# Dependencia a las benzodiacepinas

Las benzodiacepinas son el psicofármaco más utilizado a nivel mundial ya que tiene diferentes propiedades: hipnóticas, anticonvulsivas, ansiolíticas, relajantes musculares e inductores de sueño. Han probado eficacia en el tratamiento de síntomas de ansiedad e insomnio y en otras indicaciones como elsíndrome de abstinencia alcohólica, crisis epilépticas y como coadyuvantes en el tratamiento de espasmos musculares y en anestesia (Danza, col. 2009).
Al ser los psicofármacos más prescritos a nivel a mundial, también son dispensados o vendidos en gran cantidad de una manera ilegal.
Este fármaco es vendido legalmente en Estados Unidos, Europa y América Latina, pero debido a su bajo precio, la distribución y exceso de este ha aumentado su consumo.
A pesar de que las benzodiacepinas tienen acciones similares existen diferencias en su uso clínico, y esto varía según la estructura química siendo lo grupos R en las posición 1, 2, 5 y 7 los que caracterizan el fármaco.

## Historia

Leo Sternbach, un científico de origen croata, que por consecuencias de la segunda Guerra Mundial y la posguerra se vio obligado a emigrar a Estados unidos, en donde continuó con sus investigaciones en el año 1956.
Dos años más tarde, en Francia, Henri Loborit descubrió la acción antipsicótica de la clorpromacina. Posteriormente Sternbach modificó la estructura de la clorpromacina en busca de análogos. Sintetizó y patentó cuarenta moléculas al hacer reaccionar haluros alquílicos con distintas aminas (Leo Sternbach, s.f).
Sin embargo, las primeras treinta y nueve moléculas sintetizadas no cumplieron las expectativas, erróneamente se creía que las estructuras ya sintetizadas tenían la estructura benceptoxi-diacina, cuando en realidad era quinazolina-3-óxido. Esto último explica la ausencia de actividad farmacológica. La última molécula estudiada mostró un efecto tranquilizante similar a la Clorpromacina, esto fue por el uso de una metilamina y por esto se produjo un agrandamiento del anillo, formando una estructura “tipo benzodiacepina”, así fue como en mayo 1958 se sintetizó el Clordiazepóxido. Sin embargo, no fue hasta el año 1960 que comenzó su comercialización bajo el nombre de Librium, y fue este compuesto el punto de partida para la síntesis de un sinnúmero de benzodiacepinas, tres años después fue autorizado el uso del Diacepam, bajo el nombre comercial “Valium”, el cual continúa siendo la benzodiacepina más famosa.
El cambio químico que permitió el cambio del Clordiacepóxido al Diacepam fue la eliminación de un sustituyente N-Óxido, este cambio estructural se ha mantenido en todas las benzodiacepinas sintetizadas desde entonces.

## Metabolización

Las benzodiacepinas se metabolizan a través de la superfamilia conocida como citocromo P-450. Esta familia es la ruta más importante de las reacciones de biotransformación, está compuesta de al menos 14 familias de genes P-450. Muchas benzodiacepinas se metabolizan exclusivamente por la vía conocida como CYP3A, su actividad varía mucho entre individuos (Linares, 2013).
En su mayoría son administradas de manera oral y su biotransformación ocurre a nivel hepático y tiene como objetivo la transformación enzimática de cualquier sustancia exógena al organismo en metabolito pasando así por reacciones de fase uno como son la oxidación, reducción, hidrólisis, descarboxilación y por reacciones de fase dos como son la acetilación, etilación, metilación y conjugación. La función de esto es reducir el riesgo de daño en el organismo, convertir las moléculas en más polares, más hidrosolubles y por lo tanto ser excretadas fácilmente.

### Fase uno

Esta fase está mediada por el citocromo P-450, una familia de enzimas encargada de catalizar diferentes reacciones de esta fase. Gracias a las diferentes reacciones, se obtienen metabolitos activos que posteriormente se buscarán inactivar y al aparecer grupos funcionales como el hidroxilo las moléculas tendrán mayor solubilidad

### Fase dos

En esta fase están presentes los metabolitos que con reacciones de fase uno no fue posible inactivarlos, estos se combinan con moléculas de caracter polar para formar productos de conjugación y así rápidamente ser excretados

## Mecanismo de acción

Todas las células neuronales de nuestro cuerpo tiene una polaridad negativa con respecto al exterior y permanecen así a menos de que se les apliquen cargas positivas para entrar a un potencial de acción.
Las neuronas cuentan con diferentes neurotransmisores y uno de ellos es el GABA. El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor, su efecto es inhibir a la neurona postsináptica y su forma de hacerlo es hiperpolarizando la célula, es decir dándole más cargas negativas a esta.
El GABA al liberarse en el espacio sináptico puede activar dos tipos de receptores, uno metabotrópico (GABAB) y uno ionotrópico (GABAA).
El (GABAA) cuenta con un poro conductor selectivo para iones Cl, y se abrirán unos canales de cloro, el cloro que se encuentra en el exterior proporcionará más cargas negativas.
Además cuenta con cinco subunidades
-Dos alfa (α)
-Dos beta (β)
-Una gamma ( γ)
Las benzodiacepinas se unen entre la subunidades α y γ . El acoplamiento de las benzodiacepinas a su sitio de unión en el receptor GABAA genera un incremento en la frecuencia de apertura del canal iónico con respecto a cuando el receptor GABAA se encuentra sólo en presencia del neurotransmisor GABA. En otras palabras las benzodiacepinas potencian el efecto del neurotransmisor GABA sobre sus receptores ionotrópicos, lo que permite una mayor entrada del ión cloro a las neuronas favoreciendo la hiperpolarización de su potencial de membrana; la neurona se vuelve menos susceptible a los estímulos activadores (menos excitable) y se produce un estado de inhibición neuronal (Gutiérrez y col., 2013).
Hay cierta evidencia que sugiere que estos agentes pueden afectar los procesos de síntesis-liberación tanto de dopamina como de norepinefrina y serotonina (Fuente, 1981).
Sin embargo existen diferentes receptores y es que entre las subunidades α y γ se conocen tres tipos de receptores omega: 1, 2 y 3. Estos receptores están localizados por todo el sistema nervioso, pero existen zonas en donde predomina más un tipo que otro, y, es por eso que existen diferentes zonas que se pueden dedicar más a una función que a otra.
No se ha establecido una correlación definitiva entre la estructura química y la acción farmacológica de estos derivados. Se sabe que los diversos sustituyentes inducen cambios relativos tanto en, potencia farmacológica, propiedades farmacocinéticas que condicionan la distribución del fármaco y la duración de su efecto (Linares, 2013).

## Tolerancia y dependencia

En cuanto a nivel neuronal se refiere, la dependencia a ciertas sustancias y fármacos se debe a una disfunción neurobiológica de las estructuras cerebrales y de circuitos cerebrales que están implicados en los procesos de reforzamiento de conducta.
Su uso y prescripción se ha relacionado con un alto riesgo de abuso y dependencia debido a su manejo inadecuado, ya que aún siendo administrada con intenciones terapéuticas, estas poseen un nivel de dependencia mayor a otros fármacos ansiolíticos, habiendo más riesgo de desarrollar tolerancia y/o dependencia si el tratamiento no es administrado debidamente.
La tolerancia es la necesidad de un aumento progresivo de la dosis para conseguir el mismo efecto. Se desarrolla rápidamente la tolerancia al efecto hipnótico y lentamente al efecto ansiolítico.
Por otro lado, la dependencia (la cual puede ser física, ya que el organismo requiere las drogas para funcionar bien o la dependencia psicológica, que orilla a la persona a consumir la sustancia con tal de experimentar el efecto placentero) radica en un uso prolongado o excesivo.
Si la administración se suspende de manera brusca, los síntomas previos al tratamiento volverán a presentarse, incluso de una forma más fuerte. Lo que lleva a consumir nuevamente el medicamento, o bien, a la segura aparición del síndrome de discontinuación.
Los síndromes de discontinuación pueden ser por rebote, recurrencia y abstinencia. Su aparición es más probable con benzodiacepinas de vida media más corta, de mayor potencia,cuando se las usa a mayores dosis, durante tratamientos más prolongados y luego de la suspensión brusca (Danza, col. 2009).

### Factores de predisposición

Existen variables que influyen al momento de desarrollar la dependencia al fármaco, siendo las principales:
El individuo: la edad, el sexo de la persona, características de la personalidad (inestabilidad emocional, dependencia a otras drogas, etc), factores genéticos (metabolismo), por ejemplo, la mayor parte del metabolismo del diazepam depende de la enzima CYPC19 (participante en el metabolismo de distintos fármacos) y aproximadamente el 20% de los individuos asiáticos son metabolizadores lentos de esta enzima, por ende, no metabolizan correctamente el fármaco (Gutiérrez y col., 2013).
Estudios realizados en diversos países y en diferentes estatus sociales revelan que las personas de mayor edad las consumen más que las personas jóvenes, esto debido a una mayor prevalencia de insomnio en la edad madura (Gutiérrez y col.,2013), pero además de la edad, el sexo es otro factor importante, ya que las mujeres son quienes más recurren a este fármaco, esto es atribuido al nivel de progesterona al que están expuestas, la presencia de progesterona potencia los efectos del fármaco.
La naturaleza del fármaco: ya que son fármacos con gran lipofilia, lo que significa que tienen una gran capacidad para solubilizarse y así distribuirse fácilmente en los tejidos. A su vez, la vida del fármaco también es un factor de influencia, a una mayor vida media, se le atribuye una mayor dependencia a este.

## Conclusión

Una vez que hemos conocido lo que son las benzodiacepinas, las repercusiones que estas tienen a nivel neurológico, y la variedad de efectos que estas presentan con determinados cambios en su estructura química.
Una vez conociendo un poco acerca de la historia de las benzodiacepinas, la variedad que puede significar un cambio en la estructura química de estas, el cual puede ser considerado un cambio “insignificante” y que sin embargo, a nivel neurológico tiene más repercusiones de las que hubiésemos podido imaginar, desde su uso como herramienta terapéutica para el tratamiento de distintos padecimientos, hasta consumo inapropiado, el cual puede desembocar en una segura dependencia.
Por último hacer un llamado de conciencia a los lectores, para que eviten la compra ilegal, así como evitar la automedicación con las mismas.

## Referencias

Linares, M. (2013) IDENTIFICACIÓN DE METABOLITOS DE BENZODIACEPINAS EN ORINA MEDIANTE LAS TÉCNICAS DE INMUNOENSAYO Y GC/MS. recuperado de https://repositorio.unam.mx/contenidos/identificacion-de-metabolitos-de-benzodiacepinas-en-orina-mediante-las-tecnicas-de-inmunoensayo-y-gcms-399646?c=B7xZgX&d=false&q=*:*&i=1&v=1&t=search_0&as=0
Gutierrez, I. Arceo, K. Mercado, F. Mecanismo celular y molecular de la adicción a benzodiacepinas.(2013). Recuperado de: https://www.medigraphic.com/pdfs/salmen/sam-2013/sam134g.pdf
Danza, A. Cristiani, F. Tamosiunas, G. Riesgos asociados al uso de Benzodiazepinas (2009). Recuperado de: http://www.scielo.edu.uy/pdf/ami/v31n4/v31n4a05.pdf
Leo Sternbach.En Wikipedia. Recuperado de 29 de Mayo de 2020 de https://en.wikipedia.org/wiki/Leo_Sternbach
Fuente, J, 1981. Algunos aspectos sobre farmacocinecia y mecanismos de acción de los tranquilizantes. Recuperado de: http://revistasaludmental.com.mx/index.php/salud_mental/article/view/98