# Ácido γ-hidroxibutírico

El ácido γ-hidroxibutírico o ácido gamma-hidroxibutírico, también conocido como ácido 4-hidroxibutanoico o ácido oxíbico y, conocido generalmente por sus siglas en inglés, GHB (gamma-hydroxybutyric acid), es una sustancia que se produce de forma natural en pequeñas cantidades en las células del sistema nervioso central de mamíferos, incluidos los humanos, en las bayas ácidas y como producto de la fermentación en el vino y la cerveza.
Como sal sódica o potásica tiene usos terapéuticos como medicamento para controlar los síntomas de la narcolepsia, el insomnio o la excesiva somnolencia diurna y como suplemento alimenticio neuroprotector. Históricamente, se ha usado como anestésico, para tratar el síndrome de abstinencia del alcohol y para mejorar el rendimiento atlético. Nacer con deficiencia de la enzima que metaboliza esta molécula causa su acumulación en el cuerpo produciendo retraso mental en los lactantes.
El GHB también se usa como droga psicotrópica sedante, por lo que es una sustancia controlada en varios países. Como fácilmente produce pérdida de la consciencia, se ha usado también como droga de violación. También se le atribuyen fuertes propiedades afrodisíacas en numerosos ambientes de vida nocturna.

## Historia

Alexander Saytzeff sintetizó el ácido γ-hidroxibutírico por primera vez en 1874, pero este no se introdujo en la terapéutica sino hasta los años 60, cuando Henri Laborit buscaba un análogo al neurotransmisor ácido γ-aminobutírico humano que fuese capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. En principio, se sintetizó el ácido a partir de una solución acuosa o etanólica de gamma-butirolactona (GBL) a la que se añadía hidróxido sódico. Después, se han encontrado rutas sintéticas a partir del tetrahidrofurano (THF).
Pronto se le encontró varios usos debido a sus pocos efectos secundarios y a la corta duración de su acción, siendo las únicas dificultades el estrecho margen de su dosis terapéutica (a pesar de tener una alta DL$_{50}$) y los posibles daños si se combina con alcohol y otros depresores del sistema nervioso central. Recientemente, se ha descubierto que su consumo a largo plazo produce neurotoxicidad,aunque otros estudios afirman que da neuroprotección, sobre todo en infartos cerebrales o falta de oxígeno.
El GHB fue ampliamente usado en Francia, Italia y otros países europeos durante décadas como somnífero y como anestésico en los partos, pero debido a su potencial abuso, el riesgo de crisis de ausencia y al desarrollo de fármacos más nuevos que no necesitan la acción conjunta de otros ha hecho que caiga en desuso. El único uso terapéutico común que tiene actualmente es en el tratamiento de la narcolepsia y más raramente el alcoholismo.
Un popular juguete, Bindeez (también llamado Aqua Dots), fabricado por la compañía Moose, fue prohibido en Australia en noviembre del 2007 cuando se descubrió que su plástico con 1,4-butanodiol se metabolizaba al ser ingerido en GHB, sustituyéndose por un plástico no tóxico, el 1,5-pentanodiol. Tres niños fueron hospitalizados a consecuencia de la ingestión de gran número de abalorios cuando el juguete fue retirado.

## Descripción

El ácido γ-hidroxibutírico es un ácido carboxílico de cuatro carbonos con una función alcohol en el extremo contrario a la función ácido (posición 4 o gamma). La forma más sencilla de sintetizarlo en el laboratorio es por hidrólisis básica de la γ-butirolactona (GBL):
En el organismo se sintetiza principalmente por desaminación a partir del neurotransmisor ácido γ-aminobutírico (GABA). El GHB mismo cumple los principales criterios para ser considerado un neurotransmisor, fundamentalmente inhibitorio de acciones neuronales. Estructuralmente está relacionado con el ácido graso ácido betahidroxibutírico. Los valores normales en el plasma sanguíneo del ácido γ-hidroxibutírico deben ser menores de 4,4 mg/dL (<422,6 μmol/L).

## Farmacocinética

La principal forma de administración del GHB es por vía oral, en forma de solución acuosa, aunque también se puede administrar parenteralmente. Se absorbe muy rápidamente en el tracto intestinal y alcanza su máxima concentración en sangre a la media hora. Presenta poca unión con las proteínas plasmáticas y su distribución es independiente de la dosis.
Su biodisponibilidad se reduce considerablemente cuando es consumido junto con alimentos, así que se aconseja consumir la dosis al menos dos horas después de las comidas.
La vida media en el organismo es corta, alrededor de una hora, por lo que sus efectos son breves. Se elimina principalmente en el hígado, aunque 1 % por ciento se elimina en la orina. La eliminación al igual que la absorción es muy rápida. A las 6 horas no se detecta concentración sanguínea y a las doce no aparece ya en la orina.
Se metaboliza a nivel del citoplasma y las mitocondrias, rápidamente se convierte por transaminación en semialdehído succínico (SSA) que pasa luego a ácido succínico degradándose totalmente en el ciclo de Krebs a CO$_2$ y agua, que se eliminarán por vía respiratoria. El semialdehído succínico se reduce en GHB: GABA → SSA → GHB. El GHB puede ser sintetizado directamente del GABA sin el intermediario SSA y, en una reacción inversa, el SSA puede ser sintetizado del GHB: GABA → GHB → SSA.
La variación de la concentración de las sustancias en el organismo influye en la dirección de la ruta metabólica, pudiéndose formar GHB del GABA, del ácido succínico o del ácido formilpropanoico. En condiciones fisiológicas normales la concentración de GHB en el sistema nervioso central es bastante baja, de 1 a 4 [mol|mM], y se va produciendo poco a poco, pero si se toma GHB con fines médicos o lúdicos su concentración en el cuerpo aumenta y cambia la cinética de las enzimas para metabolizar el exceso en lugar de producir más.
Si se consume GBL o 1,4-butanediol, que son dos precursores del GHB, se producen los mismos efectos que si se administrara GHB, ya que el organismo los transforma en este.

## Farmacodinámica

El GHB es una sustancia endógena presente en concentraciones micromolares en el sistema nervioso central y ciertos tejidos periféricos de los mamíferos. A diferencia de otros neurotransmisores el GHB puede atravesar la barrera hematoencefálica, por lo que se puede subir su concentración por administración exógena. La función precisa del GHB en el organismo no está del todo clara. Tiene propiedades neuroprotectoras protegiendo a las células de la hipoxia, al reducir el consumo de glucosa de las neuronas. Se sabe que hay en el cerebro una gran cantidad de receptores que son activados específicamente por el GHB, para lo que necesita estar protonado. Se encuentran principalmente en el hipocampo y sus regiones adyacentes, la sustancia negra, el cuerpo estriado, el tálamo, la amígdala y la corteza central. Se almacena en las vesículas neuronales y su liberación está regulada por el calcio.
El GHB se acopla a al menos dos clases de receptores en el espacio sináptico, entre las neuronas, Uno específico, el receptor del GHB, que es excitador (por lo que no es responsable de sus propiedades sedantes), y una conexión más débil en el receptor GABA$_B$ asociado a proteínas G, que es inhibitorio. En estos receptores compite con el GABA. Como el GHB se sintetiza a partir del ácido γ-aminobutírico (GABA) su concentración natural en las neuronas GABAérgicas dependerá de la concentración de GABA, que es mucho mayor. Existe un mecanismo de recaptación del GHB en el espacio sináptico, dependiente del sodio y potasio, competitivo con el GABA. Si se toma GHB, en dosis farmacológicas, se alcanzan mayores concentraciones en el cerebro y activa los receptores GABA$_B$, que son los responsables primarios de los efectos sedantes. Los efectos sedantes del GHB pueden bloquearse con los antagonistas del GABA$_B$.
El efecto del GHB sobre los receptores del GHB en el comportamiento es más complejo, y estos son los receptores por los que el GHB tiene mayor afinidad. La investigación sobre estos receptores ha sido un tanto limitada, pero hay pruebas de que la activación de los receptores de GHB en algunas áreas cerebrales tiene como resultado la liberación de glutamato, el principal neurotransmisor excitante. Las drogas que activan los receptores del GHB causan pérdida de conciencia en dosis altas, como lo hacen el GHB y los antagonistas del GABA$_B$.

### Efectos

La activación de ambos tipos de receptores, el específico del GHB y el del GABA$_B$ es responsable de sus efectos sedantes, somníferos y placenteros. Los efectos en el organismo dependerán de la dosis, ya que dependiendo de la concentración se activarán distintos receptores.
Los efectos del GHB sobre la liberación de dopamina es bifásica, concentraciones bajas de GHB estimulan el receptor específico estimulándose la liberación de dopamina. Concentraciones más altas activan los receptores GABA$_B$ que inhiben la liberación de dopamina como hacen otras sustancias que sustituyen al GABA como el baclofeno y fenibut. Tras la fase inicial de inhibición, cuando se va metabolizando el GHB y disminuye la concentración, entonces la dopamina vuelve a liberarse al volver a activarse los receptores del GHB, regresando sus efectos estimulantes y placenteros. Tanto la inhibición como el incremento de la liberación de la dopamina se pueden bloquear con los antagonistas de los opioides tales como la naloxona y naltrexona. Esta paradójica mezcla de los efectos del GHB, sedante primero y estimulante después, denominado efecto rebote, es experimentado por los individuos consumidores de GHB como somnífero varias horas después de haber conseguido un sueño profundo inducido por el GHB. La aparición de esa baja concentración de GHB en el sistema provoca el estado de vigilia, por lo que suelen tener que tomar una segunda dosis en ese momento para permanecer dormidos.
Efectos del GHB sobre el SNC. :
| A concentraciones altas: sedante. Predomina la activación de los receptores del GABA. | A concentraciones bajas: excitante. Predomina la activación de los receptores específicos del GHB. |
| Reducción de la ansiedad. Inductor del sueño. Anestésico general, asociado a otros anestésicos. Sedación en tratamientos de desintoxicación del alcoholismo y opiáceos. Reducción de los síntomas narcolépticos. | Estado de vigilia Euforia. Embriaguez. Pérdida control emocional. Potencia la sensualidad y el calor emocional |
| Efectos del GHB sobre el sistema endocrino. ||
| Anabolizante. Incrementa los niveles de la hormona del crecimiento, la prolactina y la corticosterona, aumentando la masa muscular. ||
Otros análogos del GHB como el ácido 4-hidroxi-4 metilpentanoico, el 3-metil-GHB, 4-metil-GHB y 4-fenil-GHB han demostrado efectos similares al, el GHB en estudios con animales, aunque se sabe menos de ellos que del propio GHB. De estos análogos solo se ha registrado el consumo como droga de abuso humano del 4-metil-GHB (ácido γ-hidroxivalérico, GHV) y su precursor la γ-valerolactona (GVL) resultando menos potentes en su efecto positivo y con más efectos secundarios como causar náuseas y vómitos.

### Interacciones

El GHB interactúa con otras sustancias depresoras del sistema nervioso central como el alcohol, los somníferos y los sedantes, potenciándose sus efectos mutuamente.

## Uso clínico

El GHB ha sido utilizado como anestésico, como somnífero en el tratamiento del insomnio, para tratar la depresión y sirve para reducir el síndrome de abstinencia de los opiáceos y el alcohol. En Italia, bajo el nombre comercial de Alcover (Cód. ATC N07BB), el GHB se ha usado en el tratamiento del alcoholismo (50-100 miligramos por kilogramo al día, dividido en tres o más dosis), para evitar el síndrome de abstinencia agudo y también para la desintoxicación a medio y largo plazo.
El único uso habitual del GHB en la actualidad es en el tratamiento de la narcolepsia para reducir el número de ataques de cataplexia y la somnolencia, bajo el nombre comercial de Xyrem en los Estados Unidos. Los ensayos clínicos del Xyrem muestran una reducción significativa de los ataques de cataplexia usando una dosis de 6000–9000 mg por noche. Esta es aproximadamente el triple de la dosis usada con fines recreativos, pero además todos los pacientes con narcolepsia del ensayo clínico eran estabilizados con estimulantes del sistema nervioso como el modafinil; en pacientes a los que no se les ha prescrito el modafinil esta dosis puede resultar peligrosa y hay que reducirla proporcionalmente. También se prescribe en este caso en la información de modo de empleo del Xyrem que debe tomarse una dosis inmediatamente antes de ir a la cama, y después una segunda dosis tres o cuatro horas más tarde. La dosis máxima diaria no debe exceder de 4500 mg. Los pacientes con insuficiencia hepática que metabolizan peor el GHB requieren una dosis menor, generalmente la mitad. La solución oral de Xyrem está estandarizada en una concentración de 500 mg Na.GHB / 1 mL de agua, tamponada a pH 7.5 con ácido málico.
El GHB también se ha indicado para el alivio de los síntomas causados por la distonía mioclónica, una enfermedad hereditaria muy infrecuente que causa trastornos musculares y psiquiátricos.

### Efectos adversos

En las dosis terapéuticas indicadas, el GHB puede producir los siguientes efectos secundarios:
Reacciones adversas del GHB. :
| Sistema implicado. | Grupo CIOSM. | Tipo de reacción. |
| Trastornos gastrointestinales. | Frecuentes | Náuseas, vómitos. |
| Trastornos gastrointestinales. | Poco frecuentes | Dolor de estómago, diarrea. |
| Trastornos del sistema nervioso. | Frecuentes | Dolor de cabeza, mareos. |
| Trastornos del sistema nervioso. | Poco frecuentes | Somnolencia, hipoestesia, parestesia. |
| Trastornos del sueño. | Poco frecuentes | Insomnio, pesadillas, sueños anormales, sonambulismo. |
| Otros trastornos psiquiátricos. | Poco frecuentes | Desorientación, depresión, agitación, pérdida de memoria. |
| Trastornos respiratorios. | Frecuentes | Apnea del sueño. |
| Trastornos respiratorios. | Poco frecuentes | Disnea. |
| Trastornos urinarios. | Poco frecuentes | Enuresis nocturna. |
| Varios. | Poco frecuentes | Irritación nasofaríngea, visión borrosa, hipertensión. |
El consumo a largo plazo causa neurotoxicidad. Lo que se ha constatado en ratones de laboratorio consumidores al registrarse reducción de su capacidad para resolver problemas y reducción de sus reflejos. Otros estudios, sin embargo, han comprobado la acción contraria, sobre todo a dosis que producen efecto sedante, mostrando neuroprotección. El consumo continuado puede producir tolerancia, dependencia psíquica, Durante el consumo de prueba del medicamento para casos de cataplexia, el 3,2 % tuvo síntomas depresivos mientras lo consumió, aunque menos del 1 % lo abandonaron por tales causas. El 2,6 % tuvieron síntomas como confusión aunque igualmente menos del 1 % abandonaron por tal causa. Cuando su consumo se interrumpe después de un consumo prolongado puede generar el síndrome de abstinencia muy similar al causado por otros depresores del sistema nervioso central.
La toxicidad del GHB suele ser proporcional a la dosis administrada. El principal riesgo de la sobredosis es la pérdida súbita de conciencia. La muerte por sobredosis por consumir solamente GHB es rara, en Europa para 1998 se habían registrado una decena de casos de intoxicaciones agudas asociadas a usos recreativos y en Estados Unidos cerca de cien casos. El GHB tiene una dosis letal media, DL50, en los ensayos con roedores de entre 1100 mg/kg y 2000 mg/kg, que es alta, lo que lo hace poco tóxico en el hombre. Sin embargo, si se mezcla su consumo con otras sustancias depresoras del sistema nervioso central, tales como el alcohol, la ketamina, opioides, sedantes o somníferos, sí se han registrado muertes por sobredosis, debido a su acción sinérgica y potenciación mutua de sus efectos. De este modo, la administración de GHB junto con otras sustancias depresoras del sistema nervioso central está contraindicada porque se corre peligro de muerte. La muerte puede ser consecuencia de una crisis respiratoria causada por la inhibición de los centros de la respiración de la médula o por asfixia causada por un vómito durante el desvanecimiento. Otros posibles efectos de una dosis excesiva son las náuseas, somnolencia, mareo, pérdida de memoria, desorientación, agitación, distorsiones visuales y bradicardia.
En recién nacidos con deficiencia de la enzima semialdehído succínico deshidrogenasa conlleva a una notable elevación del GHB—hasta 1200 veces el valor normal— en el plasma sanguíneo, líquido cefalorraquídeo y orina. Antes de los dos años de edad, los lactantes comienzan a mostrar retraso mental, retraso del lenguaje, debilidad muscular y crisis convulsivas, entre otras alteraciones. La enfermedad conocida como aciduria hidroxibutírica se hereda de manera autosómica y recesiva por deficiencia de un gen localizado en el cromosoma 6p22.
Como el GHB se usa en forma de sal sódica o potásica, se está tomando un importante exceso de sales que deben ser tenidas en cuenta en personas con hipertensión, pacientes con enfermedades cardíacas o renales que tendrán que reducir de forma equivalente el consumo de sal en las comidas. A causa de sus fuertes efectos sedantes, los pacientes no deben conducir ni manejar maquinaria peligrosa al menos hasta seis horas después del consumo del GHB.

## Otros usos
### Uso recreativo

El GHB y sus metabolitos la γ-butirolactona (GBL) y el 1,4-butanediol (BD) producen deterioro del estado mental y alteraciones sensoriales. Son sustancias psicotrópicas depresoras del sistema nervioso central que como tales se usan como una drogas lúdicas. En la cultura popular el GHB también se conoce como éxtasis líquido (sin que tenga relación con el éxtasis u otras sustancias anfetamínicas), líquido G o simplemente G.
La mezcla de efectos sedantes y excitantes del GHB producen una sensación de embriaguez, euforia, reducción de la ansiedad, somnolencia, pérdida del control motor, incrementa el calor emocional y la libido, afectando a las sensaciones táctiles y desinhibe socialmente al consumidor. Los efectos del GHB suelen durar entre hora y media y tres horas, algo más si la dosis es alta o se ha mezclado con alcohol. Un estudio durante un brote de sífilis demostró que 61 % de hombres homosexuales infectados reportaron el uso de GHB alegando que la droga les permitía olvidar sus inhibiciones cuando tenían sexo con extraños, permitiéndoles disfrutar sin preocupaciones un gran número de parejas sexuales. Así, los veintitrés individuos estudiados lograron tener cerca de mil quinientas parejas sexuales, casi todas anónimas, en el transcurso de doce meses.
El consumo conjunto o después de tomar alcohol, o cualquier otra sustancia depresora o de metabolización hepática aumenta el riesgo de efectos adversos y sobredosis. Al estar el hígado ocupado metabolizando el alcohol se disminuye la capacidad de este de metabolizar el GHB aumentando la concentración en sangre y además se potencian mutuamente sus efectos depresores sobre el sistema nervioso.
Generalmente la dosis con fines lúdicos es entre 500 mg y 3000 mg, correspondiente a aproximadamente 0,5 y 3 mL de líquido, si la concentración es de 1 gramo por 1 mL de H$_2$O (que no siempre es el caso). Esta concentración de 1 g/mL del oxibato sódico o potásico es el doble de la de la solución de Xyrem (500 mg/mL) que se usa con fines médicos. Esta solución de GHB es incolora e inodora y con un sabor ligeramente salado y amargo. Las disoluciones del mercado ilegal son potencialmente peligrosas porque nunca se sabe la concentración que llevan.
El GHB también se puede consumir indirectamente tomando sus precursores químicos como la gamma-butirolactona (GBL) y el 1,4-butanediol siendo el organismo el que los transforma en GHB. Estos dos compuestos son líquidos y se pueden encontrar puros o disueltos con otras sustancias que pueden aumentar su toxicidad. Con esta forma de consumo al tener que formarse el GHB se retrasa la aparición de sus efectos y también se dilata su duración. Se ha registrado también el consumo de ésteres precursores de GHB en zonas donde este es ilegal como el 1,4-diacetoxibutano, metil-4-acetoxibutanoato y etil-4-acetoxibutanoato. El 4-hidroxibutanal es el precursor natural del GHB, aunque como todos los aldehídos es un compuesto cáustico y de fuerte olor y sabor repugnante, por lo que su consumo es muy desagradable y produce fuertes náuseas y vómitos

### Droga de violación

Algunos países han registrado el uso del GHB como droga de violación, al igual que el alcohol y el flunitrazepam. Al ser incoloro, inodoro y de sabor suave puede ser fácilmente enmascarado mezclado con cualquier bebida, generalmente alcohólica que potencia su acción. El propósito del delincuente sexual es sedar a la víctima para disminuir su resistencia o provocarle la sobredosis que produce la pérdida total de conciencia de la víctima. Es difícil establecer la frecuencia exacta de los asaltos producidos así, ya que el GHB tiene una vida corta y es difícil encontrarlo en una muestra de orina si ha pasado más de un día.

### Anabolizante

Algunos atletas y culturistas utilizan el GHB como suplemento dietético, con el objetivo de aumentar los niveles de hormona del crecimiento, que aumenta la masa muscular. Tanto el GHB como el GBL son especialmente comunes porque son fáciles y baratos de preparar. Ciertas sales de ácido succínico elevan los niveles de hormona del crecimiento in vitro, y como el GHB se metaboliza en ácido succínico se cree que podría elevar estos niveles hormonales, aunque no hay ninguna prueba científica que demuestre el aumento hormonal in vivo ni que sea efectiva como anabolizante. La influencia podría venir por medio de la activación de los receptores muscáricos de la acetilcolina. Todas las formas naturales vendidas como suplementos, incluyendo la butirolactona y el dihidrato de 2(3H)-furanona, entre otras formas tienen el potencial de ser tóxicas o producir efectos adversos.

## Detección

Las reacciones cualitativas más sencillas para detectar la presencia de GHB son:
* Identificación por formación de microcristales usando una solución acuosa de nitrato cúprico y nitrato de plata.
* Analizando su precursor, la lactona cerrada o sea, la butirolacona, que tiene un aspecto oleoso, de color claro y que es el precursor del GHB. La determinación es por cromatografía de gases a temperatura de 75 °C.
* Reacciones colorimétricas con rojo de clorofenol y reactivo de Schweppes (anilina en medio alcohólico).