# Terapia de hipertermia

La terapia de hipertermia es un tipo de tratamiento médico en el cual el tejido del tumor cancerígeno es expuesto a temperaturas suficientemente altas para dañar y destruir células de cáncer, o para hacer las células de cáncer más sensibles a los efectos del tratamiento con radiación y a ciertas medicaciones anti-cáncer. Cuando Hipertermia es combinada con terapia de radiación, esta combinación es llamada termoradioterapia.
La Hipertermia local es generalmente aceptada para ciertos tumores pequeños y superficiales, y en una forma similar a remover el tumor con una cirugía. La Hipertermia de cuerpo entero es considerada generalmente una promesa pero todavía es un tratamiento de cáncer experimental en los Estados Unidos, si bien es más usada y conocida en Europa.
La Hipertermia es solo efectiva para cierta clase de cánceres, y todavía no es usada ampliamente. La Hipertermia es más efectiva cuando es usada con otras terapias convencionales, por lo tanto es usada generalmente como terapia coadyuvante. Los usos más efectivos de la Hipertermia están siendo actualmente estudiados.

## Mecanismo

La hipertermia puede matar o debilitar a las células tumorales, y es controlada para limitar los efectos sobre las células sanas. Las células del tumor, con una estructura vascular desorganizada y compacta, tienen dificultades para disipar el calor. La hipertermia por lo tanto, puede causar apoptosis a las células cancerosas en respuesta directa a la aplicación de calor, mientras que a los tejidos sanos le es más fácil mantener una temperatura normal.
Incluso si las células cancerosas no mueren directamente, pueden llegar a ser más susceptibles a la terapia de radiación, o a ciertos medicamentos de quimioterapia, que pueden permitir este tipo de tratamientos sean dados en dosis más pequeñas.
Un calor intenso causará la desnaturalización y coagulación de las proteínas celulares, rápidamente matando las células en un tumor. Calentamiento moderado más prolongado a temperaturas unos pocos grados por encima de lo normal puede causar cambios más sutiles. Un tratamiento de calor suave en combinación con otros factores de estrés puede causar la muerte celular por apoptosis. Hay muchas consecuencias bioquímicas de la respuesta de choque térmico dentro de la célula, incluyendo la división celular más lenta y una mayor sensibilidad a la terapia de radiación.
La hipertermia puede matar a las células directamente, pero su uso más importante es en combinación con otros tratamientos de cáncer. La hipertermia aumenta el flujo sanguíneo en la zona calentada, tal vez duplicando la perfusión en los tumores, mientras que aumenta la perfusión en el tejido normal unas diez veces o incluso más.
Esto mejora el suministro de medicamentos en el área del tumor. La hipertermia también aumenta la oxigenación o aporte de oxígeno a la zona del tumor, lo que puede hacer que la radiación sea más efectiva en dañar y matar a las células cancerígenas, así como también previene la reparación del daño inducido a estas células durante el periodo de tratamiento de radiación. Las células cancerosas no son inherentemente más susceptibles a los efectos del calor.
Cuando se comparan los estudios in vitro, las células normales y las células cancerosas muestran el mismo resultado en respuesta al calor. Sin embargo, la desorganización vascular de los tumores sólidos tiene un resultado desfavorable en el microambiente dentro de los tumores. En consecuencia, las células tumorales ya tienen un cierto estrés debido al bajo nivel de oxígeno, mayor que en concentraciones normales de ácidos, e insuficientes nutrientes, por lo tanto son mucho menos capaces de tolerar el estrés añadido por el calor que una célula sana en el tejido normal.
La aplicación leve de Hipertermia, que proporciona una temperatura igual a la de una fiebre alta, puede estimular un ataque inmunológico natural contra el tumor, como parte de una respuesta fisiológica natural llamado termotolerancia.
La aplicación moderada de Hipertermia, que calienta las células en el rango de 40 a 42 °C, daña a las células directamente, además de hacer a las células sensibles a la radiación y aumentar el tamaño de los poros para mejorar la administración de moléculas grandes de agentes quimioterapéuticos e inmunoterapeuticos (peso molecular superior a 1000 Daltons ), tales como los anticuerpos monoclonales y fármacos encapsulados en liposomas.
La absorción celular de ciertos fármacos de moléculas pequeñas también se incrementa.
La mayoría de los tratamientos de cáncer con hipertermia locales y regionales se encuentran en este rango de temperatura. Temperaturas muy altas, por encima de 50 °C (122 °F), se utilizan para la ablación (destrucción directa) de algunos tumores.
En general, esto implica la inserción de un tubo de metal directamente en el tumor, y el calentamiento de la punta hasta que el tejido junto a el tubo ha sido quemado y matado.

## Fuentes de Calor

Hay muchas técnicas por los que el calor puede ser administrado. Algunas de los más comunes involucran el uso de ultrasonido focalizado (FUS o HIFU), sauna de infrarrojos, calentamiento por microondas, calentamiento por inducción, hipertermia magnética, la infusión de líquidos calentados, o la aplicación directa de calor, como a través sentado en una habitación caliente o envolver un paciente con mantas calientes.

## Tipos de Hipertermia

Con la hipertermia local se calienta un área muy pequeña, por lo general el tumor en sí. En algunos casos, el objetivo es eliminar el tumor "cocinándolo", sin dañar a las células saludables de alrededor. El calor puede ser creado con energía de ultrasonido, microondas, radiofrecuencia, o el uso de hipertermia magnética. Dependiendo de la localización del tumor, el calor puede ser aplicado a la superficie del cuerpo, dentro de las cavidades normales del cuerpo, o en lo profundo del tejido mediante el uso de agujas o sondas. Un tipo bastante común es la ablación por radiofrecuencia de tumores pequeños. Esto es más fácil de lograr cuando el tumor está en una parte superficial del cuerpo, y se denomina hipertermia superficial, o cuando las agujas o las sondas se introducen directamente en el tumor, lo que se denomina hipertermia intersticial.
Cuando se usa hipertermia regional, se calienta una parte más grande del cuerpo, como un órgano completo, o una extremidad. Por lo general, el objetivo es debilitar a las células cancerosas de manera que sean más propensos a ser destruidas por la radiación y los medicamentos de quimioterapia. Este tipo de Hipertermia puede utilizar las mismas técnicas que se usan en el tratamiento de la hipertermia local, o puede utilizar una técnica de perfusión sanguínea. En perfusión de la sangre, esta sangre es sacada momentáneamente del cuerpo del paciente, se la calienta, y es retornada a los vasos sanguíneos que conducen directamente a la parte del cuerpo a tratar. Normalmente, medicamentos de quimioterapia son administrados al mismo tiempo. Un tipo especializado de este enfoque se llama perfusión peritoneal de hipertermia continua (CHPP), que se usa para tratar cánceres difíciles de tratar dentro de la cavidad peritoneal (abdomen), incluyendo el mesotelioma peritoneal primario y cáncer de estómago. Medicamentos de quimioterapia calientes son administrados directamente en la cavidad peritoneal para eliminar las células cancerosas.
Un tratamiento de hipertermia de cuerpo entero, calienta todo el cuerpo a temperaturas de alrededor de 39 a 41 °C. Se usa normalmente para tratar el cáncer metastásico (cáncer que se extendió a muchas partes del cuerpo). Las técnicas incluyen domos infrarrojos de hipertermia, que incluyen todo el cuerpo, con excepción de la cabeza, poniendo al paciente en una habitación muy caliente, o envolviendo al paciente en mantas calientes y húmedas.

## Tratamiento

Tratamientos de hipertermia moderada por lo general mantienen la temperatura deseada durante aproximadamente una hora más o menos. El procedimiento de los tratamientos depende del efecto deseado. Después de ser calentadas, las células desarrollan resistencia al calor, que persiste durante unos tres días y reduce la probabilidad de que se mueren por efectos citotóxicos directos del calor. Esto sugiere un programa de tratamiento máximo de dos veces por semana. Sin embargo, si la meta deseada es el aumento en la sensibilidad a la radiación en un tumor poco oxigenado, en lugar de matar directamente a las células, la aplicación de calor con cada tratamiento de radiación es aceptable.

## Control de la Temperatura

Uno de los desafíos en el tratamiento térmico es la aportación de la cantidad apropiada de calor a la parte correcta del cuerpo del paciente. Para que esta técnica sea eficaz, la temperatura debe ser lo suficientemente alta, y debe mantenerse el tiempo suficiente, para dañar o matar las células cancerosas. Sin embargo, si las temperaturas son demasiado altas, o si se mantienen elevadas durante mucho tiempo, se pueden producir efectos secundarios graves, incluyendo la muerte. Cuanto menor sea el lugar que se calienta, y más corto el tiempo de tratamiento, menores son los efectos secundarios.
Para minimizar el daño a los tejidos sanos y otros efectos adversos, los médicos examinar de cerca la temperatura del área afectada. El objetivo es mantener las temperaturas locales a menos de 44 °C (111 °F) para evitar daños a los tejidos circundantes, y la temperatura del cuerpo entero por debajo de 42 °C (108 °F), que es el límite superior compatible con la vida. Estas temperaturas en comparación con la temperatura normal del cuerpo humano, tomado internamente, de alrededor de 37,6 °C (99,6 °F).
Una gran parte de la investigación actual se centra en la precisión de posicionamiento de entrega de calor dispositivos(aplicadores de catéteres, microondas y ultrasonidos, etc) mediante ecografía o resonancia magnética, así como el desarrollo de nuevos tipos de nanopartículas que los amortiguadores hacen particularmente eficiente al tiempo que ofrece poca o ninguna preocupación sobre la toxicidad a otros tejidos. Los médicos también esperan usar técnicas avanzadas de imagen para seguimiento de los tratamientos de calor en tiempo real ya que los cambios inducidos en el tejido por el calor son a veces perceptible utilizando estos instrumentos de imagen.
El efecto termoacústico (TA) se refiere a la generación de ondas acústicas por irradiación electromagnética (EM), como las ondas de frecuencia óptica o de microondas o radio. En los últimos diez años, la tomografía termoacústica, utilizando pulsos de excitación EM ha experimentado un tremendo crecimiento. La deposición de energía dentro de los tejidos biológicos mediante la absorción de pulsos EM incidentes creará un aumento de la temperatura transitoria en el orden de 10 mK. En el mecanismo termoelástico de generación de acústica, una onda de sonido o de estrés es producida como consecuencia de la expansión inducida por la variación de temperatura. Las señales termoacústicas dependen de la temperatura, que es una característica ideal para su uso en el control de temperatura de los tejidos biológicos. La presión termoacústica tiene la siguiente expresión:
P=ų$_a$Hßc$^2$/c$_p$,
donde la ųa es el coeficiente de absorción de microondas, H es la función de calentamiento y se puede escribir como el producto de una función de absorción de espacio y una función de iluminación temporal, ß es el coeficiente de expansión del volumen isobárico, c0 es la velocidad del sonido, cp es la capacidad calorífica . El coeficiente de expansión térmica define los cambios fraccionales en el volumen de un material con una temperature. Normalmente su valor aumenta casi linealmente con la temperatura con excepción de las temperaturas más bajas. Por lo tanto, la presión termoacústico se puede escribir de las siguiente forma:
P=(A+BT)*P$_0$
donde A y B son constants que pueden ser obtenidas por la relación lineal entre la temperatura y el coeficiente de expansión térmica. T es la temperatura, P$_0$ es la presión termoacustica a la temperature de referencia. La ecuación demuestra que la presión termoacustica es directamente proporcional a la temperatura donde su variación es la reacción a los cambios de los parámetros termodinámicos de la muestra con el calor.
Esta característica de las señales de termoacústicas que nos da un nuevo método para monitorear la temperatura de la termoterapia, tiene el potencial de ser desarrollado en una alternativa viable a los dispositivos de monitoreo de temperatura clínicos actuales para la termoterapia con microondas.

## Eficacia

Por sí misma, la hipertermia es generalmente ineficaz, y sólo un pequeño número de pacientes reciben un beneficio duradero.
Sin embargo, puede aumentar significativamente la eficacia de otros tratamientos.
Cuando se combina con la radiación, la hipertermia es particularmente efectiva para aumentar el daño a partes de un tumor ácidicas y poco oxigenadas, y a las células que se están preparando para dividir.
La tratamiento de hipertermia es más eficaz cuando se administra al mismo tiempo, o dentro de una hora, de la radiación.
El tratamiento de radiación por sí solo produce una respuesta completa de aproximadamente 30% de los pacientes. La tratamiento combinado de radiación e hipertermia aumenta la respuesta completa a aproximadamente el 70% de los pacientes.
Los tratamientos de hipertermia junto con radiación en la última década, se han usado con intención curativa en pacientes con cánceres en etapas tempranas de la mama, cabeza y cuello, y próstata. Las observaciones registradas por el doctor James Bicher fueron: una respuesta completa del 82% de los pacientes de mama, del 88% de los pacientes de cabeza y cuello, y del 93% de los pacientes de próstata.
La supervivencia proyectada en cinco años fueron del 80% de los pacientes de mama, el 88% para la cabeza y en el cuello, el 87% de los pacientes de próstata.
El tratamiento de hipertermia de todo el cuerpo no puede alcanzar con seguridad las temperaturas necesarias para mejorar la eficacia de la radiación, y por lo tanto no se utiliza con la radiación, pero puede ser útil para la quimioterapia y la inmunoterapia.