# Más allá del metabolismo energético: terapias anticancerígenas

Las terapias empleadas convencionalmente en la clínica contra cualquier tipo de cáncer varían dependiendo del estadio de la enfermedad y su origen. Pero debido a los efectos colaterales de los compuestos usados en los tratamientos contra el cáncer, actualmente se están sintetizando nuevos compuestos o empleando otros compuestos, llamados drogas no canónicas, para su utilización en terapias anticancerígenas.

## ¿Qué es el cáncer?

El cáncer es un conjunto de enfermedades que se caracteriza por un aumento descontrolado en la velocidad de proliferación celular. Este proceso puede ser el resultado de varios procesos multifactoriales como son las mutaciones en genes que controlan la duplicación celular; el microambiente tu moral o la activación de factores transcripcionales. Esta transformación celular reprograma a la célula para impulsar la metástasis, es decir, procesos de invasión a órganos distantes en el cuerpo.

## Cáncer cervicouterino

El cáncer cervicouterino, también conocido como cáncer de cuello de la matriz, es un tumor maligno que inicia en el cuello de la matriz y es más frecuente en mujeres mayores de 30 años. El cáncer cervicouterino ocupa el cuarto lugar, a nivel mundial, en muertes por cáncer y en México ocupa el segundo lugar después del cáncer de mama en mujeres en edad reproductiva.

## Tratamientos contra el cáncer

Entre las causas del descontrol en la velocidad de crecimiento se encuentra elevada incidencia de mutaciones en el DNA que favorecen la proliferación celular, existiendo un aumento en la expresión de factores involucrados en el ciclo celular, como NRF2, Sox4 o PGC1α, la sobreexpresión de oncogenes como c-myc, HRAS y K-Ras y la
disminución de genes supresores. Esto contribuye a una reprogramación celular que da lugar a varios procesos como son la angiogénesis, la resistencia a la muerte celular, la señalización de la proliferación, la evasión del sistema inmune, y la inmortalidad. Se han propuesto cómo hallmarks (marcadores) en el cáncer las características anteriores debido a que la combinación de esos procesos celulares se encuentra en la mayoría de los tumores.Existe fármacos actualmente contra la mayoría de estos hallmarks, como el cisplatino, Lapatinib, Traztuzumab, entre otros.
En el caso del cáncer cervicouterino estadio II y posteriores, la terapia más usada en el sector clínico es la quimioterapia base cisplatino en combinación y acompañado por terapias neoadyuvante o adyuvante. Pero tanto en este, como en tratamientos con otro hallmark como base se han observado efectos secundarios, asociados a la toxicidad de órganos sanos del paciente como lo son trastornos cardiacos, neurotoxicidad, insuficiencia renal y toxicidad pulmonar, en el paciente asociados con las altas dosis empleadas, además de una recurrencia del cáncer en la mayoría de los casos.

## Tratamientos alternativos

Debido a los efectos colaterales de los compuestos usados en los tratamientos contra el cáncer, actualmente se están sintetizando nuevos compuestos o empleando otros compuestos, llamados drogas no canónicas. Uno de los compuestos sintetizados recientemente por la Dra. Lena Ruiz en el Instituto de Química de la UNAM. para el tratamiento contra el cáncer son las casiopeinas, de las cuales, la casiopeina II gly (Cas II-gly) sido una de las más estudiadas. A bajas concentraciones la Cas II-gly abate el
crecimiento de diferentes tipos de tumores humanos y de roedor (HeLa, MCF7, C6, A549,H157), por su efecto citostático promoviendo la fragmentación de DNA e inducción apoptótica.Aunque mantiene alta efectividad contra las células cancerosas, la Cas II-gly es altamente cardiotóxica, lo que limita su uso en el sector clínico.

### Terapia anti-mitocondrial

A lo largo de los años, grupos de trabajo han demostrado que, aunque la glucólisis está acelerada, la mitocondria es funcional. Y provee, en algunos casos, más del 80% del ATP utilizado para sostener sus funciones básicas. Se ha propuesto que, a partir de que la funcionalidad mitocondrial está ligada a la generación de un potencial electronegativo mayor. Cationes lipofilicos podrían internalizar con eficacia dentro de la mitocondria, concentrarse e inhibir la fosforilación oxidativa, por lo tanto, podrían ser considerados como un tratamiento potencial contra el cáncer. La Cas II-gly es un catión lipofílico que inhibe a varias enzimas importantes del metabolismo mitocondrial (piruvato deshidrogenasa, la 2-oxoglutarato deshidrogenasa y la succinato deshidrogenasa). Las dosis utilizadas para disminuir la actividad de estas enzimas de la fosforilación oxidativa, abate la respiración y el crecimiento tumoral estableciéndose una correlación estrecha entre la inhibición mitocondrial y crecimiento tumoral, sin afectar el crecimiento celular normal de los linfocitos humanos. Por la alta especificidad de la Cas II-gly contra las células no-tumorales se permite sugerir su uso clínico. Pero ya que la Cas II-gly es altamente cardiotoxica, se requieren nuevas estrategias para utilizarlas a bajas dosis.

### El sinergismo experimental como estrategia terapéutica contra tumores malignos

Los efectos colaterales indeseables de un fármaco determinado pueden disminuirse por la aplicación conjunta de otro fármaco (a bajas dosis) que promuevan un efecto sinérgico. Existen tres tipos de sinergismo dependiendo del efecto potenciador que tiene sobre la población celular. El primer tipo de sinergismo es el infra-aditivo donde la combinación de fármacos promueve una inhibición menor al obtenido con cada uno de los fármacos individualmente. El segundo tipo es el efecto aditivo, en este caso la combinación de las drogas es la suma de las inhibiciones individuales. El tercer tipo de sinergismo es el supra aditivo, donde la adición combinada de ambos fármacos promueve una inhibición mayor al 50%.
Es necesario la identificación de nuevos blancos terapéuticos para contrarrestar el crecimiento tumoral sin afectar las células sanas, ya que el uso de fármacos antineoplásicos en la clínica está ligado a múltiples efectos secundarios. De igual manera, en la literatura, se han reportado estudios sinérgicos para inhibir el crecimiento tumoral, pero la aplicación de dicha combinación también afecta a las células no tumorales. Debido a que las células tumorales dependen mayoritariamente del metabolismo energético,en especial la fosforilación oxidativa, a partir del 2000, se ha desarrollado como un nuevo biomarcador tumoral. Y ya que el cáncer cervicouterino HeLa depende más del 80% del ATP mitocondrial y es esencial para que la célula tumoral crezca y se desarrolle, se podría considerar como un blanco importante para la inhibición del crecimiento tumoral. También existe cierta selectividad de algunos fármacos hacia el tumor y en menor grado hacia la célula no tumoral debido a la alta dependencia del tumor a la mitocondria.
En el estudio realizado en la tesis para obtener el título de bióloga realizada por Diana Xochiquetzal Robledo Cadena se propone la utilización de compuestos que afectan a la mitocondria como lo son los cationes lipofílicos como tratamientos potenciales contra el cáncer cervicouterino, ya que a bajas dosis y en combinación con algunos fármacos clínicos podrían disminuir los efectos adversos de toxicidad observados a altas dosis. Por esto se contempló usar sub-concentración inhibitoria 50 en la proliferación celular (IC50) de Cas II-gly combinada con diferentes compuestos anti-mitocondriales, canónicos y algunos no canónicos para proponer una combinación farmacológica que abata el crecimiento de las células HeLa sin comprometer la integridad de la célula del hospedero.
Lo que observaron en este estudio es que, como se ha reportado en la literatura, el crecimiento HeLa resultó ser más sensible a los fármacos antimitocondriales que a los canónicos y no canónicos. Esto sostiene, como se ha reportado previamente, que la proliferación del tumor ha sido sostenida principalmente por el ATP mitocondrial.
Las drogas antimitocondriales Cas II-gly, casiopeina III-EA, mitoxitea, α-TOS, α-TEA han mostrado 25 veces mayor potencia que los fármacos canónicos clínicos en células tumorales de roedor de tipo AS30D y humanas de tipo glioma C6, mama triple negativo MDA MB 231, colon HCT116.La droga mitocondrial que mostró más potencia que el resto de las drogas mitocondriales ensayadas fue la Cas II-gly debido a su efecto multisitio: a través de la inhibición de diferentes enzimas en el ciclo de Krebs, a concentraciones milimolares, la Cas II-gly afecta el consumo de oxígeno sensible a oligomicina en el hepatocarcinoma de rata AS30D.
Se ha propuesto que el abatimiento de la fosforilación oxidativa es el evento inicial por el cuál las células arrestan su ciclo celular y en consecuencia la disminución abrupta de la concentración intracelular de ATP lo que conlleva a la cesación del ciclo celular.
En el estudio realizado por Diana Xochiquetzal Robledo Cadena se utilizaron varios compuestos que no son empleados para inhibir la tumorigénesis y tienen como blanco otros procesos, pero que han logrado la inhibición parcial de la proliferación de líneas tumorales. Las drogas no canónicas que demostraron mayor potencia contra la proliferación de HeLa con una IC50 menor a un µM fueron el benznidazol, la cumarina y el ALD-1.
El interés en el sector clínico por la Cas II-gly ha aumentado pero se limita porque, como ya se mencionó, algunos órganos, como el corazón son severamente dañados por la exposición a la Cas II-gly, por lo que la sinergia de la Cas II-gly con otros compuestos podría ser una estrategia potencial para el tratamiento del cáncer cervicouterino. En el ya mencionado estudio, el sinergismo supra-aditivo, de paclitaxel, cisplatino, gemcitabina, ciclofosfamida y carboplatino con Cas II-gly, promovió un aumento en la toxicidad del compuesto antimitocondrial lo que provocó el abatimiento del HeLa, con un efecto específico sobre el tumor e inocuo sobre la célula no tumoral. Y este tratamiento, al no dañar células no tumorales como otros tratamientos lo hacen, podría ser de gran interés para el sector clínico.
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