosol. El oxaloacetato es uno de los ceto ácidos preferidos por las transaminasas, y así se reciclará a aspartato, manteniendo el flujo de nitrógeno en el ciclo de la urea.
Reacciones del ciclo de la Urea
| Reacciones | Productos | Catálisis | Localización |
| NH$_3$ + HCO$_3$$^−$ + 2ATP | Carbamilo fosfato + 2ADP + Pi | CPS1 | mitocondria |
| Carbamilo fosfato + ornitina | Citrulina + Pi | OTC | mitocondria |
| Citrulina + aspartato + ATP | Argininosuccinato + AMP + PPi | ASS | citosol |
| Argininosuccinato | Arg + fumarato | ASL | citosol |
| Arg + H$_2$O | Ornitina + urea | ARG1 | citosol |

## Regulación
#### N-acetilglutámico ácido

La síntesis de carbamoil fosfato y el ciclo de la urea dependen de la presencia de NAcGlu, que activa alostéricamente CPS1. NAcGlu es un activador obligado de carbamoil fosfato sintasa. Síntesis de NAcGlu por NAGS es estimulada por tanto Arg, estimulador alostérica de NAGS, y Glu, un producto en las reacciones de transaminación y uno de los sustratos de NAGS, ambos de los cuales elevada cuando libre aminoácidos son elevados. Así Glu no sólo es un sustrato para NAGS sino que también sirve como un activador para el ciclo de la urea.

#### Las concentraciones de sustrato

El resto de los enzimas del ciclo son controlados por las concentraciones de sus sustratos. Por lo tanto, las deficiencias en enzimas del ciclo de distintos ARG1 no dan lugar a disminuciones significativas en la producción de urea heredado (si cualquier enzima en el ciclo llega a faltar por completo, se produce la muerte poco después del nacimiento). Más bien, el sustrato de la enzima deficiente se acumula, el aumento de la velocidad de la reacción deficiente a la normalidad.
La acumulación anómala de sustrato no es sin costo, sin embargo. Las concentraciones de sustrato se elevan hasta el fondo hasta que el ciclo de NH4 +, lo que resulta en hiperamonemia (elevada [NH$_4$ $^+$] P). Aunque la causa de la toxicidad NH$_4$ $^+$ no es totalmente conocido, un alto [NH$_4$ $^+$] pone una enorme presión sobre el sistema de NH$_4$ $^+$ de eliminación, especialmente en el cerebro (síntomas de deficiencias enzimáticas ciclo de la urea incluyen discapacidad intelectual y letargo). Este sistema de compensación implica GLUD1 y GLUL, que disminuyen los 2-oxoglutarato (2OG) y Glu piscinas. El cerebro es más sensible al agotamiento de estas piscinas. El agotamiento de 2OG disminuye la tasa de TCAC, mientras que Glu es a la vez un neurotransmisor y un precursor de GABA, otro neurotransmisor.

## Referencias

Kaplan Medical USMLE Step 1 Biochemistry and Medical Genetics Lecture Notes 2010, página 261