# Biología celular/Metabolismo de ácidos grasos
## Metabolismo de ácidos grasos

Los ácidos grasos son ácidos carboxílicos con cadenas hidrocarbonadas largas no ramificadas, se encuentran en todos los tipos de células, comúnmente las cadenas contienen 16 a 18 átomos de carbono, son el combustible de los seres vivos obtenidos de los triacilglicéridos ingeridos en la dieta, almacenados principalmente en las células adiposas; generalmente se encuentran en forma esterificada como componentes principales de diversos lípidos, (Wakil, 2012 y Voetet. al., 2009).
los triglicéridos son degradados ácidos grasos libres y glicerol en el tejido adiposo y transportados a los tejidos que requieran energía, tejidos en los que son activados y transportados a la mitocondria para ser degradados; finalmente se rompen en dos moléculas de carbono acetil-CoA para ser utilizadas en el ciclo del ácido cítrico. En los seres humanos, la oxidación de las grasas es cuantitativamente más importante que la de glucosa como fuente de ATP (Wakil, 2012).
En la primera etapa las lipasas hidrolizan los triacilglicéridos en la lipólisis, de los que se obtienen ácidos grasos y glicerol, la lipasa del tejido adiposo es activada gracias a las hormonas adrenalina, noradrenalina, glucagón y la hormona adrenocorticotrópica las cuales aceleran la liberación de los ácidos durante la lipólisis. Se unen a receptores específicos de la membrana plasmática. Los ácidos grasos se unen a la albúmina la cual actúa como transportador para poder acceder a otros tejidos (Gil, 2010)
En cuanto al transporte de los ácidos grasos a la mitocondria; éstos se activan en el citosol celular gracias a la acción de la acil-CoA sintetasa son convertidos a tioésteres de coenzima A, acción que consume ATP. El ácido graso reacciona con ATP y forma un aciladenilato, un anhídrido mixto en el que el ácido graso se enlaza con el fosforilo del AMP y pirofosfato, el grupo sulfhidrilo de CoA reacciona con el aciladenilato y forma acil-CoA y AMP (Soriano, 2011). El ácido graso al ser activado se transporta al interior de la mitocondria para ser oxidado. La oxidación es un paso primordial en la producción de energía, aquí las moléculas de acil-CoA son transportadas al interior de la mitocondria por la lanzadera de la carnitina controlado por tres enzimas carnitin palmitoil transferasa I, carnitin palmitoil transferasa II y traslocasa, una vez que están en la mitocondria, el ácido graso se separa de la carnitina y se degrada por la Beta-oxidación (Soriano, 2011).
Los ácidos grasos se degradan por una secuencia cíclica de cuatro reacciones: oxidación, hidratación oxidación y tiolisis, como resultado se acorta la cadena de los ácidos grasos en dos átomos de carbono por secuencia. Los dos carbono son eliminados como acetil-CoA, al eliminar los dos carbonos de la cadena de ácidos grasos se produce 1 ácido graso con 2 C menos, 1 acetil CoA que pasa al ciclo de Krebs que combinado con ácido oxalacético para formar un ácido cítrico y poder oxidarse (Soriano, 2011).
La mayoría de las células animales obtienen su energía de las grasas para poder sobrevivir largos periodos de ayuno, almacenan ácidos grasos en forma de gotas compuestas por triglicéridos, insolubles en agua, especialmente en el citoplasma de las células especializadas del tejido adiposo, denominados adipocitos (Alberts et. al. 2010). Para el almacenamiento a corto plazo, almacenan azúcares en forma de subunidades de glucosa en forma de glucógeno, un gran polisacárido ramificado que está presente en forma de pequeños gránulos en el citoplasma de muchos tipos celulares, incluidos el hígado y el músculo. Tanto la síntesis como la degradación del glucógeno están reguladas rápidamente de acuerdo a la demanda energética. Cuando una célula requiere más cantidad de ATP del que puede generar a partir de las moléculas de alimento que se encuentran en la sangre, degrada glucógeno a través de reacciones que producen glucosa 1-fosfato, la cual es rápidamente transformada en glucosa 6-fosfato. Cuantitativamente para los animales las grasas es un almacén de energía más importante que el glucógeno, probablemente porque constituye un almacenamiento más eficiente (Alberts et. al. 2010). Durante la ingesta, la mayor parte de la energía que necesita un animal se obtiene a partir de los azúcares procedentes del alimento ingerido. El exceso de azúcares, si lo hay, se utiliza para volver a llenar los almacenes vacíos de glucógeno o para sintetizar grasas, después se utilizará la grasa almacenada en el tejido adiposo y la mayor parte de ATP procederá de la oxidación de los ácidos grasos. Unos bajos niveles de glucosa en la sangre dispara la degradación de grasas para la obtención de la energía. Los triglicéridos almacenados en las gotas de grasa de los adipocitos son hidrolizados produciendo ácidos grasos y glicerol; estos ácidos grasos liberados son transferidos a las células del organismo a través de la sangre. Sin embargo, los animales pueden transformar azúcares en grasa pero no grasa en azúcares, por este motivo, estos ácidos grasos deben ser oxidados de forma directa (Alberts et. al. 2010).
Los azúcares y las grasas son degradados a acetil-CoA en la mitocondria. En el metabolismo aeróbico, el piruvato, producido por la glucólisis a partir de los azúcares en el citosol, se transporta al interior de la mitocondria de las células eucariotas y es rápidamente descarboxilado por un complejo gigante de tres enzimas, denominado complejo piruvato deshidrogenasa. Los productos resultado de la descarboxilación del piruvato son una molécula de CO2 (un producto de desecho), una molécula de NADH y un acetil CoA (Alberts et. al. 2010) Los ácidos grasos importados desde la sangre son trasladados hasta la mitocondria y oxidados. Cada molécula de ácido graso (en forma activada acetil graso CoA) es hidrolizada por complejo mediante un ciclo de reacciones que cada vez elimina dos átomos de carbono de su extremo carboxilo y genera una molécula de acetil CoA en cada vuelta del ciclo. En este proceso también se produce una molécula de NADH y FADH2 (Alberts et. al. 2010). Los ácidos grasos con menos de 12 átomos de carbono en su cadena, pueden entrar a la mitocondria por difusión pasiva y ser activados en su interior. En la matriz mitocondrial también hay una enzima específica de ácidos grasos de cadena larga, que usa GTP como fuente de energía. Parece importante para activar ácidos muy grandes, que en ocasiones pueden llegar libres hasta la matriz mitocondrial.

## Digestión, absorción y transporte

La digestión y el transporte de los Lípidos, representa un problema único para el organismo debido a que son insolubles en agua, mientras que las enzimas del metabolismo de lípidos son solubles o están unidas a la membrana plasmática, en contacto con el agua. Además, los Lípidos, y sus productos de degradación deben transportarse a través de compartimientos acuosos dentro de la célula o en la sangre. Durante la digestión, el problema se resuelve empleando los ácidos y sales biliares; estos compuestos son derivados anfipáticos del Colesterol, que se forman en el Hígado y se acumulan en la Vesícula Biliar. Durante la digestión se excretan al intestino donde emulsifican la grasa, aumentando el área de la interfase lípido-agua, que es donde pueden actuar las enzimas que hidrolizan los lípidos. También mantienen en suspensión los productos de degradación, como los mono- y diacilglicéridos (Velásquez & Ordorica 2009). La degradación de los triacilglicéridos depende de la actividad de la Lipasa Pancreática (Triacilgliérido Hidrolasa) enzima que se libera al intestino y cataliza la hidrólisis de triacilglicéridos en las posiciones 1 y 3, formado 2- monoácilglicéridos y ácidos grasos libres. La enzima, necesita de otra proteína, llamada Colipasa, que le facilita la unión en la interfase lípido-agua. Los ácidos grasos y monoacilglicéridos producidos por la lipasa, y el Colesterol, son absorbidos por las células del epitelio intestinal, donde se utilizan para volver a formar los triacilglicéridos (Velásquez & Ordorica 2009). Los ácidos grasos que provienen de la dieta entran a los enterocitos estos son células epiteliales del intestino encargadas de realizar la absorción de diversos nutrientes esenciales (Borge, 2011) después los ácidos grasos pasan a la circulación sanguínea a través de la vía linfática en forma de quilomicrones (macromoléculas lipoproteicas encargados de movilizar a los lípidos que se ingieren en la dieta). La enzima lipoproteína lipasa (LPL), que se encuentra en la pared interna de los capilares sanguíneos (Moreno, 2012) hidroliza los triacilgliceroles presentes en las lipoproteínas de los quilomicrones liberando ácidos grasos incluyendo AGPIs poliinsaturados. Los AGPIs libres se incorporan en el tejido adiposo dentro los triacilgliceroles e inhiben la expresión génica de enzimas involucradas en la lipogénesis; en el músculo incrementa la oxidación de ácidos grasos y reducen la acumulación de triacilgliceroles; en la glándula mamaria lactante se utilizan para la síntesis de los lípidos de la leche, en el hígado son incorporados a triacilgliceroles y suprimen la síntesis de lípidos y estimulan la oxidación de ácidos grasos

## Síndrome metabólico

Se define como la coexistencia de 3 o más componentes, algunos de los cuales indican alteraciones en el metabolismo de la glucosa y los lípidos. La prevalencia del síndrome metabólico está aumentando rápidamente en relación con la obesidad, se considera que es un importante predictor de la enfermedad cardiovascular y diabetes. Los lípidos forman parte de los tejidos de plantas y animales y son clasificados como a) esteroles, b) fosfolípidos, c) esfingomielinas, d) ceras y e) grasas. Los principales componentes de todas las grasas son los ácidos grasos, que pueden ser saturados, monoinsaturados (AGMI) o poliinsaturados (AGPIs). El descubrimiento de que algunos ácidos grasos puedan actuar como ligandos de factores de transcripción indican que estos ácidos grasos no son meramente moléculas pasivas que aportan energía, sino que también son reguladores metabólicos. Los ácidos grasos son ácidos monocarboxílicos de cadena larga, que generalmente contienen un número par de átomos de carbono, normalmente entre 8 y 22. Esto se debe a que su síntesis biológica tiene lugar mediante la adición sucesiva de unidades de acetil CoA. Sin embargo, también existen ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono, que probablemente derivan de la metilación de un ácido graso de cadena par. Los ácidos grasos presentes en el organismo se encuentran en su forma saturada, principalmente como ácido palmítico, o en la forma insaturada debido a la presencia de dobles ligaduras. Los ácidos grasos insaturados pueden ser monoinsaturados y poliinsaturados (Rodríguez–Cruz, 2005) Síndrome metabólico de ácidos grasos asociados a la obesidad y diabetes tipo 2 El problema del sobrepeso y la obesidad se han convertido en el principal problema de salud pública en México, pues representa el principal factor de riesgo para desarrollar enfermedades crónicas no transmisibles como Diabetes Mellitus y enfermedades cardiovasculares, primeras causas de muerte en CDMX (Verdalet, 2011). La obesidad se define como un exceso de adiposidad corporal. Es caracterizada por una inflamación moderada y el adipocito parece ser el sitio principal de este estado inflamatorio, que lo estimula a producir citocinas, quimiocinas, proteínas de fase aguda, y factores angiogénicos. Los adipocitos son sitios activos de metabolismo lipídico que implican almacenamiento, movilización y transporte de lípidos, así como utilización de vías de señalización mediadas por lípidos. Estas células contienen altos niveles de una proteína citosólica de unión a ácidos grasos (FABP) llamada aP2. Se acepta generalmente que las FABP citosólicas en general y aP2 en particular, facilitan la utilización de lípidos en vías metabólicas en adipocitos y otras células. Por lo tanto, es probable que FABPs sirve como un enlace crítico entre el metabolismo de los lípidos, la acción hormonal, y las funciones celulares en los adipocitos y otros tipos de células y, por tanto, contribuir a la homeostasis de la energía sistémica. Sin embargo, la biología definitiva y los mecanismos de acción de las FABP siguen siendo poco conocidos. El tejido adiposo es reconocido es reconocido hoy en día como un órgano multifuncional endocrino y paracrino, que secretan sustancias bioactivas que controlan las funciones de otros órganos, cuya comunicación es efectuada tanto con el cerebro como con tejidos periféricos a través de adipocinas. Las adipocinas ejercen una profunda influencia en los fenómenos proinflamatorios que desencadenan obesidad y diabetes tipo 2. Estas sustancias bioactivas incluyen ácidos grasos libres, prostaglandinas, hormonas, proteínas, involucradas en la regulación del balance energético, el control del hambre y la saciedad, el metabolismo de los lípidos, la sensibilidad a las acciones de la insulina, el sistema alternativo del complemento, la homeostasis vascular, la regulación de la presión arterial y la angiogénesis (Bastarrachea, 2005).

## Causas de la obesidad y diabetes tipo 2 a nivel molecular

"La búsqueda de los genes que predisponen la obesidad, donde se realizan investigaciones en las alteraciones en humanos de un gen específico, así mismo investigaciones filogenéticas en el árbol genealógico. Este nivel ejemplifica cómo desde el genoma y transcriptoma, si conocemos la biología del gen en cuestión, se establece la conversación cruzada normal o alterada entre el núcleo celular (a través de la expresión de receptores denominados factores nucleares en la membrana nuclear), para interactuar en el citosol con las señales postreceptor dentro de las células, que transmiten el mensaje desde los receptores de las membranas celulares, integrando la información desde el medio externo que baña cada célula, a través de mensajeros a distancia: citocinas, factores de crecimiento u hormonas circulantes. En la actualidad esta conversación cruzada entre el núcleo con sus factores nucleares, el citosol con sus moléculas denominadas segundos mensajeros y la membrana celular a través de sus receptores, nos ha aclarado con bastante precisión como se vincula la disfunción endotelial con las bases moleculares y celulares del tejido adiposo: a) Los ácidos grasos libres penetran al músculo y bloquean la señalización de la insulina a través de aumentar la expresión de la proteína cinasa C (PKC), inhibiendo la expresión del fosfatidil inositol 3-kinasa (PI3K), inhibiendo consecuentemente la expresión y translocación del GLUT4 y bloquear así el transporte facilitado de glucosa hacia la célula. De esta manera se desencadena un estado hiperglicemico. b) Al existir una mayor acumulación de grasa existe una menor expresión de adiponectina, que es la adipocina expresada exclusivamente en el adipocito. El factor de necrosis tumoral (TNF-alfa) es una molécula altamente deletérea, involucrada en la inflamación y la disfunción endotelial y en la resistencia a la insulina, y es expresada por el macrófago, el endotelio y el adipocito. Es un antagonista fisiológico molecular de la adiponectina. En el endotelio, el TNF-alfa provoca que la adiponectina al viajar desde la grasa y penetrar a la célula endotelial, no pueda inhibir la expresión del factor proinflamatorio más potente denominado factor nuclear kappaBeta(NF-kB), y no pueda ejercer sus acciones de inhibir la producción de moléculas de adhesión ICAM y VCAM, inhibir la migración de músculo liso vascular hacia la íntima, inhibir la conversión de monocitos a macrófagos, e inhibir que estos macrófagos engloben LDL oxidadas, dando lugar a las células espumosas y a la placa ateromatosa. La interacción de TNF-alfa, adiponectina y NFkB es clave en entender el eje adipo-vascular desde un punto de vista molecular. c) Un exceso de grasa implica un exceso de leptina circulante. Esta hormona no puede cumplir susacciones liporreguladoras a nivel de tejidos no adiposos (músculo, hígado, célula beta del páncreas), ya que su falta de señalización impide que se exprese la AMP-kinasa (AMPK) y estimula sobre expresión de la proteína vinculadora del elemento regulador de esteroles (SREBP-1c), dando lugar a que los genes lipogénicos: acetil CoA carboxilasa (ACC) y sintetasa de ácidos grasos (FAS), acumulen triglicéridos y ácidos grasos libres, y los lipooxidativos: carnitin palmitoil transferasa (CPT-1) y acil CoA oxidasa (ACO), no estimulen a la mitocondria para oxidarlos, dando lugar a lipotoxicidad, lipoapoptosis y resistencia a la insulina. d) La enzima 11 beta hidroxiesteroide dehidrogenasa (11βHSD1) que convierte cortisona a cortisol activo parece ser clave en explicar esta resistencia a la leptina a nivel de tejidos no adiposos, provocando lipotoxicidad y resistencia a la insulina. e) La producción incrementada de citocina inflamatorias por el tejido adiposo en exceso [TNF-alfa, interleukina 6 (IL-6), inhibidor del activador de plasminógeno (PAI-1), proteína C reactiva (CRP)] y los reactantes de fase aguda (amiloide sérico A, haptoglobina) ha provocado que se postule a la obesidad como un estado inflamatorio crónico de bajo grado. Esta inflamación crónica subclínica del adipocito es semejante a la infamación crónica subclínica del endotelio que caracteriza al Síndrome Metabólico12. f) El tráfico de ácidos grasos dentro del mismo adipocito es otro paradigma que empieza a esclarecerse, ya que las proteínas transportadoras de ácidos grasos denominadas (FABP), específicamente las Ap2, cuya función exclusiva es transportar a las grasas en el medio acuoso citosólico del adipocito, cuando son bloqueadas en roedores a través de ingeniería genética por técnicas de knockout, evitan sorpresivamente el desarrollo de diabetes tipo 2, aún en presencia de obesidad13. Es por esto que hoy en día, entender a la obesidad y sus co-morbilidades es poder interpretar los criterios clínicos del Síndrome Metabólico como la interacción de vías endocrino-metabólicas, protrombóticas y proinflamatorias secundarias a un exceso y/o disfunción del tejido adiposo, o en su caso, a una hipoadiponectinemia (independiente de la acumulación de grasa corporal), que dan lugar a una inflamación crónica subclínica endotelial, secundaria a una inflamación de bajo grado crónica y subclínica en el tejido adiposo, que involucra al sistema cardiovascular, nervioso central e inmunológico, bajo la influencia de factores genéticos, sociales y culturales" (Bastarrachea, 2005).

## La importancia de los ácidos grasos en el cáncer

En los mamíferos los triacilglicéridos tienen como principal centro de acumulación en el citoplasma de las células adiposas. La oxidación mitocondrial de ácidos grasos es la mayor fuente de ATP en las células hepáticas de los mamíferos y se creyó que era así en todos los tipos de células, ahora se sabe que no es así. Los diferentes tipos de cáncer requieren de ácidos grasos para la síntesis de membranas y señalización de moléculas, hay evidencia de que una limitación de ácidos grasos puede controlar la proliferación de células cancerígenas (Currie, 2013).
Bibliografía
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