# Biología celular/Metabolismo ácidos grasos
## Síndromes metabólicos asociados a los ácidos grasos
#### Resumen

Los ácidos grasos están principalmente almacenados en las células adiposas actuando como sitios activos de metabolismo lipídico que implican almacenamiento, movilización y transporte de lípidos, así como utilización de vías de señalización. Los ácidos grasos son degradados y transportados a los tejidos que requieran energía, tejidos en los que son activados y transportados a la mitocondria para ser degradados; finalmente se rompen en dos moléculas de carbono acetil-CoA para ser utilizadas en el ciclo del ácido cítrico. Algunos ácidos grasos actúan como ligandos de factores de transcripción; indica que no son moléculas pasivas que aportan energía solamente, sino que también son reguladores metabólicos. La digestión y el transporte de los lípidos juegan un papel importante en los síndromes metabólicos, causando alteraciones en la salud del organismo presentando obesidad y diabetes Mellitus tipo II. En este trabajo se discute el papel que juegan los ácidos grasos como fuente de energía en los organismos y el mecanismo molecular que predisponen dichas enfermedades, enfocándonos en la epidemiología de la población mexicana. Actualmente los síndromes metabólicos están aumentando rápidamente, representando las principales causas de mortandad en México.

## Metabolismo de ácidos grasos

Los lípidos son el cuarto grupo principal de moléculas presentes en todas las células. Se agregan y llevan a cabo su función como matriz estructural de las membranas biológicas. Algunos lípidos que contienen cadenas hidrocarbonadas sirven como depósitos de energía, abordando principalmente ácidos grasos. Los ácidos grasos son ácidos carboxílicos con cadenas hidrocarbonadas largas no ramificadas, se encuentran en todos los tipos de células, comúnmente las cadenas contienen 16 a 18 átomos de carbono, son el combustible de los seres vivos y son obtenidos a partir de la dieta ingerida, siendo almacenados principalmente en las células adiposas (Wakil, 2012 y Voetet. al., 2009).
La mayoría de las células animales obtienen su energía de las grasas para poder sobrevivir largos periodos de ayuno, almacenan ácidos grasos en forma de gotas compuestas por triglicéridos, en células especializadas del tejido adiposo, denominados adipocitos (Alberts et. al. 2010). Para el almacenamiento a corto plazo, almacenan azúcares en forma de subunidades de glucosa en forma de glucógeno, un gran polisacárido ramificado que está presente en forma de pequeños gránulos en el citoplasma de muchos tipos celulares, incluidos el hígado y el músculo. Tanto la síntesis como la degradación del glucógeno están reguladas rápidamente de acuerdo a la demanda energética. Cuando una célula requiere más cantidad de ATP del que puede generar a partir de las moléculas de alimento que se encuentran en la sangre, degrada glucógeno a través de reacciones que producen glucosa 1-fosfato, la cual es rápidamente transformada en glucosa 6-fosfato. Cuantitativamente para los animales las grasas es un almacén de energía más importante que el glucógeno, probablemente porque constituye un almacenamiento más eficiente (Alberts et. al. 2010). Durante la ingesta, la mayor parte de la energía que necesita un animal se obtiene a partir de los azúcares procedentes del alimento ingerido. El exceso de azúcares, si lo hay, se utiliza para volver a llenar los almacenes vacíos de glucógeno o para sintetizar grasas, después se utilizará la grasa almacenada en el tejido adiposo y la mayor parte de ATP procederá de la oxidación de los ácidos grasos. Unos bajos niveles de glucosa en la sangre dispara la degradación de grasas para la obtención de la energía.

## Los ácidos grasos son degradados en acetil-CoA en la mitocondria

Los triglicéridos almacenados en las gotas de grasa de los adipocitos son hidrolizados produciendo ácidos grasos y glicerol; estos ácidos grasos liberados son transferidos a las células del organismo a través de la sangre. Sin embargo, los animales pueden transformar azúcares en grasa, pero no grasa en azúcares, por este motivo, estos ácidos grasos deben ser oxidados de forma directa (Alberts et. al. 2010). Los ácidos grasos importados desde la sangre son trasladados hasta el interior de la mitocondria y oxidados. La oxidación es un paso primordial en la producción de energía, aquí las moléculas de acil-CoA son transportadas al interior de la mitocondria por la lanzadera de la carnitina controlado por tres enzimas Cada molécula de ácido graso (en forma activada acetil graso CoA) es hidrolizada por complejo gigante de tres enzimas (carnitin palmitoil transferasa I, carnitin palmitoil transferasa II y traslocasa) una vez que están en la mitocondria, el ácido graso se separa de la carnitina y se degrada por la Beta-oxidación (Soriano, 2011). Los ácidos grasos se degradan por una secuencia cíclica de cuatro reacciones: A) Oxidación, B) Hidratación, C) Oxidación, D) Tiolisis; Como resultado se acorta la cadena de los ácidos grasos en dos átomos de carbono por secuencia es decir cada vez elimina dos átomos de carbono de su extremo carboxilo y genera una molécula de acetil CoA en cada vuelta del ciclo. En este proceso también se produce una molécula de NADH y FADH2 (Alberts et. al. 2010).

## Digestión, absorción y transporte de ácidos grasos

La digestión y el transporte de los Lípidos, representa un problema único para el organismo debido a que son insolubles en agua, mientras que las enzimas del metabolismo de lípidos son solubles o están unidas a la membrana plasmática, en contacto con el agua. Además, los lípidos, y sus productos de degradación deben transportarse a través de compartimientos acuosos dentro de la célula o en la sangre. Durante la digestión, el problema se resuelve empleando los ácidos y sales biliares; estos compuestos son derivados anfipáticos del Colesterol, que se forman en el Hígado y se acumulan en la Vesícula Biliar. Durante la digestión se excretan al intestino donde emulsifica la grasa, aumentando el área de la interfase lípido-agua, que es donde pueden actuar las enzimas que hidrolizan los lípidos. (Velásquez & Ordorica 2009). La degradación de los triglicéridos depende de la actividad de la Lipasa Pancreática (Triacilgliérido Hidrolasa) enzima que se libera al intestino y cataliza la hidrólisis de triglicéridos. La enzima, necesita de otra proteína, llamada Colipasa, que le facilita la unión en la interfase lípido-agua. Los ácidos grasos, son absorbidos por las células del epitelio intestinal, donde se utilizan para volver a formar los triglicéridos (Velásquez & Ordorica 2009). Los ácidos grasos que provienen de la dieta entran a los enterocitos estos son células epiteliales del intestino encargadas de realizar la absorción de diversos nutrientes esenciales (Borge, 2011) después los ácidos grasos pasan a la circulación sanguínea a través de la vía linfática en forma de quilomicrones (macromoléculas lipoproteicas encargados de movilizar a los lípidos que se ingieren en la dieta). La enzima lipoproteína lipasa (LPL), que se encuentra en la pared interna de los capilares sanguíneos (Moreno, 2012) hidroliza los trigliceroles presentes en las lipoproteínas de los quilomicrones liberando ácidos grasos, finalmente son almacenados en las células adiposas.

## Síndrome metabólico: Obesidad y Diabetes Mellitus tipo II a nivel molecular

La obesidad se define como un síndrome metabólico con exceso de adiposidad corporal, es caracterizada por una inflamación moderada y el adipocito parece ser el sitio principal de este estado inflamatorio, que lo estimula a producir citocinas, quimiocinas, y factores angiogénicos (Wakil Salih,2012). La Diabetes Mellitus tipo II se define como un síndrome metabólico que se caracteriza por hiperglucemia (nivel alto de azúcar en la sangre) en el contexto de resistencia a la insulina y falta relativa de insulina. Las investigaciones describen que algunos ácidos grasos puedan actuar como ligandos de factores de transcripción indican que estos ácidos grasos no son meramente moléculas pasivas que aportan energía, sino que también son reguladores metabólicos así mismo los adipocitos se describieron recientemente como sitios activos de metabolismo lipídico que implican almacenamiento, movilización y transporte de lípidos, así como utilización de vías de señalización mediadas por lípidos. Estas células contienen altos niveles de una proteína citosólica de unión a ácidos grasos (FABP) llamada aP2, el cual facilita la utilización de lípidos en vías metabólicas en adipocitos y otras células. Por lo tanto, es probable que FABPs sirve como un enlace crítico entre el metabolismo de los lípidos, la acción hormonal y las funciones celulares en los adipocitos y otros tipos de células. El tejido adiposo es también reconocido hoy en día como un órgano multifuncional endocrino y paracrino, que secretan sustancias bioactivas que controlan las funciones de otros órganos, cuya comunicación es efectuada tanto con el cerebro como con tejidos periféricos a través de adipocinas. Las adipocinas ejercen una profunda influencia en los fenómenos proinflamatorios que desencadenan obesidad y diabetes tipo II. Estas sustancias bioactivas incluyen ácidos grasos libres, prostaglandinas, hormonas, proteínas, involucradas en la regulación del balance energético, el control del hambre y la saciedad, el metabolismo de los lípidos, la sensibilidad a las acciones de la insulina, el sistema alternativo del complemento, la homeostasis vascular, la regulación de la presión arterial y la angiogénesis (Bastarrachea, 2005).

## Obesidad y Diabetes Mellitus tipo II a nivel molecular

Los ácidos grasos libres penetran al músculo y bloquean la señalización de la insulina a través de aumentar la expresión de la proteína cinasa C (PKC), inhibiendo la expresión del fosfatidil inositol 3-kinasa (PI3K), inhibiendo consecuentemente la expresión y translocación del GLUT4 y bloquear así el transporte facilitado de glucosa hacia la célula. De esta manera se desencadena un estado hiperglicemico. b) Al existir una mayor acumulación de grasa existe una menor expresión de adiponectina, que es la adipocina expresada exclusivamente en el adipocito. El factor de necrosis tumoral (TNF-alfa) es una molécula altamente deletérea, involucrada en la inflamación y la disfunción endotelial y en la resistencia a la insulina, y es expresada por el macrófago, el endotelio y el adipocito. (Bastarrachea, 2005). Un exceso de grasa implica un exceso de leptina circulante. Esta hormona no puede cumplir susacciones liporreguladoras a nivel de tejidos no adiposos (músculo, hígado, célula beta del páncreas), ya que su falta de señalización impide que se exprese la AMP-kinasa (AMPK) y estimula sobre expresión de la proteína vinculadora del elemento regulador de esteroles (SREBP-1c), dando lugar a que los genes lipogénicos: acetil CoA carboxilasa (ACC) y sintetasa de ácidos grasos (FAS), acumulen triglicéridos y ácidos grasos libres, y los lipooxidativos: carnitin palmitoil transferasa (CPT-1) y acil CoA oxidasa (ACO), no estimulen a la mitocondria para oxidarlos, dando lugar a lipotoxicidad, lipoapoptosis y resistencia a la insulina (Bastarrachea, 2005).
El tráfico de ácidos grasos dentro del mismo adipocito es otro paradigma que empieza a esclarecerse, ya que las proteínas transportadoras de ácidos grasos denominadas (FABP), específicamente las ap2, cuya función exclusiva es transportar a las grasas en el medio acuoso citosólico del adipocito, cuando son bloqueadas en roedores a través de ingeniería genética por técnicas de knockout, evitan sorpresivamente el desarrollo de diabetes tipo 2, aún en presencia de obesidad. (Bastarrachea, 2005). Es por esto que hoy en día, entender los síndromes metabólicos como la interacción de vías endocrino-metabólicas, protrombóticas y proinflamatorias secundarias a un exceso y/o disfunción del tejido adiposo, o en su caso, a una hipoadiponectinemia (independiente de la acumulación de grasa corporal), que dan lugar a una inflamación crónica subclínica endotelial, secundaria a una inflamación de bajo grado crónica y subclínica en el tejido adiposo, que involucra al sistema cardiovascular, nervioso central e inmunológico, bajo la influencia de factores genéticos.(Bastarrachea, 2005).

## Síndrome metabólico de ácidos grasos asociados a la obesidad y Diabetes Mellitus tipo II en México

El problema del sobrepeso y la obesidad se han convertido en el principal problema de salud pública en México, pues representa el principal factor de riesgo para desarrollar enfermedades crónicas no transmisibles como Obesidad, Diabetes Mellitus tipo II y enfermedades cardiovasculares, primeras causas de muerte en CDMX (Verdalet, 2011).
El consumo desmedido de grasas (ácidos grasos) han causado un alto impacto en la población mexicana principalmente en las zonas urbanas de la república, pero ¿a qué se debe este problema? Desgraciadamente hoy en día la vida acelerada de las ciudades, la población consume comida rápida con altos contenidos de carbohidratos y grasas, sin embargo, esto no es lo más preocupante, en las últimas décadas la obesidad y la diabetes infantil a incrementado descontroladamente, posicionándonos en los primeros cinco lugares de obesidad infantil. Los malos hábitos alimenticios repercuten gravemente en la salud desencadenando síndromes metabólicos, disminuyendo la calidad de vida. En este trabajo discutimos la importancia que tienen los ácidos grasos y su función en el metabolismo celular, digestión y transporte y las bases moleculares que desencadenan enfermedades haciendo una conciencia al lector de las consecuencias metabólicas asociadas al alto contenido de ácidos grasos.

#### Bibliografía

o Bastarrachea, R. A., Fuenmayor, R., Brajkovich, I., & Comuzzie, A. G.(2005) Entendiendo las Causas de la Obesidad a Traves de la Biologia Celular del Adiposito, Rev. Venez. Endocrinol. Metab. V.3 N.3 Mérida, México. o Bruce Alberts, (2010) Biología Molecular de la Célula, Omega, España. o Calder Philip, (2012) Mecanism of Action of (N-3) Fatty Acids, American Society for Nutrition. o Currie E, Schulze A., Zechner R., Walther T. and Farese R., (2013) Cellular Fatty Acid Metabolism and Cancer, US National Library of Medicine National Institutes of Health. o Gil Angel (2010), Tratado de nutricion / Nutrition Treatise: Bases Fisiologicas Y Bioquimicas De La Nutricion / Physiological and Biochemical Basis of Nutrition, 2ª ed., España. o Nava E. (2011) Niveles Moleculares y Clínicos para Entender la Obesidad, Revista Salud Pública y Nutrición, Universidad Autónoma de Nuevo León, México. o Nelson, (2009) Lehninger Principios de Bioquímica, España. o Ponce G., Ponce L., Haro M., Arce M., Núñez A., Ruiz J. y Mayagoitia J. (2011). Obesidad Y Tejido Adiposo, Revista Salud Pública y Nutrición, Universidad Autónoma de Nuevo León, México. o Soriano del Castillo (2011) Nutrición Básica Humana, Universitat de València. o Verdalet M. (2011) La Obesidad: Un Problema de Salud Pública, Revista de Divulgación Científica y Tecnológica de la Universidad Veracruzana, Volumen XXIV, Número 3, México o Wakil Salih, (2012) Lipid Metabolism, Editorial, Elsevier.