# Núcleo sexualmente dimórfico

El núcleo sexualmente dimórfico (NSD) o (SDN por sus siglas sexually dimorphic nucleus) es un núcleo ovoide, de grandes células y densamente empaquetado que se localiza en el área preóptica medial del hipotálamo. Se cree que su función está relacionada con la conducta sexual en animales.
Para todas las especies de mamíferos en que se ha investigado el NSD presenta dimorfismo sexual siendo considerablemente mayor en machos (hasta dos veces mayor) que en las hembras. Además en humanos toma forma elongada en hombres mientras que es más esférico en hembras. A pesar de ello no se encuentran diferencias en el NSD humano en cuanto a la densidad de células o en el diámetro celular medio. El volumen y el número de células en el NSD desciende considerablemente con la edad, sin embargo esta disminución es dependiente también del sexo y en hombres se encuentra un sustancial decremento entre los 50-60 años. La muerte celular en esta área es más común en mujeres que en hombres, especialmente en aquellas mayores de 70 años. Esta disminución puede alcanzar el 10-15 % con respecto a las encontradas en la niñez.
El NSD y sus homólogos existen en humanos, mamíferos y en el encéfalo de algunos otros animales, incluyendo:
* El tercer núcleo intersticial del hipotálamo anterior (INAH3) en humanos;
* El núcleo sexualmente dimórfico ovino, (NSDo) en el área preóptica medial del hipotálamo en ovejas;
* Núcleo sexualmente dimórfico del área preóptica (NSD-APO) en ratas;
* Núcleo anterior hipotalámico (AHdc por sus siglas en inglés) en macacos;
* Área específica en el núcleo preóptico medial (APOm) en codornices; etc.

## Formación y organización del NSD en el área preóptica medial
### Diferencias causadas por exposición prenatal a testosterona

El volumen del NSD en el área preóptica medial se modifica por la acción hormonal y se ha demostrado que la testosterona tiene una gran importancia en este proceso. De esta manera el mayor volumen en machos está correlacionado con la mayor concentración fetal de testosterona de estos. Además hay evidencia de que la testosterona actúa durante un periodo prenatal específico promoviendo el desarrollo de neuronas que expresarán aromatasa en el NSD de los machos (la testosterona se transforma en estradiol por la acción de la aromatasa). El efecto de la testosterona se refleja también por la influencia de la posición intrauterina en la morfología del NSD. Algunos estudios han demostrado que ratas macho gestadas entre otros dos fetos de macho (2M) tienen hasta dos veces mayor volumen en el NSD que aquellas gestadas entre dos fetos de hembras (2F). De la misma manera, los niveles de testosterona y de 17β-estradiol (producto de la aromatización de la testosterona) son significativamente mayores en los machos 2M que en los machos 2F en el día 21 de la gestación (la testosterona puede ser transferida desde fetos adyacentes a los fetos experimentales). A pesar de ello no hay evidencias de relación alguna entre el volumen del NSD y la posición fetal en hembras.

### Diferencias causadas por apoptosis postnatal

De acuerdo con algunos estudios, la diferencia de volumen en el NSD entre machos y hembras es debida a a la muerte celular programada (apoptosis) durante el desarrollo temprano tras el nacimiento. En ratas, la división central del núcleo preóptico medial (NSD-cmAPO) es un componente importante del NSD-APO y las evidencias muestran que el número de células apoptóticas es mayor en hembras que en machos entre el día postnatal (DP) 7 y el DP10. En el cmAPO, los niveles de algunas proteínas relacionadas con la apoptosis son diferentes en hembras que en machos, incluyendo las proteínas Bcl-2 y Bax. Los niveles de Bcl-2, una proteína antiapoptótica, son mucho mayores en machos de rata en el DP8 en comparación con los niveles encontrados en hembras, causando que el número de células apoptóticas a esa edad sean menores en machos. Por otra parte, Bax, una proteína proapoptótica, muestra menores niveles en estos mismos machos que en hembras. Además, el número de células inmunoreactivas para caspasa-3 es mayor en hembras que en machos, indicando un alto nivel de apoptosis en el cmAPO.
La apoptosis también ocurre en el núcleo periventricular anteroventral (avNP), que también es un área sexualmente dimórfica localizada en el área gris periventricular, en el extremo rostral del tercer ventrículo. A diferencia del NSD, el avNP tiene mayor tamaño en hembras que en machos. Se ha demostrado que en hembras los niveles de Bcl-2 en el avNP son mayores mientras que los niveles de Bax son menores que en machos. De esta forma, la apoptosis tiene un rol crucial en la formación del NSD de forma que el número de células apoptóticas correlaciona negativamente con el volumen del NSD.

## Rol en los comportamientos sexuales en machos

El comportamiento sexual se divide en dos fases: la fase apetitiva, que contiene una secuencia variable de comportamientos como la atracción y el cortejo; y la fase consumatoria, durante la cual se dan comportamientos de cópula estereotipados. Se sabe que el área preóptica medial del encéfalo controla la expresión de ambos aspectos del comportamiento sexual. Así, lesiones del NSD-APO interrumpen el comportamiento copulatorio en ratas. Además, lesiones del cuerpo celular en el NSD pars compacta, homólogo al NSD en jerbos, produce severas disrupciones en el comportamiento copulatorio de los machos. Además, un estudio del núcleo preóptico medial en codornices (POm) muestra que la activación del comportamiento sexual en machos requiere de la aromatización de los andrógenos (testosterona) en estrógenos (17β-estradiol). Como en ratas, la expresión de aromatasa es específica del núcleo medial preóptico y la intensidad del comportamiento copulatorio correlaciona positivamente con el número de células que expresan aromatasa en la parte caudal del núcleo.
Los comportamientos apetitivos son también controlados en parte por el área preóptica medial. De esta manera, los ratones nulos para aromatasa muestran defectos en la motivación sexual. Sin embargo esta disrupción se da cuando se lesiona la parte rostral y no la caudal del área preóptica medial. Las lesiones en la parte rostral también disminuyen la preferencia de las ratas hembra por los machos. Además, mediante microdiálisis cerebral in vivo se ha demostrado que los niveles extracelulares de dopamina en el APOm incrementan a medida que progresan los comportamientos apetitivos o de aproximación. El rol del APOm en el control de los comportamientos sexuales apetitivos se ha confirmado también con manipulaciones farmacológicas del sistema dopaminérgico en la misma. En ratas, lesiones del NSD-APO pueden eliminar completamente el comportamiento copulatorio de machos, pero solo disminuyen los comportamientos apetitivos, lo que sugiere que hay otras partes del encéfalo responsables de estos comportamientos.

## Rol en la preferencia de pareja sexual
### Rol en la preferencia de pareja sexual en machos

Investigaciones en el núcleo sexualmente dimórfico ovino demuestran que el volumen del NSDo varía en función preferencia de pareja en machos. En machos homosexuales (aproximadamente el 8 % de la población) el NSDo tiene aproximadamente la mitad de tamaño que en los heterosexuales. En un estudio en ovejas, cuatro machos heterosexuales y nueve homosexuales fueron expuestos a dos hembras sexualmente receptivas y a dos machos, registrando el comportamiento copulatorio (montas y eyaculaciónes). Los machos heterosexuales mostraron más montas y eyaculaciones con hembras que con machos, mientras que los homosexuales mostraron el patrón contrario. El análisis del tejido cerebral en estos animales mostró que el NSDo es aproximadamente dos veces mayor en heterosexuales que en homosexuales y además tiene un mayor número de neuronas, aunque la densidad celular es similar en ambos grupos. Además, la cantidad de aromatasa es significativamente mayor en heterosexuales que en homosexuales.
Otras especies muestran una relación similar entre la preferencia de pareja sexual y el volumen del NSD, por ejemplo, el INAH-3 en humanos (homólogo al NSDo) es significativamente mayor en hombres heterosexuales que en homosexuales.

### Daños en el NSD y cambios en la preferencia sexual en machos

Lesiones bilaterales del NSD del área preóptica medial en hurones macho sexualmente experimentados cambian la preferencia de los mismos a patrones similares a los que se dan en hembras. De esta forma es probable que el NSD juegue un papel importante en el apareamiento y la reproducción.

### Rol del NSD en la preferencia de pareja sexual en hembras

A pesar de que el NSD muestra una relación con la preferencia de pareja sexual en machos no muestra la misma relación en hembras. Hay evidencias de que el NSD no es necesario para la expresión de comportamientos sexuales típicos o para la preferencia de pareja en hembras. Parte de la evidencia proviene del estudio de hembras de Macaco japonés donde se examina el núcleo anterior hipotalámico (NAH, homólogo al NSD. En esta especie la hembra rutinariamente corteja, monta, compite por e incluso prefiere ciertas parejas sexuales femeninas antes que a algunos machos. Comparando el NAH de Macacos japoneses con el de Monos rhesus, una especie cercana, no se encuentran diferencias de volumen entre los machos típicos y las hembras típicas.

### Rol del NSD en la orientación sexual humana

EN 1991 LeVay publicó un estudio en el que analizaba a 16 hombres Heterosexuales, 19 hombres Homosexuales y 6 mujeres heterosexuales Post mortem buscando diferencias en el núcleo intersticial anterior del hipotálamo (INAH 1, 2, 3, 4). Este estudió encontró que el INAH-3era mayor en hombres heterosexuales en comparación con hombres homosexuales y mujeres heterosexuales. Este estudio mostró por primera vez el NSD como área dimórfica entre hombres homosexuales y heterosexuales. Su estudio sin embargo fue criticado porque una parte de sus pacientes eran enfermos de SIDA, pudiendo alterar sus resultados.
Un estudio posterior determinó que el tamaño del INAH3 en hombres homosexuales tiene un tamaño intermedio entre el de los hombres y el de las mujeres heterosexuales. También determinó que la razón de esta diferencia de tamaño es debida a que los hombres homosexuales mostraban una densidad neuronal mayor que la de los hombres heterosexuales pero no se encontraron diferencias en el área neuronal. Este estudio mostró que las diferencias obtenidas por LeVay no se debían a la infección por VIH.
Estos estudios no corroboraron que los hombres homosexuales tuvieran un hipotálamo totalmente femenino. De esta forma aunque el INAH3 es más pequeño en hombres homosexuales, no llega a tener el tamaño típico de mujeres heterosexuales. Por otro lado, el núcleo supraquiasmático (SCN) de hombres homosexuales es mayor que el de heterosexuales; en este caso tanto el número de neuronas como el volumen del núcleo es casi el doble en hombre homosexuales. A pesar de ello, estas áreas del hipotálamos no han sido estudiadas en mujeres homosexuales ni en hombres o mujeres bisexuales. En definitiva, los estudios contemporáneos a Levay dudaron de la hipótesis inicial en la que se afirmaba que los hombres homosexuales tienen un hipotálamo femenino y de que la clave de esta diferenciación a un "cerebro masculíno desde un cerebro inicialmente femeníno" es la influencia epigenética de la testosterona durante el desarrollo prenatal.

## Efectos de proteínas y otras moléculas en el NSD del área preóptica medial
### NELL2

NELL2 es una proteína del sistema nervioso específica de algunos tejidos. Contiene un dominio similar al factor de crecimiento epidérmico (FCE)y su expresión génica está regulada por estrógenos. NELL2 también tiene un rol neuroprotector en el hipocampo en la rata. Cuando se bloquea la síntesis de NELL2 neonatal mediante la inyección de un oligodesoxinucleótido antisentido en ratas (DP0-DP5) el tamaño del NSD disminuye. Ya que el volumen está relacionado con la testosterona es posible que esto se deba al efecto neuroprotector del estradiol, aromatizado desde la testosterona.

### Somatostatina

La transcripción específica de cada sexo del gen de la somatostatina coincide con el establecimiento de las diferencias en el NSD entre machos y hembras. Desde el DP8 hasta el DP35 el área de las células que expresan ARNm de somatostatina es significativamente mayor en machos que en hembras, siendo el mayor tamaño en el DP15. Es posible que la somatostatina esté relacionada con la organización dependiente de estrógenos del NSD.

### Fenitrotión

El Fenitrotión es una forma de organofosfato que puede afectar al desarrollo del sistema reproductivo en machos de rata. El tratamiento con fenitrotión en machos de rata causa regresión de los órganos que dependen de andrógenos ya que es un potente antagonista competitivo del receptor de andrógenos. Su efecto en el NSD-APO es diferente en machos y en hembras de rata. En machos la exposición prenatal causa un incremento significativo en el NSD-APO; en hembras la exposición prenatall disminuye significativamente el volumen del mismo núcleo. Una explicación posible es que el fenitrotión cambie el comportamiento de la aromatasa, alterando entonces la cantidad de estrógeno que son convertidos a andrógenos.

### Dietilestilbestrol

El Dietilestilbestrol (DES) es un estrógeno sintético no esteroideo utilizado para prevenir posibles abortos. El DES tiene además efectos en el desarrollo del sistema reproductivo. A bajas dosis disminuye la concentración de testosterona plasmática de ratas macho mientras que promueve la maduración folicular en hembras. Se ha demostrado que el tratamiento con DES aumenta el volumen del NSD en hembras. En cambio no altera a bajas dosis el tamaño del NSD en machos de rata.

### Morfina

La Morfina también puede alterar la actividad en las regiones del NSD. La exposición prenatal a morfina incrementa el comportamiento copulatorio en machos de rata mientras que disminuye el comportamiento típico en hembras en estro.

## Otras áreas sexualmente dimórficas en el encéfalo

El núcleo ventromedial del hipotálamo (NVM) ha sido considerado un núcleo sexualmente dimórfico. Es una región importante para regular el comportamiento sexual en hembras de roedor. Las neuronas del NVM son dependientes de estrógenos y muestran gran plasticidad estructural. La organización sináptica del NVM es sexualmente dimórfica y las hembras tienen más sinapsis químicas dendritícas en el NVM mientras que los machos muestran más sinapsis somáticas. Además, el tamaño de las densidades postsinápticas axodendríticas y axosomáticas es también sexualmente dimórfico, siendo mayor en machos que en hembras.
Los estrógenos también juegan un rol importante modulando la conectividad en el NVM. Estos estrógenos varían durante el ciclo estral siendo altos en el proestro de ratas y bajos en el diestro. De la misma forma, el volumen celular en el NVM en hembras de rata en proestro y en machos es mayor que en hembras en diestro. Además, las ratas en proestro tienen una mayor densidad de sinapsis en el NVM que aquellas en diestro. Por otra parte, el ácido gamma-butírico juega un rol en el desarrollo del NVM y en la diferenciación sexual.