# Envenenamiento por etilenglicol

La intoxicación por etilenglicol es causada por la ingestión de etilenglicol, el ingrediente primario de los anticongelantes para automóviles. El etilenglicol es un líquido tóxico, incoloro, inodoro y casi no volátil que algunas veces es consumido por los niños y animales debido a su sabor dulce. El benzoato de denatonio es una sustancia amargante que a veces se añade a los anticongelantes para prevenir la ingestión accidental o deliberada.
Después de la ingestión se presentan síntomas como vómitos, hiperventilación, acidosis metabólica, disfunción cardiovascular e insuficiencia renal aguda. El etilenglicol mismo no es el principal causantes de la intoxicación, sino sus metabolitos, principalmente el ácido glicólico y el ácido oxálico. El tratamiento por intoxicación necesita iniciarse tan pronto como pueda ser posible después de la ingestión para que sea más efectivo. En animales, una vez que se presenta la insuficiencia renal, el pronóstico no es nada favorable. Para obtener un diagnóstico médico totalmente fiable es necesaria la medición de etilenglicol en la sangre. Sin embargo, muchos hospitales no cuentan con las facilidades necesarias para llevar a cabo esta prueba, en este caso, la intoxicación se diagnostica por los signos de alteraciones en la bioquímica del cuerpo, como la presencia de cristales de oxalato de calcio en la orina. El tratamiento consiste en estabilizar al paciente y el uso de antídotos, como etanol o fomepizol (antizol). Los antídotos actúan mediante el bloqueo de la enzima responsable de la metabolización del etilenglicol, que impide la formación de metabolitos y detiene así la progresión de la intoxicación. La hemodiálisis también puede utilizarse para ayudar a eliminar el etilenglicol y sus metabolitos de la sangre. Mientras se lleva a cabo el tratamiento médico, el pronóstico es generalmente bueno y la mayoría de los pacientes se recuperan completamente.

## Fuentes de etilenglicol

Las fuentes más comunes de etilenglicol son los anticongelantes para automóviles o los enfriadores para radiadores, donde las concentraciones de este compuesto son realmente altas. También contienen etilenglicol los líquidos para limpiar los parabrisas, los que se utilizan en el sistema de frenado de los automóviles, y en revelado de fotografías, además de barnices, solventes y pinturas. Algunas personas usan anticongelantes en el retrete para evitar que el agua se congele en las cañerías durante el invierno, lo que resulta en envenenamiento de los perros y otros animales que beban de él. También hay cantidades pequeñas de etilenglicol en adornos navideños tales como las bolas de nieve de cristal.
La fuente más importante de envenenamiento por etilenglicol son las operaciones de deshielo y anticongelamiento de los aviones. El anticongelante expulsado por las aeronaves puede contaminar los terrenos y canales de agua cerca de los aeropuertos en regiones con climas fríos. El etilenglicol también se utiliza en la manufactura de productos de poliéster.

## Signos y síntomas

Los signos de envenenamiento por etilenglicol dependen del tiempo transcurrido después de su ingesta. Los síntomas generalmente se presentan en tres etapas diferenciadas, aunque no en todos los casos:
* Etapa 1 (30 minutos a 12 horas): Se dan síntomas neurológicos y gastrointestinales, que pueden parecerse en extremo a los de una intoxicación por exceso de alcohol. Los individuos afectados pueden sentirse mareados, presentar falta de coordinación en los movimientos musculares, babear en exceso y sentirse deprimidos. A veces se presentan trastornos del habla, convulsiones, movimientos anormales de los ojos, dolores de cabeza y confusión. La irritación del estómago por la ingesta de etilenglicol puede causar náusea y vómitos. También se ha observado un exceso de sed y micción.
* Etapa 2 (30 a 36 horas): Con el paso del tiempo el cuerpo elimina el etilenglicol y desaparencen los síntomas anteriores, pero al metabolizarse se generan otras toxinas más dañinas. El ritmo cardíaco puede empezar a elevarse, aparece una hiperventilación o dificultad severa para respirar y una deshidratación que puede causar hipotensión, y colapso cardiovascular. Es característico que se produzca acidosis metabólica como resultado de la acumulación de ácidos orgánicos formados por la degradación del etilenglicol. Las bajas concentraciones de calcio en la sangre sobreactivan los reflejos musculares y puede darse un alargamiento del intervalo QT y arritmias cardíacas. Si no se trata a tiempo, la muerte puede presentarse en este periodo.
* Etapa 3 (24 a 72 horas): El fallo renal es el resultado final del envenenamiento por etilenglicol debido al desarrollo secundario de cristales de calcio en los riñones. En los gatos, esta etapa ocurre entre las 12 a 24 horas de haber ingerido etilenglicol. En los perros, ocurre a las 36 a 72 horas. En esta etapa se pueden observar letargo severo, depresión, vómito, convulsiones y falta de apetito. Otros síntomas incluyen la necrosis tubular aguda, glóbulos rojos y exceso de proteínas en la orina, dolor en la baja espalda, escasa producción de orina y elevadas concentraciones de potasio en sangre. El fallo renal puede ser reversible, pero se requieren semanas o meses de tratamiento por hemodiálisis para poder recuperar la función renal.

## Fisiopatología

Los dos principales sistemas afectados por el etilenglicol son el sistema nervioso central y los riñones. El sistema nervioso central se ve afectado tempranamente en el curso del envenenamiento como resultado de una acción directa del etilenglicol. Este causa síntomas similares a los de una intoxicación etílica, como la pérdida de conciencia o el coma, así como convulsiones. El etilenglicol es transformado por la enzima alcohol deshidrogenasa en glicolaldehído, el cual posteriormente se oxida a ácido glicólico. El aumento de metabolitos puede causar encefalopatía o edema cerebral. La acumulación de ácido glicólico causa acidosis metabólica. Además, como un efecto secundario de los dos primeros pasos del metabolismo del etilenglicol, se da un incremento en la concentración sanguínea de ácido láctico lo que contribuye a la acidosis láctica. La formación de metabolitos ácidos también causa la inhibición de otras vías metabólicas, tales como la fosforilación oxidativa. Los efectos metabólicos ocurren de 12 a 36 horas después de la ingestión.
La toxicidad renal se produce de 24 a 72 horas después de la ingestión y es causada por un efecto citotóxico directo del ácido glicólico, que es posteriormente metabolizado a ácido glioxílico y finalmente a ácido oxálico. El ácido oxálico se une con el calcio para formar cristales de oxalato de calcio que pueden causar daños en muchas partes del cuerpo, incluyendo el cerebro, el corazón, los riñones y los pulmones. La acumulación de estos cristales en los riñones conduce a la oliguria o insuficiencia renal aguda. El paso limitante en este proceso es la conversión de ácido glicólico a ácido glioxílico.

### Toxicidad

El etilenglicol es tóxico para los seres humanos y para otros mamíferos. En las ratas la dosis letal media oral está en 4700 mg/kg. En los seres humanos, la dosis letal es mucho más baja, 1,4 ml/kg (1,56 g/kg) de etilenglicol puro. Esto equivale aproximadamente a 224 ml de etilenglicol diluido al 50 % para un adulto de 80 kg, y 56 ml para un niño de 20 kg. Aunque a veces es posible sobrevivir a dosis mucho más altas con tratamiento médico, también se puede producir la muerte de un adulto con solo 30 ml del concentrado. En el Sistema Mundialmente Armonizado de Clasificación y Etiquetado de Productos Químicos (GHS), el etilenglicol se clasifica como una sustancia «nociva» (Xn), y según la regulación europea, pertenece a la categoría 4 de sustancias tóxicas.
El etilenglicol tiene una baja presión de vapor; no se evapora fácilmente a temperaturas normales y por lo tanto, no se suelen producir altas concentraciones en el aire; por tanto, el riesgo de intoxicación por inhalación es bajo, y por esta vía no suele causar más que irritación y tos, síntomas que también sirven para alertar de su presencia y prevenir una exposición prolongada. El etilenglicol no se absorbe bien a través de la piel, por lo que la intoxicación por la exposición dérmica tampoco es común.

## Prevención

Existen productos anticongelantes para uso automotriz que contienen otras sustancias en lugar de etilenglicol; el propilenglicol, por ejemplo, tiene propiedadedes similares al etilenglicol, pero es menos tóxico, y se degrada principalmente en ácido láctico y ácido pirúvico, productos que se encuentran de forma natural en el cuerpo como parte del metabolismo de la glucosa. Cuando se utilizan productos anticongelantes que contienen etilenglicol, las medidas de seguridad recomendadas incluyen:
* La limpieza inmediata y exhaustiva de cualquier derrame, por medio de la aspersión de arena para gatos u otro material que pueda absorber directamente el líquido. Una vez absorbido completamente, el material se retira en una bolsa de plástico sellada. La limpieza del área del derrame se completa con el cepillado con agua y jabón.
* Revisar regularmente los vehículos en busca de fugas.
* Almacenar los anticongelantes en sus envases de origen claramente marcados, en las zonas que no sean accesibles para las mascotas y niños pequeños.
* Mantener a las mascotas y a los niños pequeños alejados cuando se drena el radiador del automóvil.
* La eliminación del anticongelante sobrante en las estaciones de servicio.
* Si el anticongelante se usa en los baños, asegurar que la tapa del inodoro se encuentre bajada y la puerta cerrada.

## Diagnóstico

Como muchos de los síntomas y signos clínicos del envenenamiento por etilenglicol no son específicos, el diagnóstico suele ser complicado. El diagnóstico más fiable consiste en medir la concentración de etilenglicol en la sangre. La presencia de etilenglicol en los fluidos biológicos puede determinarse por cromatografía de gases. Muchos de los laboratorios hospitalarios no tienen el equipo para llevar a cabo este análisis de sangre y, en su ausencia, el diagnóstico debe hacerse sobre la base de los síntomas clínicos del paciente. Una prueba útil para diagnosticar la intoxicación es la medición de la osmolaridad sérica por depresión del punto de congelación. La presencia de una gran brecha osmolar entre esta medida y los valores habituales para otras sustancias presentes en la sangre puede servir para confrimar el diagnóstico, pero un brecha osmolar normal no descarta la exposición al etilenglicol, debido a una amplia variabilidad individual y al metabolismo del etilenglicol, que disminuye su concentración en la sangre. La presencia de otros alcoholes tales como el etanol , isopropanol, metanol o condiciones como la cetoacidosis alcohólica o diabética, acidosis láctica, o insuficiencia renal también pueden producir un diagnóstico falso.
Otra anomalía que puede indicar envenenamiento por etilenglicol es la acidosis metabólica, particularmente si se presenta una gran brecha aniónica. Sin embargo, la acidosis también se puede presentar en casos de ingesta de metanol, salicilatos, hierro, isoniazida, paracetamol, teofilina o por condiciones tales como la uremia o la cetoacidosis diabética o alcohólica. La presencia de cristales de oxalato de calcio en una microscopía de orina puede corroborar la intoxicación, aunque estos cristales no se suelen formar hasta la última fase del envenenamiento, por lo que diagnóstico es tardío. Finalmente, muchos anticongelantes comerciales tienen fluoresceína, compuesto agregado para permitir detectar fugas en el radiador usando una lámpara de luz negra. Si se ha producido la ingestión de estos anticongelantes, se puede detectar la fluorescencia en la boca, la ropa, el vómito o en la orina del paciente, lo que puede ayudar a diagnosticar el envenenamiento.

## Tratamientos
### Estabilización y descontaminación

Los pacientes con un envenenamiento significativo con frecuencia presentan un estado crítico. En esta situación, la estabilización del paciente incluyendo la gestión de las vías respiratorias con intubación debe realizarse con preferencia a la descontaminación gastrointestinal. Dado que el etilenglicol se absorbe rápidamente, la descontaminación gástrica solo es beneficiosa si se lleva a cabo dentro de una hora después de la ingestión. Tradicionalmente, un lavado gástrico o una aspiración nasogástrica son los métodos más comunes empleados para este propósito, si bien se ha cuestionado la utilidad de los lavados gástricos y no se aplican rutinariamente en situaciones de envenenamiento. No se recomienda el jarabe de ipecacuana para inducir el vómito. Tampoco se recomienda el carbón activado normalmente, por no ser capaz de absorber glicoles y no ser un medio eficaz para prevenir de la absorción, a no ser que el etilenglicol se haya consumido junto con otras sustancias tóxicas. Los pacientes que presentan acidosis metabólica o convulsiones requieren tratamientos con bicarbonato de sodio y anticonvulsivos tales como benzodiazepina. El bicarbonato de sodio debe utilizarse con precaución, ya que puede empeorar la hipocalcemia aumentando la unión de proteínas plasmáticas de calcio. Si se produce hipocalcemia se puede tratar con un reemplazo de calcio, aunque el suplemento de calcio puede hacer aumentar la precipitación de cristales de oxalato de calcio que conduce a un daño tisular. La intubación y asistencia respiratoria pueden ser necesarios en pacientes con envenenamiento grave; en pacientes con hipotensión se requiere un tratamiento con líquidos intravenosos y posiblemente con vasopresores.

### Antídotos

Tras la descontaminación, la siguiente prioridad es la inhibición del etilenglicol utilizando antídotos, como el etanol y el fomepizol, que forman la base del tratamiento para el envenenamiento a causa del etilenglicol. La toxicidad del etilenglicol proviene de su metabolismo del ácido glicólico y ácido oxálico. La meta de la farmacoterapia es prevenir la formación de estos metabolitos. El etanol compite con el etilenglicol por la alcohol deshidrogenasa, la primera enzima en la vía de degradación de ambos compuestos, debido a su mayor afinidad por este enzima, unas 100 veces mayor. Sin la formación del ácido oxálico, los efectos nefrotóxicos se pueden evitar, pero el etilenglicol continuará presente en el cuerpo. Eventualmente se expulsa en la orina, pero las terapia de apoyo para la depresión del sistema nervioso central y la acidosis metabólica son necesarias hasta que las concentraciones de etilenglicol desciendan por debajo de los límites tóxicos. El etanol de grado farmacéutico se suele administrar por vía intravenosa en una solución al 5 o 10 % en 5 % dextrosa, pero también algunas veces se administra por vía oral en bebidas como el whisky, el vodka o ginebra. Aunque el etanol es eficaz y barato, tiene efectos adversos, como la intoxicación etílica, la hipoglucemia en los niños y una potencial toxicidad hepática. La terapia con etanol requiere por lo tanto una dosificación ajustada y un control continuo de la concentración de etanol en la sangre. Por lo tanto, los pacientes deben ser vigilados en una unidad de cuidados intensivos.
El fomepizol es un potente inhibidor de la alcohol deshidrogenasa, por lo que sus efectos protectivos son similares a los del etanol. El fomepizol ha demostrado ser altamente eficaz como antídoto para el envenenamiento por etilenglicol, y es la única sustancia aprobada para este fin por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Los efectos secundarios adversos del fomepizole son mínimos y el régimen de dosificación aprobado es eficaz sin la necesidad de controlar las concentraciones del fármaco en la sangre. Su precio es de 1000 USD por gramo, por lo que en promedio un tratamiento por envenenamiento para un adulto costaría entre 3500 y 4000 USD. A pesar de su mayor costo, el fomepizol está reemplazando gradualmente al etanol como el antídoto preferido en el envenenamiento por etilenglicol.
Otros agentes, como la tiamina y piridoxina se administran a menudo para impedir la formación de ácido oxálico. El uso de estos agentes se basa en observaciones teóricas y las pruebas que sostienen su uso en el tratamiento son limitadas, pero pueden ser beneficiosas para las personas con deficiencias en estas vitaminas, como los pacientes desnutridos o alcohólicos.

### Hemodiálisis

La hemodiálisis es un tratamiento muy eficaz de la intoxicación por etilenglicol: no solo facilita la eliminación tanto del etilenglicol como de sus metabolitos de la sangre, sino que corrige otros trastornos metabólicos y suplementa la función renal deteriorada. La hemodiálisis se recomienda generalmente en pacientes con severa acidosis metabólica (pH arterial inferior a 7.3), insuficiencia renal, desequilibrio electrolítico grave o si el estado del paciente se deteriora a pesar del tratamiento. Con frecuencia, se usa en conjunción con antídotos, aunque en este caso la dosis de los antídotos debe aumentarse porque la hemodiálisis también los elimina del cuerpo. Si no es posible efectuar hemodiálisis, la diálisis peritoneal también elimina el etilenglicol, aunque de manera menos eficiente.

## Pronóstico

El tratamiento para el envenenamiento a causa del anticongelante debe iniciarse tan pronto como sea posible después de la ingestión para que pueda ser efectivo; mientras más rápido se inicie, mayor es la posibilidad de sobrevivir. Los gatos deben ser tratados dentro de 3 horas, y los perros dentro de 8 a 12 horas después de la ingestión. Una vez que se desarrolla la insuficiencia renal, el pronóstico es grave.
Generalmente, si el paciente recibe tratamiento y sobrevive, la recuperación es completa. Por otra parte, los pacientes que ingresan tarde, en coma o con síntomas de hiperpotasemia, convulsiones o acidosis grave reciben un pronóstico más negativo. Si se presentan síntomas graves en el sistema nervioso central graves, puede darse una disfunción neurológica a largo plazo; en algunos casos el paciente se recupera, aunque la convalecencia puede ser prolongada. La disfunción renal es la complicación que más secuelas deja. Si los daños renales son permanentes, el paciente necesitará una diálisis crónica o un trasplante de riñón.

## Epidemiología

El envenenamiento por etilenglicol es relativamente común en el mundo. Normalmente ocurre en casos aislados, pero también se pueden dar epidemias. A veces es el resultado del uso de etilenglicol como un sustituto barato del alcohol o de intentos de suicidio. Se da con menos frecuencia en casos de homicidio. Los niños y animales lo pueden ingerir en grandes cantidades debido a su sabor dulce. En los Estados Unidos hubo 5816 casos en 2002, según informes de centros de toxicología, y fue la sustancia más común causante de fallecimientos en aquel país en el 2003. En Australia, los centros de toxicología de Victoria y New South Wales recibieron informes de 17 y 30 casos respectivamente en 2007. Sin embargo, es posible que estas cifras estén por debajo del número real de casos de intoxicación, pues no siempre se notifican a los centros de toxicología. La mayoría de las muertes por etilenglicol son suicidios intencionales; los fallecimientos de niños por envenenamiento accidental son extremadamente raros.
Para intentar prevenir intoxicaciones, se añade con frecuencia a las preparaciones de etilenglicol un agente amargante llamado benzoato de denatonio, conocido por el nombre comercial de Bitrex. A fecha de 2009, la adición de agentes amargos al anticongelante es obligatoria en ocho estados de Estados Unidos: Oregón, California, Nuevo México, Virginia, Arizona, Maine, Tennessee y Washington. Por otro lado, tres estudios para evaluar la eficacia de los agentes amargantes en la prevención del envenenamiento o la muerte, han mostrado beneficios limitados: Mullins concluyó que el agente amargante en el anticongelante no reduce los casos de envenenamiento de niños en edad preescolar en el estado norteamericano de Oregón. Del mismo modo, White no pudo confirmar que la adición de agentes amargos disminuyera la frecuencia o la gravedad de los envenenamientos en los niños menores de cinco años. Según un segundo estudio realizado por White, los agentes amargantes no hacen desistir a los suicidas de ingerir etilenglicol intencionadamente. Estos estudios no investigaron el envenenamiento de animales domésticos o los efectos en una población más amplia, incluyendo a niños mayores de cinco años.
En ocasiones se produce el envenenamiento de animales salvajes, como el de un mapache en 2002 en la isla del Príncipe Eduardo, Canadá. Se han publicado dosis letales para pollos, ganado, así como para gatos y perros, aunque los animales más jóvenes pueden ser más susceptibles.

## Efectos ambientales

El etilenglicol utilizado para el deshielo de aeronaves se vierte directamente al medio ambiente. Un informe elaborado por la Organización Mundial de la Salud en el 2000 mostró efectos tóxicos en organismos acuáticos expuestos en el laboratorio a una corriente de agua proveniente del alcantarillado de un aeropuerto. Los estudios de campo en las cercanías de un aeropuerto también signos tóxicos consistentes con envenenamiento por etilenglicol, muerte de peces, y reducción de la biodiversidad, aunque esos efectos no pueden ser atribuidos con total certeza al etilenglicol. El proceso de biodegradación de los glicoles también aumenta el riesgo para los organismos, conforme los niveles de oxígeno se agotan en las aguas superficiales. Otro estudio halló una toxicidad relativamente baja para los organismos acuáticos, pero el efecto de agotamiento del oxígeno resulta ser más grave. Además, «la biodegradación anaeróbica también puede liberar subproductos relativamente tóxicos, tales como el acetaldehído, etanol, acetato, y el metano»."
La Agencia del Medio Ambiente de Canadá reporta una mejora en las prácticas en los aeropuertos más importantes en el manejo del etilenglicol, en lo que concierne al almacenamiento y manipulación, procedimientos en respuesta a derrames y las medidas adoptadas para reducir los volúmenes utilizados. Desde 1994, la Ley de Protección Ambiental Canadiense regula las concentraciones de glicoles en aguas superficiales. En los Estados Unidos los aeropuertos deben garantizar que los desechos de las operaciones de deshielo son recogidos y tratados adecuadamente. Los nuevos aeropuertos deben recolectar el 60 por ciento del agua desheleda. Un informe publicado en el 2000 indica que el etilenglicol se usa cda vez menos para el deshielo de las aeronaves en los Estados Unidos y está dando paso al uso del propilenglicol.

## Historia

Hace tiempo se pensaba que el etilenglicol era inofensivo; en 1931, su uso en la industria automotriz o como disolvente para preparaciones farmacéuticas se consideraba apropiado. Desde entonces, los numerosos casos de intoxicación han demostrado que es tóxico para los seres humanos.