# Cutamesina

La cutamesina (abreviado SA 4503) es un agonista del receptor sigma sintético que es selectivo para el receptor σ$_1$, una proteína chaperona que se encuentra principalmente en el retículo endoplásmico de las células del sistema nervioso central. Estos receptores σ 1 juegan un papel clave en la modulación de la liberación de Ca$^{2+}$ así como en el proceso de apoptosis. La activación de la cutamesina sobre el receptor σ 1 está ligada a una variedad de fenómenos fisiológicos en el SNC, incluida la activación de las neuronas liberadoras de dopamina y la represión de la vía MAPK/ERK.

## Estructura

La fórmula molecular de la cutamesina es C$_{23}$ H$_{32}$ N$_2$ O$_2$. Este agonista en particular es una piperazina, en otras palabras, su grupo funcional central es un heterociclo de seis miembros con dos átomos de nitrógeno en posiciones opuestas. Dos grupos fenalquilo actúan como sustituyentes de los dos átomos de nitrógeno. El grupo fenetilo tiene grupos metoxilo en las posiciones 3 y 4 del anillo aromático, mientras que el grupo fenpropilo no tiene grupos funcionales adicionales unidos.

## Afinidad
### Causas de la afinidad

Los grupos 3,4-metoxi ubicados en el grupo fenetilo juegan un papel importante en la afinidad de unión de los ligandos al receptor σ. Las alteraciones encontradas en estos grupos químicos conducen a cambios en la afinidad por σ$_1$. Los grupos laterales de reemplazo que poseen el volumen más estérico tienen la afinidad de unión más baja por el receptor σ$_1$. Los átomos de nitrógeno en la molécula juegan un papel central en su afinidad, ya que la eliminación de estos átomos de nitrógeno da como resultado una falta de afinidad por el receptor σ$_1$. En la localización de la cadena del receptor, el N(b), el nitrógeno de la piperazina unido al sustituyente más largo, desempeña un papel mucho más importante en la afinidad de unión que el N(a). Los receptores sigma se definen por la presencia de un sitio de unión a amina y tres sitios de unión hidrofóbicos cercanos en la región de unión al ligando. Por lo tanto, el átomo de N(b) en el anillo de piperazina central sirve para interactuar con el sitio de unión de la amina y los dos grupos fenetilo sirven para llenar dos de los tres bolsillos hidrofóbicos.

### Tendencias de enlaces

La cutamesina exhibe una alta afinidad de unión por el receptor σ$_1$, con una afinidad 100 veces más reducida por el receptor σ$_2$. Actúa como un inhibidor competitivo de la (+)-[3H]pentazocina (IC50=17,4 ± 1,9 nM). El haloperidol y el compuesto NE-100 antagonizan la facilitación colinérgica (acetilcolina) inducida por cutamesina. Es probable que la cutamesina no interactúe directamente con los receptores colinérgicos, ya que su afinidad de unión por ellos es casi inexistente. También puede unirse a la proteína de unión a emopamilo vertebral (EBP). Aunque el EBP existe en el cerebro con una densidad más baja que los receptores σ$_1$, la cutamesina muestra una mayor afinidad por el haloperidol.

## Efectos fisiológicos
### Memoria y Amnesia

Se han publicado evidencias que la cutamesina tiene propiedades antiamnésicas y podría usarse para reducir los efectos de la amnesia causada por la privación del sueño REM. Las disminuciones en la función de la memoria en ratas experimentales causadas por la presencia de escopolamina se mitigan con la introducción de la SA 4503. La activación de la vía MAPK/ERK (proteína quinasa activada por mitógeno/quinasa regulada por señal extracelular) en las neuronas es reprimida por la SA 4503, lo que a su vez conduce a una reducción de la muerte celular relacionada con el estrés. La presencia de la cutamesina tiene un impacto positivo en el número de neuronas dopaminérgicas activas en la corteza frontal, asociado con una mejor función de la memoria.

### Depresión

Los receptores σ$_1$ son de interés para investigadores que estudian la neurología de la depresión, ya que ciertos antidepresivos (AD) muestran una alta afinidad por estos receptores y los agonistas de los receptores σ$_1$ como la SA 4503 han mostrado una actividad similar a la de los AD en ensayos no humanos. La función de los sistemas dopaminérgicos se ha relacionado con la eficacia de los antidepresivos, y muchos experimentos con cutamesina han girado en torno a su conexión con la dopamina. La presencia de SA 4503 se ha relacionado con aumentos en la concentración de dopamina y ácido dihidroxifenilacético (un metabolito de la dopamina) en la corteza frontal. La cutamesina puede ayudar con la liberación de dopamina de las neuronas presinápticas en la corteza frontal. En el caso de roedores experimentales, hubo una correlación negativa entre los niveles de SA 4503 y el tiempo de inmovilidad durante una prueba de natación forzada .

### Corazón

Se ha demostrado que la administración de cutamesina mitiga los efectos de la hipertrofia cardíaca. La hipertrofia inducida por angiotensión II da como resultado una menor producción de ATP y un tamaño mitocondrial más pequeño en los cardiomiocitos. La presencia de SA 4503 retorna tanto la producción de ATP como el tamaño mitocondrial a la línea de base.

### Audición

La presencia de cutamesina se correlaciona positivamente con la presencia del factor neurotrófico derivado del cerebro en el hipocampo (BDNF). Debido a la relación entre la presencia de BDNF y el factor neurotrófico ciliar y la preservación de los nervios auditivos, se piensa que la cutamesina puede tener un efecto positivo sobre la salud de la cóclea. A pesar de los aparentes beneficios auditivos del tratamiento con cutamesina, no previene la pérdida auditiva resultado del envejecimiento.

## Síntesis

La reacción entre DMPEA (homoveratrilamina) (ilustrado en la figura como 1) y 2-bromoetanol [540-51-2] (véase 2 en la imagen) produce N,N-bis(2-hidroxietil)-2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina, CID:15008971 (némero 3). La halogenación con cloruro de tionilo da N,N-bis(2-cloroetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)etanamina, CID:15008972 (4). La reacción de este con 3-fenilpropilamina [2038-57-5] (5) completa la síntesis química de cutamesina (5).