# Anti-Amyloid-Antikörper

Anti-Amyloid-beta-Antikörper, kurz Anti-Amyloid-Antikörper (englisch anti-amyloid antibodies, AAA), sind eine Klasse von Wirkstoffen für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit. Es handelt sich um monoklonale Antikörper gegen beta-Amyloid-Ablagerungen, welche in Nervenzellen von Alzheimer-Betroffenen gehäuft auftreten.
Mit der amerikanischen Zulassung von Aducanumab 2021 sind sie die ersten neuen Medikamente gegen die Alzheimer-Krankheit seit 2003. Stand Februar 2025 ist in der Europäischen Union keiner der Wirkstoffe zugelassen. Klinischer Nutzen, Risiken und Kosten der Therapien sind umstritten.

## Wirkmechanismus

Die Alzheimer-Krankheit ist eine Erkrankung des Gehirns, die durch eine fortschreitende Demenz mit Gedächtnisstörungen charakterisiert ist. Das Symptombild umfasst Einbußen der kognitiven, emotionalen und sozialen Fähigkeiten. Vor allem sind das Kurzzeitgedächtnis, das Denkvermögen, die Sprache und die Motorik betroffen; bei einigen Formen kommt es auch zu Veränderungen der Persönlichkeit. 2010 gab es etwa weltweit etwa 50 Millionen Demenzerkrankte, bis 2050 soll sich diese Zahl mehr als verdoppeln.
Die Mechanismen der Krankheit sind nicht vollständig verstanden. Der therapeutische Ansatz von Anti-Amyloid-Antikörpern basiert auf der Amyloid-Hypothese: Laut dieser geht die Krankheit von einzelnen Aβ-Proteinen (Aβ-Monomere) aus, welche sich über Zwischenstufen zu Aβ-Plaques zusammenlagern. Dies soll den Anstoß für eine Kette von Veränderungen geben, an deren Ende der Untergang von Nervenzellen steht, wodurch die Symptome verursacht werden. Die Bildung von Plaques erfolgt dabei schrittweise: Aβ-Monomere lagern sich zusammen und bilden Aβ-Oligomere, diese verklumpen über Protofibrillen und Fibrillen letztlich zu Aβ-Plaques. Diese Aggregate lassen sich 10 bis 20 Jahre vor den ersten Symptomen bildgebend darstellen, andere Veränderungen wie die Bildung von neurofibrillären Tangles aus Tau-Proteinen können wenige Jahre vorher nachgewiesen werden. Die Hypothese ist in Details und auch grundsätzlich umstritten.
Anti-Amyloid-Antikörper binden an bestimmte Stellen (Epitope) der Aβ-Spezies, um diese für Mikroglia erkennbar zu machen. Diese Immunzellen können die markierten Ziele anschließend abbauen (Phagozytose). Die Affinität zu den verschiedenen Aβ-Spezies unterscheidet sich dabei zwischen Wirkstoffen, möglicherweise wird zudem die Phagozytose von nichtmarkierten Aβ- und/oder Tau-Spezies eingeleitet. Alle bis einschließlich 2024 zugelassenen Wirkstoffe (Aducanumab, Lecanemab, Donanemab) zielen auf Protofibrillen und größere Aβ-Spezies und reduzieren Plaques deutlich, teils unter die Nachweisgrenze.

## Nebenwirkungen

Die beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen basieren auf klinischen Studien im Rahmen der Zulassung. Langfristige Daten liegen aufgrund der Neuheit der Medikamente nicht vor.

### Amyloid-assoziierte Bildgebungsanomalien

Amyloid-assoziierte Bildgebungsanomalien (ARIA) sind Unregelmäßigkeiten auf MRT-Bildern des Gehirns, die vor allem bei Einleitung oder Umstellung einer Therapie mit Anti-Amyloid-Antikörpern auftreten. Die Unterform ARIA-H repräsentiert kleine Blutaustritte, ARIA-E Flüssigkeitsansammlungen. Die Entstehung ist nicht vollständig verstanden, vermutlich kommt es durch einen Entzündungsprozess in den Blutgefäßen des Gehirns zu Schäden an den Gefäßwänden. Besonders häufig treten ARIA bei höheren Dosierungen und Menschen mit zwei Kopien der ApoE4-Variante oder Amyloid-Ablagerungen in den Blutgefäßen (zerebrale Amyloid-Angiopathie) auf. Meist handelt es sich um Zufallsbefunde, die keine Symptome verursachen, insbesondere ARIA-E kann durch die Schwellung jedoch zu Kopfschmerzen, Übelkeit und Verwirrungszuständen führen und einen Abbruch der Therapie erzwingen.

### Reduktion des Hirnvolumens

Im Rahmen der Alzheimer-Erkrankung schrumpft das Gehirn. Dieser Effekt wird durch Anti-Amyloid-Antikörper nicht verlangsamt und teilweise auch beschleunigt, insbesondere wenn ARIA auftreten. Ob und welchen Einfluss diese Veränderungen auf die Symptomatik haben ist nicht bekannt.

## Effektivität

Die Wirksamkeit der Medikamente kann nach unterschiedlichen Aspekten bewertet werden, wobei das übergeordnete Ziel die Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen ist. Dabei kann der Fortschritt der Symptomatik klinisch beurteilt werden oder Biomarker als Stellvertreter für den Krankheitsprozess herangezogen werden.

### Klinische Effektivität

Zur klinischen Beurteilung ist in Studien unter anderem die Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog) verbreitet, bei der die kognitive Leistung anhand verschiedener Testungen beurteilt wird, sowie das Clinical dementia rating–sum of boxes (CDR-SB), welches zusätzlich psychosoziale Faktoren berücksichtigt. Geringe Unterschiede auf diesen Punkteskalen sind für Betroffene und ihr Umfeld in der Regel nicht wahrnehmbar, sodass Veränderungen unter dieser Schwelle (englisch minimal clinically important difference, MCID, ‚kleinster klinisch relevanter Unterschied‘) nicht als erfolgreich gewertet werden. Mit Stand 2024 konnte kein Anti-Amyloid-Antikörper, inklusive der zugelassenen Wirkstoffe, einen klinisch relevanten Effekt demonstrieren.

### Biomarker

Statt der klinischen Beurteilung können gegebenenfalls auch bestimmte Biomarker als Stellvertreter herangezogen werden. Diese können den diagnostischen Aufwand reduzieren, ermöglichen eine Quantifizier- und Objektivierbarkeit von Befunden und die mögliche Abbildung von krankhaften Veränderungen lange bevor Symptome auftreten. Sie können auch bei der Identifikation von verschiedenen Unterarten von Krankheiten sowie der Einteilung in Stadien hilfreich sein. Fallstricke sind die prinzipbedingt vereinfachte Betrachtung des Krankheitsprozesses, die notwendige Reproduzierbarkeit und der Bedarf an longitudinalen Daten zur Überprüfung der langfristigen Aussagekraft.
Mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) kann die Menge von Aβ-Plaques und neurofibrillären Tangles im Gehirn gemessen werden. Labormedizinische Verfahren zur Messung von Aβ-Spezies, Tauproteinen und weiteren Markern im Blut oder dem Liquor cerebrospinalis befinden sich in der Entwicklung, einzelne sind in den USA bereits zugelassen.

## Geschichte

Bis 2021 standen für die demenzspezifische medikamentöse Therapie der Alzheimer-Krankheit nur Hemmstoffe der Acetylcholinesterase und des NMDA-Rezeptors zur Verfügung, welche das Fortschreiten der Symptome um etwa sechs Monate verzögern können, ohne jedoch die Ursache der Krankheit zu bekämpfen. Seit der Zulassung Memantins 2003 wurden trotz Fortschritten beim Verständnis der Krankheit keine zusätzlichen Wirkstoffe verfügbar.

### Impfung und erste Generation

Seit Etablierung der Amyloidhypothese in den 1990er Jahren ist sie die Grundlage für den Großteil der Forschung nach Medikamenten, die die Ursache der Krankheit bekämpfen sollen (englisch disease modifying drug, DMD). Ab der Jahrtausendwende wurden diverse Wirkstoffe untersucht, die über verschiedene Wirkmechanismen Aβ-Plaques reduzieren sollten. 1999 konnte AN1792 erstmals durch eine aktive Immunisierung (Impfung) Aβ-Plaques im Mausmodell erfolgreich verringern. In 2001 begonnenen Versuchen am Menschen zeigte sich eine Reduktion von Aβ-Plaques und Tau-Protein in Nervenzellen. Ein klinischer Nutzen, der Voraussetzung für eine Zulassung gewesen wäre, blieb aus. In der Studie trat zudem eine hohe Rate von Entzündungen des Gehirns und der Hirnhäute (Meningoenzephalitis) durch autoimmune T-Lymphozyten auf, eine schwere und teilweise tödliche Nebenwirkung.
Das Versagen der aktiven Immunisierung bewirkte ein Umschwenken der Forschung auf Formen der passiven Immunisierung, insbesondere monoklonale Antikörper. Dass diese grundsätzlich die Blut-Hirn-Schranke passieren und Mikroglia aktivieren können wurde 2000 im Mausmodell gezeigt. Die erste klinische Studie von Anti-Amyloid-Antikörpern begann 2006 mit Bapineuzumab, im Rahmen dieser Studien wurden auch erstmals amyloid-assoziierte Bildgebungsanomalien dokumentiert. Wie das ab 2011 am Menschen getestete Solanezumab sollte es durch die Reduktion von monomerem Aβ in der Peripherie den Abfluss von beta-Amyloid aus Nervenzellen fördern. Ab 2016 wurde das auf Aβ-Plaques zielende Gantenerumab getestet. Keiner der Wirkstoffe konnte einen klinischen Nutzen demonstrieren.

### Zweite Generation

Aufgrund von Erfahrungen mit der ersten Generation wurden spätere Antikörper vier- bis fünfmal so hoch dosiert und zielten auf größere Aβ-Spezies, wodurch ein geringerer Wirkstoffanteil an die vergleichsweise häufigen Monomere band. In der Beurteilung der Effektivität wurden neben klinischen Faktoren auch biologische Marker wie die bildgebende Messung von Aβ-Plaques im Gehirn mittels PET-CT und die Spiegel monomerem Aβs im Blut oder des Liquors mit einbezogen.
2021 wurde Aducanumab als erster Anti-Amyloid-Antikörper durch die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) im Rahmen eines beschleunigten Zulassungsverfahrens vorläufig zugelassen. Diese Entscheidung basierte auf der bildgebend dargestellten Reduktion von Aβ-Plaques, ein klinischer Nutzen wurde nicht demonstriert. Sie war unter anderem aufgrund der angesetzten Kriterien und der hohen Behandlungskosten hochumstritten. Medicare verweigerte die Finanzierung, in Europa wurde das Medikament nicht zugelassen. 2024 wurde die Vermarktung und Entwicklung des Medikaments wegen des ausbleibenden kommerziellen Erfolgs weltweit eingestellt. (Siehe auch: „Entwicklung und Zulassung“ im Artikel Aducanumab)
Lecanemab und Donanemab konnten in Zulassungsstudien neben bildgebenden Veränderungen eine Verlangsamung des Krankheitsfortschritts bei manchen Betroffenen in frühen Stadien demonstrieren. Die FDA ließ die Arzneimittel 2023 bzw. 2024 uneingeschränkt zu. Die Zulassungsanträge für den Europäischen Wirtschaftsraum sind mit Stand Februar 2025 anhängig.

## Kontroverse

Die Verwendung der Wirkstoffe wird kontrovers diskutiert, insbesondere vor dem Hintergrund der möglichen finanziellen und organisatorischen Belastung der Gesundheitssysteme, der fehlenden klinischen Effektivität und der Nebenwirkungen. Die drei in den USA zugelassenen Wirkstoffe kosten umgerechnet über 25.000 € pro Behandlungsjahr (2024), hinzu kommen weitere Aufwendungen wie die regelmäßige Bildgebung. Für jedes im Vergleich zur symptomatischen Behandlung gewonnenem Qualitätskorrigiertem Lebensjahr werden bei Lecanemab Zusatzkosten von etwa 250.000 USD geschätzt.
Die beiden im Vereinigten Königreich zugelassenen Wirkstoffe Lecanemab und Donanemab werden aufgrund des schlechten Kosten-Nutzen-Verhältnisses nicht vom staatlichen Gesundheitssystem NHS übernommen.

## Wirkstoffe

Die internationalen Freinamen der Wirkstoffe folgen der Nomenklatur der monoklonalen Antikörper.
Übersicht über monoklonale Anti-Aβ-Antikörper (Stand Februar 2025) :
| Freiname | Unternehmen | Vorrangige Aβ-Ziele | Zulassung | Zulassung | Anmerkungen |
| Freiname | Unternehmen | Vorrangige Aβ-Ziele | USA | EWR | Anmerkungen |
| Aducanumab | Biogen | Fibrillen | 2021 | zurückgezogen | Vermarktung 2024 weltweit eingestellt |
| Bapineuzumab | Elan, Wyeth | Monomere | | | In Phase III wegen fehlenden Nutzens abgebrochen (2012) |
| Crenezumab | Genentech, Roche | Monomere, Oligomere | | | |
| Donanemab | Eli Lilly | Plaques, pGlu-Aβ | 2024 | laufend | |
| Gantenerumab | Chugai, Roche | Plaques | | | In Phase III wegen fehlenden Nutzens abgebrochen |
| Lecanemab | Biogen, Eisai | Protofibrillen, Oligomere | 2023 | laufend | |
| Ponezumab | Pfizer | Monomere | | | |
| Remternetug | Eli Lilly | Plaques, pGlu-Aβ | | | |
| Sabirnetug | Acumen | Oligomere | | | |
| Solanezumab | Eli Lilly | Monomere | | | In Phase III wegen fehlenden Nutzens abgebrochen |