# Prostaglandin E2

Prostaglandin E$_2$ gehört zu der Gruppe der Prostaglandine. Es wird durch die Prostaglandin-E-Synthase aus Prostaglandin H$_2$ synthetisiert.

## Wirkungen

Prostaglandin E$_2$ bindet an vier Unterformen von G-Protein-gekoppelten Membranrezeptoren EP1 - EP4 und entfaltet darüber unterschiedliche Wirkungen.

### Entzündung

PGE$_2$ ist zusammen mit PGI$_2$ das Hauptprostaglandin, das in das Entzündungsgeschehen involviert ist. Es erhöht die Gefäßpermeabilität (Gewebeschwellung), ist an der Entstehung der Rötung beteiligt und verstärkt den Schmerz (welcher durch andere Entzündungsstoffe wie Bradykinin oder Histamin hervorgerufen wird), indem es nozizeptive Nervenendigungen sensibilisiert (indem es die Aktivierungsschwelle für Tetrodotoxin-resistente Natriumkanäle an sensiblen Nerven herabsetzt).

### Fieber

Fieber wird durch PGE$_2$ mitverursacht, das von Endothelzellen der Gefäße des Hypothalamus freigesetzt wird. Bakterielle Lipopolysaccharide und Interleukin-1β stimulieren die Cyclooxygenase-2 und die Prostaglandin-E-Synthase in den Endothelzellen, die die Blut-Hirn-Schranke bilden. Das PGE$_2$ diffundiert in die Region des Organum vasculosum laminae terminalis (OLVT) des Hypothalamus, von wo die Fieberreaktion gesteuert wird. Dort wird durch das PGE$_2$ der EP3-Rezeptor aktiviert.

### Immunsystem

Zellen des Immunsystems wie Makrophagen und Monozyten, die durch Entzündungsmediatoren stimuliert werden, sezernieren große Mengen von PGE$_2$ zusammen mit TXA$_2$. Neutrophile bilden mäßige Mengen an PGE$_2$. Lymphozyten und Mastzellen (diese bilden Prostaglandin D2) bilden kein PGE$_2$.
Da PGE$_2$ zu einer cAMP-Erhöhung führt, kann die Sekretion von PGE$_2$ durch Makrophagen als negative Rückkoppelung dienen, um die Entzündungsaktivität zu begrenzen. PGE$_2$ hemmt die Interleukin-2-Bildung und die Interferon-γ-Bildung durch T-Lymphozyten sowie die Interleukin-1β-Freisetzung und TNFα-Freisetzung aus Makrophagen. PGE$_2$ steigert dagegen die Interleukin-6-Synthese.
Unreife Thymozyten werden durch PGE$_2$ zur Reifung und Differenzierung angeregt.
Verschiedene Tumorzellen bilden große Mengen an PGE$_2$. Es wird vermutet, dass deshalb das Immunsystem bei Krebserkrankungen gehemmt sein kann.

### Magen

PGE$_2$ wird durch die Schleimhautzellen und Zellen der glatten Muskulatur des Magens gebildet und schützt ihn, was vor allem durch eine Kombination aus drei Mechanismen bewirkt wird:
* PGE$_2$ (über die EP3-Rezeptoren) reduziert (zusammen mit PGI$_2$ über den Prostacyclin-Rezeptor) die Sekretion der Magensäure durch die Belegzellen des Magens.
* PGE$_2$ (wie PGI$_2$) steigert die Durchblutung der Magenschleimhaut.
* PGE$_2$ (welches durch die Magenschleimhautzellen gebildet wird oder in den Magen gegeben wird) stimuliert (ebenfalls über die EP3-Rezeptoren) die Freisetzung von viskösem Schleim und neutralisierendem Bikarbonat, was die Magenschleimhaut vor ihrer eigenen Säure schützt.
Die Gefahr, Magengeschwüre zu bilden, steigt dann, wenn beide Cyclooxygenasen (COX-1 und COX-2) medikamentös gehemmt werden und so die Prostaglandinbildung im Magen stark eingeschränkt ist.
PGE$_2$ stimuliert ferner die EP1-Rezeptoren der glatten Muskelzellen des Magens und führt so zu deren Kontraktion.

### Kardiovaskuläres System

* Im Gegensatz zu Prostacyclin kann PGE$_2$ entweder eine Gefäßverengung oder Gefäßerweiterung auslösen: Was von dem Gefäß und der Art der Prostaglandin E-Rezeptoren abhängt, die in ihren glatten Muskelzellen exprimiert sind.
* PGE$_2$ regt die Gefäßneubildung an, indem es den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor induziert. In welchem Rahmen und mit welcher Relevanz dies geschieht, ist noch unklar (Stand 2004).
* Hält zusammen mit PGE1 den Ductus arteriosus offen (über den EP4-Rezeptor) in der pränatalen Entwicklung und deshalb können COX-Hemmer auch postnatal zur medikamentösen Therapie des persistierenden Ductus arteriosus botalli eingesetzt werden.

### Nieren

PGE$_2$ ist das Hauptprostaglandin (neben geringeren Mengen Prostacyclin und ganz kleinen Mengen TXA$_2$), welches in der Nierenrinde gebildet wird. Das Nierenmark produziert aber noch bis zu 20-mal mehr PGE$_2$ als die Nierenrinde. An der Urinausscheidung von PGE$_2$ kann man die PGE$_2$-Bildung in der Niere abschätzen.
* PGE$_2$ und Prostacyclin haben in der Niere eine gefäßerweiternde und durchblutungssteigernde Funktion. Die Durchblutung der Nieren ist bei verschiedenen Grundkrankheiten (Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz) abhängig von PGE$_2$ und Prostacyclin. Daher besteht bei diesen Patienten das Risiko einer schwerwiegenden Nierendurchblutungsstörung, wenn die Prostaglandinsynthese durch NSAIDs gehemmt wird. Hierbei ist vor allem die Cyclooxygenase-1 maßgeblich, nur einige Zellen der Macula densa enthalten Cyclooxygenase-2.
* Sie hemmen die Rückresorption des Natriums in dem Nierentubulussystem.
* In den Epithelzellen des Glomerulums und im Mesangium werden ebenfalls (vor allem durch die Cyclooxygenase-2) PGE$_2$ und Prostacyclin gebildet; dort stimulieren sie die Reninsekretion.

### Harnleiter

PGE$_2$ verstärkt die Kontraktion der glatten Muskulatur in verlegten Harnleitern, verringert aber den Muskeltonus im unverlegten Zustand.

### Lungen

PGE$_2$ ist (wie Prostacyclin) ein schwacher Bronchodilatator (während Thromboxan, PGD$_2$ und PGF$_{2α}$ starke Bronchokonstriktoren sind). Entzündungsmediatoren in den Lungen stimulieren vor allem die Cyclooxygenase-2, deren Stimulation vor allem zu einer Mehrbildung von PGE$_2$ führt (zusammen mit kleineren Mengen von Prostacyclin, Thromboxan und PGF$_{2α}$). Diese Prostaglandinbildung wird durch Dexamethason unterdrückt. Allerdings bleibt die Rolle der Prostaglandine bei Asthma für die praktische Medizin bisher unklar, da durch COX-2-Hemmer in der Praxis kein wesentlicher Effekt erreicht werden kann. Acetylsalicylsäure verschlechtert Asthma oft (durch eine vermehrte Bildung von Leukotrienen bei einer Hemmung der Cyclooxygenasen).

### Zentralnervensystem

Im Rückenmark wirkt PGE$_2$ schmerzverstärkend. Im Hypothalamus bewirkt es eine Steigerung der Körpertemperatur (u. a. Fieber) und Wachheit (und ist damit dort ein Gegenspieler zum PGD$_2$).

### Weitere Wirkungen

PGE$_2$ steigert die Knochenresorption und hemmt die Lipolyse.

## Hemmung der Biosynthese

Das Flavonoid Taxifolin hemmt u. a. die Lipopolysaccharid-induzierte Bildung von Prostaglandin E.

## Handelsnamen

Minprostin E2 (D), Prepidil (D, A), Propess (D, A, CH), Prostin (A, CH)