# Gallium-68-Generator

Ein Gallium-68-Generator, auch $^{68}$Ge/$^{68}$Ga-Generator genannt, ist ein Radionuklidgenerator zur Erzeugung von radioaktiven $^{68}$Ga$^{3+}$-Ionen aus dem ebenfalls radioaktiven $^{68}$Ge. Das aus dem Generator extrahierte $^{68}$Ga wird in der Nuklearmedizin zur Herstellung von Radiopharmaka für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) verwendet.

## Gallium-68

Das natürlich vorkommende Element Gallium besteht aus zwei nichtradioaktiven Isotopen: $^{69}$Ga, das einen Anteil von 60,1 % im natürlichen Gallium hat, und $^{71}$Ga, das die restlichen 39,9 % bildet. Alle anderen (also die nicht in der Natur vorkommenden Gallium-Isotope) sind radioaktiv. Das Isotop $^{68}$Ga zerfällt mit einer Halbwertszeit von nur 67,629 Minuten zu 89 % unter Aussendung eines Positrons mit maximal 1,9 MeV und zu 11 % unter Elektroneneinfang; jeweils in das stabile Isotop $^{68}$Zn. Das – in 89 % der Zerfallsfälle – abgegebene Positron hat in der nuklearmedizinischen Anwendung eine Reichweite von nur wenigen Millimetern, dann trifft es auf ein Elektron und beide Elementarteilchen zerstrahlen (annihilieren) dabei vollständig zu zwei Photonen mit je 511 keV (Gammastrahlung). Die beiden Photonen werden dabei in einem Winkel von nahezu 180° voneinander vom Ort der Vernichtung abgestrahlt. Die abgestrahlten Photonen lassen sich mit entsprechenden Detektoren nachweisen und durch Rekonstruktion mehrerer Detektionsereignisse lässt sich der Ort der Annihilation recht genau bestimmen. Mehr dazu im Hauptartikel: Positronen-Emissions-Tomographie.
$^{68}$Ga ist mit seinen physikalischen und chemischen Eigenschaften für nuklearmedizinische Untersuchungen ausgezeichnet geeignet. Die kurze Halbwertszeit passt sehr gut zur Pharmakokinetik vieler Peptide, an die es in der Diagnostik meist mit dem starken Chelator DOTA gebunden ist. Die Komplexierung der Gallium-Ionen mit DOTA ist relativ einfach und schnell. Andererseits macht die kurze Halbwertszeit von 68 Minuten einen Versand oder gar eine Vorratshaltung dieses Isotops nahezu unmöglich. Dieses Dilemma wird jedoch mit dem $^{68}$Ge/$^{68}$Ga-Generator gelöst.

## Prinzip des Gallium-68-Generators

Im $^{68}$Ge/$^{68}$Ga-Generator wird das benötigte Radionuklid $^{68}$Ga aus dem ebenfalls radioaktiven $^{68}$Ge erzeugt. Dieses Isotop hat eine Halbwertszeit von 270,8 Tagen und zerfällt unter Elektroneneinfang in das kurzlebigere $^{68}$Ga. Im Generator befindet sich das Germanium an eine unlösliche Matrix eines inerten Trägers (meist Titan(IV)-oxid) gebunden. Im Generator selbst wird durch den kontinuierlichen Zerfall des Germaniums ständig $^{68}$Ga gebildet, das sich aber durch den deutlich schnelleren eigenen Zerfall nicht in größeren Mengen anreichern kann. Es bildet sich daher im Generator eine weitgehend konstante Konzentration an erzeugtem (generiertem) $^{68}$Ga ($^{68}$Ge/$^{68}$Ga-Gleichgewicht). Diese Menge an $^{68}$Ga nimmt durch zwei Ereignisse ab:
* durch das Eluieren („Melken“) des Generators mit Hilfe eines Lösungsmittels, in dem nur $^{68}$Ga löslich ist, nicht jedoch $^{68}$Ge (z. B. Salzsäure)
* die langsame Abnahme des $^{68}$Ge-Gehaltes, bedingt durch dessen eigenen Zerfall.
Im ersten Fall baut sich nach jeder Elution das radioaktive Gleichgewicht zwischen $^{68}$Ge/$^{68}$Ga wieder neu auf. Nach einer Halbwertszeit, das heißt 68 Minuten, ist bereits wieder die Hälfte der ursprünglichen Konzentration erreicht. Üblicherweise genügt eine Wartezeit von vier bis fünf Stunden bis zur nächsten Entnahme. Der langsame Zerfall an $^{68}$Ge bewirkt, dass die im Generator jeweils gebildete Menge an $^{68}$Ga kontinuierlich abnimmt, nach 270,8 Tagen genau um die Hälfte. Die in der Praxis genutzte Standzeit eines $^{68}$Ge/$^{68}$Ga-Generators beträgt etwa ein Jahr.

## Herstellung

Das in $^{68}$Ga-Generatoren verwendete $^{68}$Ge wird meistens durch Bestrahlung eines mit dem Stabilisotop $^{69}$Ga angereicherten Targets aus Gallium-Metall (eingekapselt in Niob, oder als Legierung mit 30 % Nickel auf einem Kupferträger) mit beschleunigten Protonen im Zyklotron gemäß der folgenden Kernreaktion hergestellt.
$\mathrm {_{31}^{69}Ga\ +\_{1}^{1}p\longrightarrow_{32}^{68}Ge\ +\ 2\_{0}^{1}n}$
Weiterhin kann $^{68}$Ge durch Bestrahlung von $^{66}$Zn mit Alpha-Teilchen erhalten werden:
$\mathrm {_{30}^{66}Zn\ +\_{2}^{4}\alpha \longrightarrow_{32}^{68}Ge\ +\ 2\_{0}^{1}n}$
Das so erhaltene $^{68}$Ge wird anschließend aus dem Target herausgelöst, aufgereinigt und auf eine feste Matrix durch Adsorption fixiert. Geeignete Matrix-Materialien sind Metalloxide wie TiO$_2$, CeO$_2$, SnO$_2$ oder ZrO$_2$, wobei auch organische Ionenaustauscher-Harze für diesen Zweck verwendet werden können.
Ein großer Teil der in den frühen 2000er Jahren experimentell und klinisch verwendeten Generatoren wurde in Obninsk (Russland) produziert. Mittlerweile (2025) gibt es weltweit mehrere Hersteller, deren $^{68}$Ga-Generatoren eine Marktzulassung als radioaktive Arzneimittel erhalten haben. Die Qualität des Eluats, insbesondere ein sehr geringer Gehalt an $^{68}$Ge, sind hierbei eine wesentliche Voraussetzung, dass das Eluat direkt für die Herstellung parenteraler Arzneimittel verwendet werden kann (s. u., Kit-Markierung). Die genaue Art und Zusammensetzung der in kommerziell angebotenen Generatoren eingesetzten Matrix-Materialien ist nicht bekannt und stellt ein Betriebsgeheimnis der jeweiligen Hersteller dar.

## Anwendung
### Chelator-Konjugate

$^{68}$Ga liegt im wäßrigen Milieu ausschließlich als trivalentes Ion (Ga$^{III}$) vor und kann daher ausschließlich durch Bildung von Chelatkomplexen in andere Moleküle zwecks Radiomarkierung eingebracht werden. Typischerweise bestehen daher die für die $^{68}$Ga-Markierung vorgesehenen Moleküle, Materialien oder pharmazeutischen Wirkstoffe aus mindestens einem Chelator sowie mindestens einem derartigen (bioaktiven) Molekül. Derartige Konstrukte werden auch als Chelator-Konjugate bezeichnet. Der für diesen Zweck am häufigsten verwendete Chelator ist DOTA, wobei eine Vielzahl anderer Chelatoren für die $^{68}$Ga-Markierung entwickelt wurden und mittlerweile vermehrt Verwendung finden. Eine Vielfalt an entsprechenden chemischen Vorstufen und Bausteinen kann käuflich erworben werden, weshalb die Synthese auch komplizierter Chelator-Konjugate mittlerweile sehr verbreitet ist und eine große Diversität an experimentellen $^{68}$Ga-Radiopharma hervorgebracht hat.

### $^{68}$Ga-Radiomarkierung

Viele Hersteller bieten vollautomatische Synthesemodule an, die in Verbindung mit einem zugelassenen $^{68}$Ga-Generator die Synthese eines $^{68}$Ga-Tracers für klinische Anwendung praktisch „auf Knopfdruck“ ermöglichen. Die vollständige Automatisierung der $^{68}$Ga-Markierung erlaubt, sie in einer sog. heißen Zelle unter GMP-Bedingungen durchzuführen. Nachdem solche Systeme lange eine marktbeherrschende Stellung innehatten, scheint sich die $^{68}$Ga-Markierung als „Kit“, analog zu $^{99m}$Tc-Radiopharmaka, aufgrund ihrer Einfachheit und Robustheit mehr und mehr durchzusetzen. Diese Entwicklung entspricht wiederum schon sehr frühzeitig geäußerten Erwartungen, dass das volle praktische Potenzial des Radionuklids $^{68}$Ga im Grunde erst dann zum Tragen kommt, wenn das Anwendungsschema $^{68}$Ga-Generator – Markierungs-Kit – PET sich genauso etabliert hat wie das erfolgreiche Konzept Technetium-99m-Generator – Tc-Kit – SPECT/Szintigrafie, welches seit mehr als 50 Jahren die diagnostische Nuklearmedizin trägt.

### Vorteile gegenüber anderen Nukliden

Das aus $^{68}$Ge/$^{68}$Ga-Generatoren erhaltene $^{68}$Ga zeichnet sich im Vergleich zu anderen kurzlebigen medizinischen Radionukliden durch eine hervorragende Verfügbarkeit aus. Der entscheidende Vorteil gegenüber dem für PET meistverwendeten Nuklid $^{18}$F ist, dass kein Zyklotron in unmittelbarer Nähe vorhanden sein muss. Dies macht $^{68}$Ga für Einrichtungen interessant, die zwar PET-Scanner, aber kein Zyklotron besitzen. Sofern ein Generator vorhanden ist, können praktisch ohne die Notwendigkeit, die Planung von Untersuchungen oder Experimenten auf Lieferketten abzustimmen, jederzeit Radiomarkierungen durchgeführt werden. Zudem ist die Einzeldosis $^{68}$Ga insbesondere bei häufiger Elution eines einmal angeschafften Generators vergleichsweise kostengünstig verfügbar und wird auch nicht durch Lieferkosten verteuert. Da in der Forschung nicht ansatzweise so hohe $^{68}$Ga-Aktivitäten benötigt werden wie in der klinischen Routineproduktion, können die Generatoren lange benutzt werden und der hohe Anschaffungspreis fällt insgesamt weniger ins Gewicht. Deshalb (und wegen der o. g. gut etablierten Synthesechemie für Chelator-Konjugate) wurde und wird $^{68}$Ga extensiv bei der Entwicklung neuer Radiopharmaka verwendet.

## Klinische Bedeutung

Zu Beginn der 2000er Jahre wurde $^{68}$Ga klinisch vor allem für die Markierung von Edotreotid (DOTATOC, ein Somatostatin-Analog) verwendet, um den PET-Tracer $^{68}$Ga-DOTATOC zu erhalten. Am Beispiel von $^{68}$Ga-DOTATOC zeigte sich zum ersten Male deutlich, dass die PET-Bildgebung mit radiomarkierten Peptiden eine hohe klinische Relevanz besitzt. Das an den Somatostatin-Rezeptor 2 (SSTR2) bindende $^{68}$Ga-DOTATOC ermöglichte nämlich eine im Vergleich zur Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie unerreicht kontrast- und detailreiche Darstellung neuroendokriner Tumoren. Einige Jahre später (ca. ab 2014) konnte sich die sogenannte $^{68}$Ga-PSMA-PET breit etablieren und revolutionierte innerhalb weniger Jahre die Diagnostik des Prostatakarzinoms. $^{68}$Ga-Radiopharmaka für die PET-Bildgebung der Targets SSTR2 sowie PSMA sind mittlerweile in vielen Ländern zugelassen und fester Bestandteil der nuklearmedizinischen Diagnostik.
Darüber hinaus finden sich viele weitere, experimentelle $^{68}$Ga-Radiopharmaka derzeit in der klinischen Erprobung, welche bis auf wenige Ausnahmen mit aus $^{68}$Ga-Generatoren erhaltenem $^{68}$Ga hergestellt werden. Im Folgenden einige Beispiele:
* $^{68}$Ga-Pentixafor bindet an den Chemokin-Rezeptor CXCR4 und ist für die Bildgebung von lymphoproliferativen Erkrankungen (z. B. multiples Myelom) geeignet.
* Verschiedene $^{68}$Ga-markierte Inhibitoren für das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein werden unter Bezeichnungen wie $^{68}$Ga-FAPI für die Bildgebung aktivierter Fibroblasten verwendet, überwiegend im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen.
* $^{68}$Ga-markierte Bombesin-Analoga wie $^{68}$Ga-RM2 binden an den gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) und werden ebenfalls für die PET-Bildgebung verschiedener Tumorerkrankungen, z. B. Prostatakrebs, erforscht.
* $^{68}$Ga-Trivehexin bindet an den Zelloberflächenrezeptor αvβ6-integrin und wird primär im Zusammenhang mit der PET-Diagnostik von Karzinomen und Fibrose untersucht.

## Praktische und ökonomische Aspekte
### Begrenzte $^{68}$Ga-Aktivität

Grundsätzlich ist davon auszugehen, dass $^{68}$Ge/$^{68}$Ga-Generatoren bei der routinemäßigen Herstellung klinischer PET-Radiopharmaka auch in Zukunft eine wesentliche Rolle spielen werden. Die bedeutendste Einschränkung ihres praktischen Anwendungspotentials besteht jedoch in der verhältnismäßig geringen $^{68}$Ga-Aktivität, die maximal mit einer einzigen Elution erhalten werden kann. Diese liegt bei allen derzeit (2025) für klinische Anwendungen zugelassenen Generatortypen bei weniger als 2 GBq, woraus in der Praxis $^{68}$Ga-Radiopharmaka für maximal 3–4 Untersuchungen vor Ort hergestellt werden können. Versuche, praxistaugliche Generatoren mit einer deutlich höheren Beladung von $^{68}$Ge und damit einer höheren $^{68}$Ga-Ausbeute pro Elution herzustellen, waren bisher (2025) nicht erfolgreich.
$^{68}$Ga kann auch in weitaus größerer Menge (≫10 GBq) mit Zyklotronen aus $^{68}$Zn in einer (p,n)-Reaktion produziert werden. Obwohl Anschaffung und Betrieb eines Zyklotrons sehr teuer sind, stellen $^{68}$Ga-Generatoren nicht zwingend eine kostengünstigere Alternative dar. Die Routineproduktion häufig eingesetzter $^{68}$Ga-Tracer erfordert wegen der kontinuierlichen Abnahme der eluierten $^{68}$Ga-Menge nämlich die regelmäßige (ca. alle 3 Monate) Anschaffung neuer Generatoren zum Preis von üblicherweise > 100.000 US$ bzw. €. Es ist zwar verbreitet, mehrere Generatoren parallel zu eluieren, um zu einem gegebenen Zeitpunkt eine größere Menge $^{68}$Ga-Eluat für eine einzige Markierung zur Verfügung zu haben und um Generatoren auch in teilweise abgeklungenem Zustand weiter verwenden zu können. Das größere Eluatvolumen erfordert dann aber unter Umständen einen zusätzlichen Prozeßschritt (Aufkonzentrierung des $^{68}$Ga für effizientere Markierung). Derartige Skalierungsprobleme fallen bei Verwendung eines Zyklotrons weniger ins Gewicht, da eine Erhöhung der produzierten $^{68}$Ga-Menge bis zu einer gewissen Grenze lediglich einer längeren Bestrahlung des $^{68}$Zn-Targets bedarf. Auf einem bereits vorhandenen Zyklotron produziertes $^{68}$Ga kann daher letztlich einen niedrigeren aktivitätsbezogenen Preis (€/GBq) haben. Für Zentren mit hohem Patientenaufkommen und eigenem Zyklotron ist es daher attaktiv, ihre $^{68}$Ga-Radiopharmaka nicht mit $^{68}$Ga aus Generatoren, sondern mit am Zyklotron produzierten $^{68}$Ga herzustellen.

### Konkurrierende PET-Nuklide

Eine weitere Frage ist, ob sich $^{68}$Ga-Radiopharmaka überhaupt wirtschaftlich und praktisch dauerhaft etablieren können. Das meistverwendete PET-Nuklid $^{18}$F kann nämlich am Zyklotron bis zu einer Größenordnung von mehr als 1 Terabequerel (1000 GBq) hergestellt und für Radiopharmakaproduktion eingesetzt werden. Dies erlaubt eine zentralisierte Produktion und Distribution entsprechender $^{18}$F-Tracer, und für $^{18}$F-FDG sind in zumindest in den Industrieländern entsprechende Netzwerke gut etabliert. Die routinemäßig Versorgung von nuklearmedizinischen Kliniken und Praxen mit weiteren, häufig benötigten PET-Tracern könnte auf diese Weise vermutlich besser etabliert werden. Für PET-Applikationen mit einem erwartungsgemäß hohen Bedarf an Untersuchungen dürften aus Kosten- sowie logistischen Gründen $^{18}$F-basierte Tracer langfristig gegenüber ihren $^{68}$Ga-Pendants bevorzugt werden, natürlich nur unter der Voraussetzung, dass sie eine zu den bereits etablierten $^{68}$Ga-Tracern mindestens gleichwertige klinische Performance aufweisen. Eine zentralisierte Produktion und Distribution von $^{68}$Ga-Tracern analog zu $^{18}$F-Radiopharmaka ist zwar auch vorstellbar, jedoch nur unter Verwendung von am Zyklotron hergestellten $^{68}$Ga.
Weiterhin gibt es andere PET-Nuklide, welche deutlich längere Halbwertszeiten als $^{68}$Ga und $^{18}$F haben und für eine zentralisierte Herstellung und Distribution von PET-Tracern in Frage kommen. Beispiele sind $^{64}$Cu (t$_{1/2}$ = 12,7 h), $^{44}$Sc (t$_{1/2}$ = 4 h) und $^{89}$Zr (t$_{1/2}$ = 3,3 d). Gegenwärtig (2025) zeichnen sich $^{68}$Ga-Generatoren jedoch durch eine bessere Verfügbarkeit aus. Zudem ist der klinische Einsatz dieser Nuklide nicht immer unproblematisch; beispielsweise besitzt $^{89}$Zr eine hochenergetische Gamma-Emission (909 keV, 100%), welche zu einer erhöhten Strahlenbelastung für die Patienten führen würde.

### Fazit

$^{68}$Ga-Generatoren stellen die einzige praktikable Möglichkeit dar, eine tägliche Verfügbarkeit von PET-Tracern unabhängig von kurzfristigen Lieferketten und einem lokal verfügbaren Zyklotron zu gewährleisten. Ein unbestreitbarer Vorteil besteht hierbei im vergleichsweise sehr geringen Platzbedarf, den ein $^{68}$Ga-Generator und die für die $^{68}$Ga-Radiomarkierung minimal notwendigen Utensilien haben. Dies gilt insbesondere dann, wenn die Synthese mittels eines „cold kits“ erfolgt (siehe oben), also durch Zugabe von Generatoreluat zum Precursor zur Herstellung einer injektionsfertigen Lösung. Dieses Verfahren ist offenbar ohnehin im Begriff, sich als Standard-Methode für die Herstellung wichtiger $^{68}$Ga-Radiopharmaka zu etablieren (unabhängig von der Frage der $^{68}$Ga-Quelle).
Bei geringerem Patientenaufkommen können Generatoren problemlos über eine längere Zeit verwendet werden, da ein handelsüblicher 2-GBq-Generator auch nach weit mehr als einem Jahr noch genug $^{68}$Ga abgibt, um $^{68}$Ga-Tracer für Einzelanwendungen herstellen zu können. Zusammen mit den im Vergleich zur Zyklotron-Technologie verschwindend geringen Erstinvestitionen macht dies die lokale Herstellung von $^{68}$Ga-PET-Tracern mittels $^{68}$Ga-Generatoren besonders für weniger entwickelte Länder oder Regionen mit geringer Bevölkerungsdichte attraktiv, wo eine zentralisierte, zyklotron-basierte Radiopharmakaversorgung in absehbarer Zeit nicht aufgebaut werden kann bzw. wird, weil dies sich schlichtweg niemals rechnen würde. Zusammengefasst könnten $^{68}$Ga-Generatoren daher einen dauerhaft wichtigen Beitrag leisten, um Menschen weltweit einen Zugang zu moderner PET-Diagnostik zu sichern. Die möglicherweise wichtigste Einflussgröße hierbei ist die Preisentwicklung von $^{68}$Ga-Generatoren und PET-Scannern, welche allerdings durch viele verschiedene Faktoren beeinflusst wird und daher nicht seriös prognostizierbar ist.