# Ácido γ-aminobutírico

El ácido γ-aminobutírico o ácido gamma-aminobutírico, conocido generalmente por sus siglas en inglés, GABA (gamma-aminobutyric acid), es un neurotransmisor que se encuentra presente ampliamente en microorganismos, plantas y animales. Es el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central (SNC) de mamíferos.
Desempeña el papel principal en la reducción de excitabilidad neuronal a lo largo del sistema nervioso. En humanos, GABA es directamente responsable de la regulación del tono muscular y en aves migratorias de su hiperactividad nocturna y disminución del tiempo dedicado al sueño.
A pesar de que, en términos químicos, es un aminoácido, en las comunidades científica y médica rara vez se refieren a GABA como tal debido a que el término "aminoácido" por convención se refiere a los α aminoácidos y GABA no lo es. Además no se considera como parte de alguna proteína.
En la diplejía espástica en humanos desde temprana edad, la absorción de GABA se ve afectada de forma negativa por los nervios dañados por la lesión en las neuronas superiores motoras propias de la condición lo cual lleva a desarrollar hipertonía muscular señalizada por aquellos nervios que son incapaces de absorber GABA.

## Historia

El ácido γ-aminobutírico fue sintetizado por primera vez en 1883, y fue conocido originalmente únicamente como producto metabólico de plantas y microorganismos. En 1950, sin embargo, se descubrió que GABA era una parte integral del sistema nervioso central.
El GABA natural fue descubierto en el año 1949 en el tejido de la patata.
En el año 1950, fue encontrado en el cerebro de mamíferos por el Dr. Jorge Awapara et al, y por Roberts y Frankel. Estos últimos descubrieron que el GABA se producía a partir del glutamato.
En los años 1970, se descubrió que el GABA está involucrado en la esporulación de Neurospora crassa y Bacillus megaterium.
A fines de los años 1990, se descubrió que el GABA confiere resistencia al pH ácido a bacterias como E. coli, Lactococcus lactis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium y Clostridium perfringens.

## Estructura

GABA se encuentra principalmente como ion dipolar o zwitterion, esto es, con un grupo carboxilo desprotonado y el grupo amino protonado. Su conformación depende de su entorno. En el estado gaseoso, una conformación altamente plegada es fuertemente favorecida debido a la atracción electrostática entre ambos grupos funcionales. Su estabilización es aproximadamente 50 kcal/mol, de acuerdo a cálculos de química cuántica. En su estado sólido, se favorece una conformación más extendida, con una conformación trans en el grupo amino terminal y una conformación gauche en el grupo carboxilo terminal. Esto se debe a las interacciones de su forma plegada con las moléculas vecinas. En solución, se encuentran cinco conformaciones distintas, algunas plegadas y otras extendidas, como resultado de los efectos de solvatación. La flexibilidad conformacional de GABA es importante para su función biológica, puesto que se ha encontrado unido a diferentes receptores con diferentes conformaciones. Muchos análogos de GABA con aplicaciones farmacéuticas tienen estructuras más rígidas para poder controlar la unión a receptores de mejor manera.

## Biosíntesis

El GABA endógeno no penetra la barrera hematoencefálica; es sintetizado en el cerebro a partir del glutamato mediante la enzima ácido glutámico descarboxilasa (GAD) y el piridoxal fosfato (una forma activa de la vitamina B6) como cofactor. GABA se transforma de nuevo en glutamato mediante una ruta metabólica llamada GABA shunt. Este proceso convierte el glutamato, el neurotransmisor excitatorio principal, en el neurotransmisor inhibidor principal (GABA).

## Catabolismo

La enzima GABA transaminasa cataliza la conversión del ácido 4-aminobutanóico (GABA) y el 2-oxoglutarato (α cetoglutarato) en semialdehído succínico y glutamato. El semialdehído succinico es posteriormente oxidado en ácido succínico mediante acción de la enzima AKR7A2 y como tal entra al ciclo de Krebs como fuente de energía.

## Función
### Neurotransmisor

En vertebrados, el GABA actúa en las sinapsis inhibidoras del cerebro uniéndose a receptores transmembranales específicos en la membrana plasmática tanto de los procesos presinápticos como postsinápticos. Esta unión provoca la apertura de canales iónicos que permiten el flujo tanto de iones cloruro hacia dentro como el flujo de cationes de potasio hacia fuera. Esto resulta en un cambio negativo en el potencial transmembranal, generalmente provocando una hiperpolarización.

#### Receptor

Se conocen dos clases principales de receptores GABA:
* el GABA$_A$, en el que el receptor forma parte de un complejo de canal iónico regulado por ligando, y
* el receptor metabotrópico GABA$_B$ los cuales son receptores acoplados a proteínas G que abren o cierran los canales iónicos por medio de proteínas G intermediarias.
** GABBR2
Las neuronas que producen y secretan GABA son conocidas como neuronas GABAérgicas, y tienen principalmente funciones de inhibición en los receptores de vertebrados adultos. Las células espinosas medias (MDC por sus siglas en inglés) son el típico ejemplo de células GABAérgicas inhibidoras del SNC. En cambio, GABA tiene funciones tanto inhibidoras como excitatorias en insectos, mediando la activación muscular en las sinapsis entre los nervios y las células musculares, y también en la estimulación de ciertas glándulas. En mamíferos, algunas neuronas GABAérgicas, tales como las neuronas candelabro, son también capaces de excitar sus contrapartes glutamaérgicas.
Los receptores de GABA$_A$ son canales de cloruro activados por la unión a ligando; esto es, permiten el paso a través de la membrana de iones cloruro una vez activados por la unión a GABA. El que este flujo sea excitatorio/despolarizante (hacer la diferencia de potencial (voltaje) menos negativa), shunting (no tiene efecto alguno en la membrana) o inhibitorio/hiperpolarizante (hacer la diferencia de potencial más negativa) depende en la dirección del flujo de los iones cloruro. Cuando el flujo neto de iones cloruro es hacia el exterior, GABA cumple su función excitatoria/despolarizante. Cuando el flujo neto es hacia el interior de la célula, GABA funge como inhibidor/hiperpolarizante. Cuando el flujo neto del cloruro es cercano a cero, la acción de GABA se conoce como shunting. Este tipo de inhibición shunting no tiene efecto directo en el potencial de la membrana de la célula; sin embargo, minimiza el efecto de cualquier estímulo sináptico simultáneo al reducir la resistencia eléctrica de la membrana celular (en esencia, equivalente a la ley de Ohm). Un interruptor en la maquinaria molecular que controla la concentración de cloruro, y por lo tanto la dirección del flujo iónico, es responsable de los cambios en la función de GABA entre las etapas neonatal y adulta. Esto es que el papel que desempeña GABA cambia de excitatorio a inhibidor conforme el cerebro se desarrolla hacia la adultez.

### Desarrollo cerebral

Aunque GABA es un neurotransmisor inhibitorio en el cerebro maduro, sus funciones son principalmente excitatorias en el cerebro en desarrollo. El gradiente de cloruro se invierte en las neuronas inmaduras y su potencial inverso es mayor que el potencial de membrana en reposo; por lo tanto, la activación de los receptores de GABA$_A$ provoca un flujo de salida de la célula de iones cloruro (una corriente despolarizante). El gradiente diferencial de cloruro en las neuronas inmaduras se debe principalmente a las altas concentraciones de cotransportadores de NKCC1 respecto a los cotransportadores de KCC2 en las células inmaduras. GABA es parcialmente responsable por sí mismo de orquestar la maduración de bombas iónicas. Las interneuronas GABAérigicas maduran más rápido en el hipocampo y la maquinaria de señalización de GABA aparece en una etapa más temprana que la transmisión glutamaérgica. Por lo tanto, GABA es el neurotransmisor excitatorio más importante en muchas regiones del cerebro durante la maduración de las sinapsis glutamaérgicas. No obstante, se ha cuestionado esta teoría basándose en evidencia que muestra que en rebanadas de cerebro de ratones incubadas en líquido cefalorraquídeo artificial (modificado de tal forma que toma en cuenta la composición normal del entorno neuronal de crías que aún no han sido destetadas al añadir una fuente de energía diferente de la glucosa, el ácido betahidroxibutírico) la función de GABA cambia de excitatoria o inhibidora.
Este efecto se repitió en las rebanadas de cerebro al añadir otras fuentes de energía en el medio suplementado con glucosa, como piruvato y lactato. Investigaciones posteriores del metabolismo del piruvato y el lactato demostraron que los resultados originales no se debieron a las cuestiones relacionadas con las fuentes de energía sino a cambios en el pH como resultado de las acciones de los sustratos como ácidos débiles. Estos argumentos fueron refutados posteriormente sobre la base de otros hallazgos que demostraban que cambios en el pH aún mayores a los provocados por las fuentes de energía no afectaban al cambio en las funciones de GABA descrito en la presencia líquido cefalorraquídeo artificial suplementado con otras fuentes de energía y que el modo de acción del ácido betahidroxibutírico, el piruvato y lactato (evaluado por las mediciones del consumo de NAD(P)H y oxígeno) estaba relacionado con el metabolismo de estos.
En las etapas de desarrollo que preceden a la formación de contactos sinápticos, GABA es sintetizado por neuronas y actúa tanto como mediador de señalización autocrina (actúa en la misma célula que lo secreta) como paracrina (actúa en las células próximas). La eminencia gangliónica (EG) también contribuye en gran parte en la generación de población de células GABAérgicas corticales.
GABA regula la proliferación, migración, y diferenciación de progenitores neurales, la elongación de neuritas y la formación de sinapsis.
GABA también regula el crecimiento de las células madre embrionarias y neurales. GABA puede influir en el desarrollo de progenitores neurales por medio de la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF por sus siglas en inglés). GABA también es capaz de provocar la detención del ciclo celular en la fase S al activar los receptores GABA$_{A,}$limitando el crecimiento.

### Más allá del sistema nervioso

Se han demostrado mecanismos GABAérgicos en distintos tejidos y órganos periféricos incluyendo el intestino, estómago, páncreas, las trompas de falopio, el útero, ovario, testículos, riñón, vejiga, pulmón e hígado.
En el 2007, un sistema excitatorio GABAérgico fue descrito en el epitelio de las vías respiratorias. El sistema se activa después de la exposición a alergénos y puede estar involucrado en los mecanismos del asma. Los sistemas GABAérgicos también se han encontrado en los testículos y en el cristalino de los ojos.

## Farmacología

Los medicamentos que actúan como moduladores alostéricos de los receptores GABA (conocidos como análogos de GABA o medicamentos GABAérgicos) o aumentan la cantidad disponible de GABA generalmente tienen efectos de relajación, combaten la ansiedad y tienen efectos anticonvulsivantes. Se sabe que muchas de estas sustancias provocan amnesia anterógrada y retrógrada.
En general GABA no cruza la barrera hematoencefálica, aunque algunas zonas del cerebro que no poseen una barrera hematoencefálica efectiva, tal como el núcleo periventricular, pueden ser afectadas por estos compuestos como la GABA inyectada de manera sistémica. Al menos un estudio sugiere que GABA administrado oralmente incrementa la cantidad de hormona de crecimiento humana. Se ha reportado que GABA inyectado directamente al cerebro tiene efectos tanto estimulantes como inhibidores en la producción de hormona del crecimiento, dependiendo de la fisiología del individuo. Se han desarrollado algunos profármacos de GABA (por ejemplo, picamilon) para permear la barrera hematoencefálica y separarse en una molécula de GABA y su molécula acarreadora una vez dentro del cerebro. Esto permite un incremento en los niveles de GABA a lo largo del cerebro, de manera que se puede monitorear el patrón de distribución del profármaco antes de su metabolismo.
Se ha visto que GABA influye en el catabolismo de la serotonina hacia N-acetilserotonina y melatonina en ratas. Se sospecha que tiene una función reguladora en la producción de melatonina en humanos.
La estrecha relación entre el receptor GABA y el sistema endocannabinoide tiene implicaciones fundamentales en la regulación de la actividad neuronal y diversos procesos fisiológicos. El sistema endocannabinoide, un sistema de neurotransmisión que utiliza cannabinoides endógenos (endocannabinoides), desempeña un papel crucial en la modulación de la actividad neuronal.
Este sistema interactúa significativamente con el receptor GABA-A, que forma parte del sistema de neurotransmisión inhibidora. La interacción específica implica que los endocannabinoides pueden potenciar la actividad inhibidora del receptor GABA-A, generando un efecto calmante y sedante, similar a los fármacos que actúan sobre este receptor. Además, la activación del receptor CB1, uno de los receptores cannabinoides, ha demostrado aumentar la liberación de GABA en diversas regiones cerebrales, intensificando aún más la inhibición neuronal.
En aplicaciones prácticas, la activación del receptor CB1 ha demostrado reducir la liberación de neurotransmisores asociados con el dolor, al tiempo que aumenta la actividad inhibidora del receptor GABA, produciendo un efecto analgésico. La interacción entre los sistemas endocannabinoide y GABA también se ha vinculado con el tratamiento potencial de trastornos como la ansiedad y la adicción, sugiriendo un camino prometedor para abordar estas condiciones mediante enfoques que modulan estos sistemas neuroquímicos clave.

## Medicamentos GABAérgicos

* Ligandos de receptores GABA$_A$
** Agonistas o moduladores alostéricos positivos: etanol, barbitúricos, benzodiazepinas, cariosprodol, hidrato de cloral, etomidato, glutetimida$_,$kava, metacualona, etacualona, muscimol, neuroesteroides, fármacos z, propofol, scutellaria lateriflora, valeriana común, teanina y anestésicos inhalados/volátiles.
** Antagonistas o modulares alostéricos negativos: bicuculina, cicutoxina, flumazenil, furosemida, gabazina, enantotoxina, picrotoxina, Ro15-4513 y tujona.
* Ligandos de receptores GABA$_B$
** Agonistas: baclofen, gama butirolactona (GBL), propofol, ácido γ-hidroxibutírico (GHB) y fenibut.
** Antagonistas: faclofen y saclofen.
* Inhibidores de recaptura de GABA: hiperforina y tiagabina.
* Inhibidores de la GABA transaminasa: gabaculina, fenelzina, ácido valproico, vigabatrina, y Melissa officinalis.
* Análogos de GABA: pregabalina y gabapentina.
* Otros: GABA por sí mismo, L-glutamina, picamilon y progabide.

## GABA como suplemento

Se usa un gran número de formulaciones comerciales de GABA como suplemento alimenticio, algunas veces por administración sublingual. Estos productores aseguran que tiene un efecto calmante. Esto no es completamente irracional dada la naturaleza de GABA, pero aislado por sí mismo no ha sido reconocido científicamente como agente tranquilizante y esto solo se ha demostrado de manera irregular. Por ejemplo, hay evidencia que muestra que se puede observar GABA puro en el cerebro después de una administración oral de GABA como suplemento. Sin embargo, hay evidencia más relevante de que GABA no cruza la barrera hematoencefálica en niveles significantes terapéuticamente en ratones tratados con un inhibidor de GABA transaminasa. En animales no tratados (ratones y conejos) los marcadores de GABA (H3) se encontraron distribuidos en distintos metabolitos no identificados (excepto la glutamina), lo cual parece moverse hacia y desde el cerebro.
Aunque GABA podría no cruzar la barrera hematoencefálica, es importante considerar que los estudios que han demostrado que en individuos con la barrera hematoencefálica dañada (temporalmente con propósitos experimentales, o como resultados de otros problemas), GABA, de hecho, tiene un efecto positivo, aunque con efectos secundarios. La única manera de administrar GABA efectivamente es burlar la barrera hematoencefálica. De hecho, hay un pequeño y limitado número de suplementos disponibles que son derivados de GABA, tales como fenibut y picamilon. Picamilon combina niacina y GABA para cruzar la barrera hematoencefálica como profármaco que después se hidroliza para dar lugar a GABA y niacina.

## En plantas

GABA también se puede encontrar en plantas. Es el aminoácido más abundante en el apoplasto del tomate. También podría tener un papel en la señalización en plantas.