# Receptor de tipo Toll

Los receptores tipo Toll (o Toll-like receptor TLRs) constituyen una familia de proteínas que forman parte del sistema inmunitario innato. Estos receptores son transmembranosos y reconocen patrones moleculares expresados por un amplio espectro de agentes infecciosos, y estimulan una variedad de respuestas inflamatorias. Además, la señalización mediada por los TLRs en las células presentadoras de antígeno (CPAs) representa una parte importante en el vínculo entre la respuesta inmune innata y la adaptativa. Proteínas de esta familia se encuentran en plantas, invertebrados, y vertebrados, ya que desempeñan un papel clave en unas vías de señalización bien conservadas. Después de las defensinas, pueden ser el componente del sistema inmune más antiguo. Existen 11 TLRs en el ser humano, cada TLRs está codificado por un gen diferente.

## Estructura

Todos los receptores de esta familia son glicoproteínas transmembranas de tipo I. Comparten un dominio en el citoplasma llamado dominio TIR (Toll/IL-1 Receptor) que inicia la vía de señalización por la cual los receptores afectan la actividad celular en la presencia de sus ligandos. Este dominio se une a otros dominios TIR en proteínas adaptoras como MyD88, permitiendo que la señal siga transmitiéndose. Sus dominios N-terminales extracelulares (compuestos de 550 a 980 aminoácidos) contienen una secuencia repetida rica en leucina (LRRs) y una secuencia flanqueadora rica en cisteína. A pesar de esta homología, los dominios extracelulares son más variables que los citoplásmicos entre distintos TLRs, reflejando las diferencias entre sus ligandos. Sin embargo, estos receptores no tienen tanta diversidad como los receptores de linfocitos T ni como los anticuerpos, porque se codifican en genes somáticos no recombinados. Después de unirse a sus ligandos, los TLRs forman heterodímeros u homodímeros, un paso esencial en su activación.

## Historia de su descubrimiento

En 1980 unos investigadores alemanes vieron que en ausencia de una proteína las moscas no desarrollaban su eje dorsoventral. Por cómo quedaron anatómicamente las moscas con mutación, se llamó a la proteína Toll (del alemán coloquial "increíble"). Vieron que se trataba de un receptor transmembranal de señales; y más tarde se fueron descubriendo moléculas relacionadas, que fueron llamadas en conjunto receptores tipo Toll.
Más tarde, en 1996, Hoffman y Lemaitre vieron que la mutación en Toll además de influir en el desarrollo de la mosca también la hacía susceptible a la infección letal por el hongo Aspergillus fumigatus, que no supone ningún peligro para moscas de tipo silvestre.
En 1997, Medzhitov y Janeway descubrieron lo que hoy es el TLR-4, una proteína que vieron que activaba la expresión de genes de inmunoreacción al transfectarse a una línea experimental de células humanas.
En 1998 ya se demostró que los TLR son parte de la inmunidad innata en humanos y ratones, y hasta la fecha se han descubierto 11 en humanos y 12 en ratones.

## Función

Los TLRs reconocen y se unen a patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs, por su nombre en inglés) que son grupos de características químicas comunes a ciertos tipos de patógenos. Patrones detectados por TLRs incluyen lipopolisacárido, un compuesto encontrado en las superficies de bacterias Gram negativas, y ARN de doble cadena, que es parte integral de los ciclos de vida de muchos virus. Estos PAMPs generalmente son importantes para la supervivencia del patógeno, así que se conservan bien. La activación de estos receptores induce respuestas inflamatorias en leucocitos de linaje mieloide, señalando por la vía NF-κB. TLRs activados también aumentan la producción de moléculas co-estimuladoras, como la CD80, CD86 y CD40. Estas proteínas, expresadas en la superficie de células presentadoras de antígeno, son necesarias para la activación de linfocitos T por células dentríticas y macrófagos ya mostrando antígenos en sus moléculas MHC tipo II.

## Señalización

Hay dos vías distintas de señalización asociadas con los TLRs: la que requiere la proteína adaptora MyD88, y la MyD88-independiente. Todos los TLRs menos TLR-3 señalan por la vía dependiente de MyD88. MyD88 activa NF-κB, induciendo la producción de citocinas inflamatorias como IL-1, IL-8, TNF-alfa, e IL-12. MyD88 tiene un dominio TIF que se une al dominio TIF en el receptor activado. Al unirse al TLR, MyD88 recluta cinasas de la familia IRAK a través de su dominio muerte (death domain (DD)). Las proteínas IRAK interactúan con TRAF-6, permitiendo que TRAF-6 active al MAPKKK TAK1. TAK1 fosforila el complejo IKK, activándolo. El complejo IKK activado destruye el inhibidor de NF-κB (IκB) dejando NF-κB libre que puede entrar el núcleo y aumentar la transcripción de ciertos genes. También, TAK1 puede estimular la vía AP-1 mediante activación de la vía de cinasas MAP. MyD88 unido al TLR-7 o TLR-9 también puede asociarse con IRF-7 e inducir la producción de interferón (IFN) de tipo I.
La vía MyD88-independiente, empleada en la señalización de TLR-3 y TLR-4, involucra el adaptador TRIF, que también contiene un dominio TIR. Como MyD88, TRIF activa TRAF-6 y así promueve la producción del factor de transcripción NFκB. TRIF también activa IRF-3, que induce la transcripción de IFN-β. Señalización a través de TLR-3, que reconoce ARN de doble cadena, siempre produce IFN, una proteína específicamente dirigida contra los virus, ya que TLR-3 requiere TRIF para señalar.

## TLRs conocidos

| Receptor | Ligando(s) | Ubicación de ligando | Adaptador(es) | Ubicación del receptor | Tipos de células |
| TLR 1 | lipopéptidos triaciles | bacterias | MyD88/MAL | superficie celular | monocitos/macrófagos ciertas células dendríticas linfocitos B |
| TLR 2 | glicolípidos | bacterias | MyD88/MAL | superficie celular | monocitos/macrófagos células dendríticas mieloides mastocitos |
| TLR 2 | lipopeptidos múltiples | bacterias | MyD88/MAL | superficie celular | monocitos/macrófagos células dendríticas mieloides mastocitos |
| TLR 2 | lipoproteínas múltiples | bacterias | MyD88/MAL | superficie celular | monocitos/macrófagos células dendríticas mieloides mastocitos |
| TLR 2 | ácido lipoteicoico | bacterias Gram-positivas | MyD88/MAL | superficie celular | monocitos/macrófagos células dendríticas mieloides mastocitos |
| TLR 2 | HSP70 | células de hospedero | MyD88/MAL | superficie celular | monocitos/macrófagos células dendríticas mieloides mastocitos |
| TLR 2 | zymosan (Beta-glucan) | fungi | MyD88/MAL | superficie celular | monocitos/macrófagos células dendríticas mieloides mastocitos |
| TLR 2 | varios otros | | MyD88/MAL | superficie celular | monocitos/macrófagos células dendríticas mieloides mastocitos |
| TLR 3 | ARN de doble candena, poly I:C | virus | TRIF | compartimento celular | células dendríticas linfocitos B |
| TLR 4 | lipopolisacárido | bacterias Gram-negativas | MyD88/MAL/TRIF/TRAM | superficie celular | monocitos/macrófagos Células de Küpffer células dendríticas mieloides mastocitos linfocitos B epitelio intestinal |
| TLR 4 | proteínas de choque térmico | bacterias y células de hospedero | MyD88/MAL/TRIF/TRAM | superficie celular | monocitos/macrófagos Células de Küpffer células dendríticas mieloides mastocitos linfocitos B epitelio intestinal |
| TLR 4 | fibrinógeno | células de hospedero | MyD88/MAL/TRIF/TRAM | superficie celular | monocitos/macrófagos Células de Küpffer células dendríticas mieloides mastocitos linfocitos B epitelio intestinal |
| TLR 4 | fragmentos de heparán sulfato | células de hospedero | MyD88/MAL/TRIF/TRAM | superficie celular | monocitos/macrófagos Células de Küpffer células dendríticas mieloides mastocitos linfocitos B epitelio intestinal |
| TLR 4 | fragmentos de ácido hialurónico | células de hospedero | MyD88/MAL/TRIF/TRAM | superficie celular | monocitos/macrófagos Células de Küpffer células dendríticas mieloides mastocitos linfocitos B epitelio intestinal |
| TLR 4 | níquel | | MyD88/MAL/TRIF/TRAM | superficie celular | monocitos/macrófagos Células de Küpffer células dendríticas mieloides mastocitos linfocitos B epitelio intestinal |
| TLR 4 | varias opioides | | MyD88/MAL/TRIF/TRAM | superficie celular | monocitos/macrófagos Células de Küpffer células dendríticas mieloides mastocitos linfocitos B epitelio intestinal |
| TLR 5 | flagelina | bacterias | MyD88 | superficie celular | monocitos/macrófagos ciertas células dendríticas epitelio intestinal |
| TLR 6 | lipopéptidos diaciles | Mycoplasma | MyD88/MAL | superficie celular | monocitos/macrófagos mastocitos linfocitos B |
| TLR 7 | imidazoquinolina | compuestas sintéticas pequeñas | MyD88 | compartimento celular | monocitos/macrófagos células dendríticas plasmocitoides linfocitos B |
| TLR 7 | loxoribina (un análogo de guanosina) | compuestas sintéticas pequeñas | MyD88 | compartimento celular | monocitos/macrófagos células dendríticas plasmocitoides linfocitos B |
| TLR 7 | bropirimina | compuestas sintéticas pequeñas | MyD88 | compartimento celular | monocitos/macrófagos células dendríticas plasmocitoides linfocitos B |
| TLR 7 | ARN de cadena simple | | MyD88 | compartimento celular | monocitos/macrófagos células dendríticas plasmocitoides linfocitos B |
| TLR 8 | compuestas sintéticas pequeñas; ARN de cadena simple | | MyD88 | compartimento celular | monocitos/macrófagos ciertas células dendríticas mastocitos |
| TLR 9 | oligonucleótido ADN CpG no metilado | bacterias | MyD88 | compartimento celular | monocitos/macrófagos células dendríticas plasmocitoides linfocitos B |
| TLR 10 | Hongos | desconocido | MyD88 | superficie celular | monocitos |
| TLR 11 | Ácido hialurónico | Toxoplasma gondii | MyD88 | compartimento celular | monocitos/macrófagos células de hígado riñones epitelio de vejiga |
| TLR 12 | desconocido | | desconocido | ? | neuronas |
| TLR 13 | rRNA | virus | MyD88, TAK-1 | compartimento celular | |

## Descubrimiento

Primero, el receptor Toll se identificó en Drosophila como una proteína de señalización en vías importantes al desarrollo del embrión. Luego, su rol en la respuesta inmune innata se descubrió cuando se notó que el receptor Toll era necesaria para luchar contra infecciones fúngicas. Unos receptores relacionados que respondieron a otros tipos de patógenos se encontraron posteriormente en Drosophila, y luego se descubrieron sus homólogos en mamíferos.

## Mutaciones en cáncer

En 2013, DUlak y colaboradores publicaron un estudio genómico donde se trataban 149 muestras de tejido tumoral de adenocarcinoma de esófago. El gen correspondiente al que codifica para el receptor de tipo toll TRL4 se encontró mutado hasta en el 6% de las muestras sujetas a análisis, los autores sugieren que estas mutaciones activan la respuesta inmune innata ante la exposición de patógenos como Helicobacter pylori. Polimorfismos en este gen como p.D379, p.F487 y p.E439 sugieren una incapacidad para la correcta formación del complejo TLR4/MD-2 y potencialmente podría conducir la progresión tumoral.