# Sarkoidose

Die Sarkoidose (von altgriechisch σαρκωειδής sarkoeidés „fleischartig, fleischig“), auch als Morbus Boeck (buːk bzw. boːk), Boecksche Krankheit, Boecksches Sarkoid oder Morbus Schaumann-Besnier und früher auch Morbus Besnier-Boeck-Schaumann bezeichnet, ist eine systemische Erkrankung des Bindegewebes mit Granulombildung, die meistens zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr auftritt. Die genaue Ursache der Krankheit ist bis heute unbekannt.
Bei der Sarkoidose bilden sich mikroskopisch kleine Knötchen (Granulome) in dem betroffenen Organgewebe, verbunden mit einer verstärkten Immunantwort.
Man unterscheidet eine zunächst akut verlaufende Form der Sarkoidose, das sogenannte Löfgren-Syndrom, von der schleichend und symptomarm einsetzenden chronischen Verlaufsform. In Deutschland tritt die Sarkoidose in 20 bis 30 Fällen auf 100.000 Einwohner auf.
Erstmals war sie von Ernest Besnier und Cæsar Peter Møller Boeck in den Jahren 1889 und 1899 als Hauterkrankung beschrieben worden. Im Jahre 1924 erkannte Jörgen Nilsen Schaumann, dass es sich hierbei um eine systemische Erkrankung verschiedener Organe handelt. Der Schwede Sven Halvar Löfgren beschrieb 1953 die nach ihm benannte akute Verlaufsform.

## Epidemiologie

Sarkoidose ist eine weltweit vorkommende Krankheit, von der Männer etwas häufiger als Frauen betroffen sind, wobei sich die Zahlen mit zunehmendem Alter umkehren. Es gibt eine signifikante Häufung im Alter zwischen 20 und 30, wobei diese Häufung bei Männern noch ausgeprägter ist als bei Frauen. Die Fallzahlen nehmen nach dem dreißigsten Lebensjahr wieder deutlich ab. Kinder unter zehn Jahren sind praktisch nicht betroffen und ebenso Personen über 70. In den USA und in (West-)Europa wird der Anteil der betroffenen Personen, die sogenannte Prävalenz, je nach Bemessungsgrundlage zwischen 1 und 40 pro 100.000 Einwohner angegeben. Eine überdurchschnittliche Häufung findet man bei Nordeuropäern und der afroamerikanischen Bevölkerung in den USA. Den höchsten Anteil von Neuerkrankungen (Inzidenz) findet man in Schweden und Island mit über 60 Fällen pro 100.000 Einwohner pro Jahr. In Deutschland beträgt die Inzidenz 10–12 pro 100.000 Einwohner pro Jahr. Die Epidemiologie legt eine genetische Mitursache nahe. In manchen Familien kommt Sarkoidose gehäuft vor, für nahe Verwandte eines Sarkoidosepatienten besteht eine circa zwanzigmal so hohe Wahrscheinlichkeit, ebenfalls zu erkranken, jedoch keine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Ehepartner.

## Pathogenese

Eine erhöhte inflammatorische Aktivität und eine gesteigerte zelluläre Immunantwort mit Entstehung von nicht einschmelzenden Granulomen bilden die Pathogenese. Diese Granulome zeigen differenzierte Epitheloid- und Riesenzellen. Der beschriebenen Entzündungsreaktion liegt eine Störung der T-Lymphozytenfunktion bei gleichzeitig erhöhter B-Lymphozytenaktivität zugrunde. Dabei kommt es zu einer lokalen immunologischen Überaktivität mit oben beschriebener Granulombildung insbesondere im Lungengewebe und dem lymphatischen System.
Da die Erkrankung familiär gehäuft auftreten kann, wird eine genetische Veranlagung vermutet. Im Februar 2005 wurde eine erste Genveränderung gefunden, die mit einem Ausbrechen der Krankheit korreliert. So reicht die Mutation eines einzigen Basenpaars im Gen BTNL2 auf Chromosom 6 aus, um die Erkrankungswahrscheinlichkeit um 60 % zu erhöhen. Eine Veränderung der Genkopien auf beiden Chromosomen erhöht das Risiko auf das Dreifache. BTNL2 beeinflusst eine Entzündungsreaktion, die bestimmte weiße Blutkörperchen aktiviert.
Die Manifestationsorte Lunge, Haut und Augen lassen ein exogenes Agens erwarten, beispielsweise anorganische Staubbestandteile. So waren Feuerwehrleute vom Ground Zero häufiger von „Sarkoid-ähnlichen“ Granulomen betroffen. Auch organische Stoffe, wie beispielsweise bakterielle DNA, wurden in Granulomen gefunden.
Gewisse Ähnlichkeiten zwischen Sarkoidose und Tuberkulose führten zum Verdacht, dass auch die Sarkoidose bakterielle Ursachen haben könnte. Versuche, die Sarkoidose mit Tuberkulosemedikamenten zu behandeln, blieben weitgehend erfolglos. In einer Metastudie wurden alle Arbeiten zwischen 1980 und 2006 zusammengefasst, die versuchten, Mykobakterien bei Sarkoidose mithilfe von PCR zu finden. Es ergab sich eine klare Assoziation von manchen Typen der Sarkoidose mit dem Vorhandensein der Erreger, dies konnte aber seither nicht bestätigt werden. Auch andere Erreger wurden bisher nicht gefunden.
In einigen Fällen ist die Auslösung einer Sarkoidose durch Interferon beschrieben, was zu einer relativen Kontraindikation dieses Medikaments bei Sarkoidose geführt hat.

## Symptome

In der Regel sind die Lungen und die Lymphknoten im Brustraum („thorakal“, v. a. hilär und mediastinal) betroffen, da aber in etwa 30 % andere Organe betroffen sein können, sind die Symptome variabel. Meist zeigt sich die Erkrankung durch ein Druckgefühl im Oberkörper mit zunehmendem Husten bis hin zur Atemnot sowie durch Schwellung der Lymphknoten am häufigsten im Mediastinum. Die Patienten leiden häufig unter Müdigkeit (Fatigue) und Gelenkschmerzen.
In einer großen amerikanischen Fallserie von 2001 zeigten sich eine Beteiligung von Lungen und mediastinalen Lymphknoten bei 95 %, die Haut war in 24 % beteiligt, es folgten extrathorakale Lymphknoten in 15 %, Augen in 12 % und Leber in 12 %. Aber prinzipiell können alle Organe beteiligt sein, auch Milz und Knochenmark.
Beim akut auftretenden Löfgren-Syndrom finden sich plötzliches hohes Fieber, eine bilaterale hiläre Lymphadenopathie, Gelenkschmerzen als Periarthritis, Leber- und Milzschwellungen sowie eine akute Entzündung des Unterhautfettgewebes mit „Knotenbildung“ (das Erythema nodosum) meist an Unterschenkeln und Knöcheln.
Bei Hautbeteiligung können auch Hautknötchen in unterschiedlichen Verteilungsmustern auftreten. Die an der Haut sichtbaren Veränderungen weisen als erstes wahrnehmbares Symptom oft auf die Diagnose hin. Eine charakteristische chronische Verlaufsform der Haut ist als Lupus pernio bekannt und imponiert durch eine bläuliche Schwellung mit Erosionen der Wangen, Nase, Lippen und Hände.
Daneben sind Hautläsionen im Bereich von Tätowierungen sehr charakteristisch. Sie können als Reaktion auf spezifische Pigmente auch viele Jahre nach Anlage des Tattoos auftreten. Auch im Bereich von alten Operations- oder Verletzungsnarben können Sarkoidose-Läsionen auftreten („Scar sarcoidosis“).
Ist das Nervengewebe befallen, so spricht man von einer Neurosarkoidose.
Bei Befall des Herzens können Rhythmusstörungen (Vorhofflimmern, AV-Blockierung und / oder ventrikuläre Tachykardie), Herzmuskelschwäche unter dem Bild einer dilatative Kardiomyopathie aber auch Herzmuskelverdickung auftreten. Selten findet man auch einen Pleuraerguss. Bei einer Augenbeteiligung findet man häufig eine Uveitis (Entzündung der mittleren Augenhaut), die sich bei Beteiligung des Tränenganges zu einer Keratoconjunctivitis sicca ausweiten kann. Selten findet man bei einer Nierenbeteiligung einen gestörten Calciumstoffwechsel, welcher mit einer Nephrokalzinose (Nierenverkalkung) einhergehen kann. Die zystische Umwandlung der Fingerknochen (Jüngling-Syndrom) ist Ausdruck eines Knochenbefalls.
Eine Sonderform ist das Heerfordt-Syndrom, bei der es durch eine granulomatöse Entzündung der Ohrspeicheldrüsen zu einer Kompression des Gesichtsmuskelnerven und dadurch zu einer ein- oder beidseitigen teilweisen bis vollständigen Lähmung der Gesichtshälften (Fazialisparese) kommen kann. Auch eine Beteiligung der Meningen (Hirnhäute) und der Nasennebenhöhlen mit möglicher späterer Zerstörung der Knorpelanteile wird beschrieben (Vorkommen bei 2 bis 18 % der Patienten). Sehr selten ist ein Befall des Hypothalamus-Hypophysen-Regelkreises mit einem daraus resultierenden Diabetes insipidus.

## Diagnostik

Da potenziell jedes Organ durch die Krankheit betroffen sein kann, richtet sich die Diagnostik nach der jeweiligen Beschwerdesymptomatik. Aufgrund der oft symptomlos verlaufenden Lymphknotenschwellungen wird die Sarkoidose nicht selten zufällig beim Röntgen-Thorax festgestellt. Je nach Befallsmuster und Zeichnung im Röntgenbild oder in der Computertomographie kann die pulmonale Sarkoidose in folgende Stadien (nach Scadding, 1961) eingeteilt werden, wobei diese Einteilung oft die Schwere und die Prognose der Erkrankung nicht wiedergibt:
* Stadium 0: Normalbefund der Lunge bei Befall eines anderen Organs
* Stadium I: symmetrische Lymphknotenvergrößerung ohne sichtbaren Befall des Lungengewebes
* Stadium II: beidseitige Lymphknotenvergrößerung mit perilymphatischer Bildung von Granulomen im Lungengewebe
* Stadium III: Lungenbefall mit fehlender Lymphknotenvergrößerung
* Stadium IV: fibrotischer Umbau des Lungengewebes mit Funktionsverlust der Lunge.
Noch früher wurde die ältere Klassifikation nach Wurm (1958) mit den Stadien I bis III verwendet.
Im Labor finden sich bei der akuten Verlaufsform oft eine Erhöhung der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) sowie ein erhöhter Anteil der Blutkörperchen mit jüngerem Alter im Blutbild (die so genannte Linksverschiebung). Erhöhte Antikörper- und Immunglobulin-G-Werte bei mehr als der Hälfte der Patienten sind Zeichen einer erhöhten Aktivität der B-Zellen. Parallel dazu findet man eine Störung der T-Zellen, die sich klinisch in einem negativen Tuberkulin-Test äußern kann.
Auch das Angiotensin-Conversions-Enzym (ACE) und der lösliche Interleukin-2-Rezeptor (s-IL-2R) können bei über 60 % der Patienten erhöht sein, was aber auch bei anderen Erkrankungen vorkommt, so dass sie sich vorwiegend als Verlaufsparameter bzw. Aktivitätsparameter eignen. Bei Nierenbeteiligung misst man erhöhte Calcium-Mengen in Urin und Blut und einen erhöhten Calcitriol-Spiegel. Ein erhöhter Neopterin-Spiegel korreliert meist mit der Entzündungsaktivität der Makrophagen.
Eine Lungenfunktionsprüfung, meist auch eine Röntgenaufnahme der Lunge sowie eine Computertomographie werden durchgeführt, um die Therapiebedürftigkeit abschätzen zu können. Eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) mit Zytologie kann oft diagnoseweisend sein. Sie zeigt typischerweise eine lymphozytäre Alveolitis mit Zunahme des CD4/CD8-Quotienten durch Erhöhung der Zahl der T-Helferzellen. Der Quotient beträgt beim Gesunden ca. 2, bei akuter Sarkoidose > 5. Eine transbronchiale Lungenbiopsie oder durch endobronchialen Ultraschall (EBUS) gezielte transbronchiale Biopsie der vergrößerten mediastinalen Lymphknoten kann histopathologisch zur Diagnosesicherung beitragen. Dabei werden in den Präparaten insbesondere nicht-verkäsende, epitheloidzellige Granulome mit Langhansschen Riesenzellen und einem Randwall aus Lymphozyten, Monozyten und Fibroblasten beobachtet. Das histologische Bild ist allerdings nicht spezifisch für die Sarkoidose. Die früher durchgeführte $^{67}$Ga-Szintigrafie wurde durch die FDG-PET/CT-Untersuchung abgelöst. Sie dient einerseits zur Kontrolle der Effektivität der durchgeführten Therapie, andererseits kann mit einer Untersuchung ein Überblick über die Anzahl der betroffenen Organsysteme gewonnen werden.

## Differentialdiagnose

Die Diagnose erfolgt als Ausschlussdiagnose. Der Verdacht auf Sarkoidose muss vor allem von einer Lungentuberkulose, einer Tumoraussaat der Lunge (Lymphangiosis carcinomatosa) oder einem Lymphom abgegrenzt werden. Auch andere fibrosierende Lungenerkrankungen wie Langerhans-Zell-Histiozytose, exogen-allergische Alveolitis und Pneumokoniosen wie Silikose, Berylliose, Mischstaubsilikose oder Asbestose kommen in Frage. Bei Vorhandensein eines Erythema nodosum muss auch an Borreliose, Yersinien, diverse Bakterien, Mukoviszidose, Morbus Crohn, Lupus erythematodes und weitere Erkrankungen gedacht werden, die mit derselben Symptomatik einhergehen.

## Verlauf und Prognose

Je nach Stadium sind die Verlaufsformen der Sarkoidose zu bewerten. Im Stadium I heilt die Sarkoidose bei einer akuten Verlaufsform fast immer ohne weiteren Therapiebedarf aus, wie auch im Stadium II eine hohe Spontanheilungsrate beobachtet wird. Insgesamt gesehen, kommt es bei etwa 60 % der Patienten in den ersten 3 Jahren zu einer spontanen Remission. In anderen Fällen verläuft die Krankheit chronisch, meist schubförmig mit noch immer relativ günstiger Prognose. Nur wenige Fälle gehen in eine chronisch progrediente Verlaufsform über. Seltenere schwere Verlaufsformen können bis hin zur pulmonalen Hypertonie (mit cardialer Beteiligung als Cor pulmonale bezeichnet) und respiratorischer Insuffizienz (Atemnot) fortschreiten.
Als Faustregel gilt: Je jünger der Patient, je akuter der Verlauf, desto besser die Prognose.

## Therapie

Eine kausale Therapie existiert bei der Sarkoidose nicht. Meist ist auch keine Therapie notwendig, wenn keine progressiven Symptome vorliegen und keine Organschädigung besteht.
Da bis zu 60 % der Sarkoidosen eine Spontanremission haben, kann man zunächst engmaschig beobachten und versuchen, die unterschiedlichen Beschwerden symptomatisch zu lindern. Hingegen bei symptomatischem Organbefall wird eine Cortisontherapie durchgeführt, zum Beispiel bei funktionellen Einschränkungen der Lunge, davon insbesondere im Stadium III oder bei Hyperkalzämie (unter anderem bei Knochenmarksbefall). Die Dosierung beträgt oft 20–80 mg/Tag Prednisolon, nach einer Zeit kann versucht werden, zu reduzieren und dann auszuschleichen. Steroidbedingte Nebenwirkungen sollten möglichst gering gehalten werden. In manchen Fällen wird auch Methotrexat, meist in einer Dosierung von 10–15 mg/Woche, verwendet, um die Cortisondosis zu reduzieren. In der Langzeittherapie können auch Immunsuppressiva wie Azathioprin und Chloroquin verwendet werden. Alle Therapien müssen engmaschig ärztlich überwacht werden.
Beim Löfgren-Syndrom und in akuten Schüben werden statt (oder zusätzlich zu) Corticoiden auch Acetylsalicylsäure, Ibuprofen oder Diclofenac, gegebenenfalls auch zusätzlich Schmerzmittel eingesetzt. Wenn die Hauterscheinungen bei der Sarkoidose im Vordergrund stehen (kutane Sarkoidose), kann eine Therapie mit Tetracyclinen oder Allopurinol versucht werden. Der Wirkmechanismus von Allopurinol ist hierbei ungeklärt.
Der Zeitpunkt des Beginns der Therapie mit Corticosteroiden bei Sarkoidose ist nicht unumstritten, da diese Therapie die Symptome nur unterdrückt und bei Beendigung der Therapie wieder auftreten lassen könnte. Eine Untersuchung zur Kortisontherapie kam zu dem Ergebnis, dass die Behandlung mit Cortison die Rückfallquote wesentlich erhöhe. Als mögliche Ursache wird zum einen die Cortisonbehandlung an sich genannt, alternativ könnte es auch einfach darauf zurückzuführen sein, dass überwiegend schwerere Krankheitsverläufe mit Cortison behandelt wurden. Kleine Studien geben Hinweise auf Wirkung des TNF-α-Blockers Infliximab wie auch bei anderen Krankheitsbildern aus dem rheumatischen Formenkreis. Möglicherweise wird aber damit die Sterblichkeit erhöht.
Eine begleitende psychotherapeutische Behandlung kann sich günstig auf den Krankheitsverlauf auswirken.

## Geschichte

Als Erstbeschreiber der Sarkoidose (weitere Synonyme: Lymphogranuloma(tosis) benigna, Boeck-Besnier-Schaumannsche Krankheit, Lungentuberkuloid, benignes Miliarlupoid, multiples benignes Sarkoid, epitheloidzellige Reticuloendotheliose) kann Jonathan Hutchinson (1828–1913) angesehen werden. Er stellte 1863 einen an Gicht erkrankten Patienten vor, der zusätzlich Hautveränderungen aufwies und vier Jahre später an Nierenversagen verstarb. Hutchinson führte dies jedoch auf die Gicht zurück – heute vermutet man, dass der aufgrund Sarkoidose veränderte Calciumstoffwechsel die eigentliche Ursache war. Der französische Dermatologe Ernest Henri Besnier (1831–1909) beschrieb 1889 eine symmetrische Hautveränderung der Extremitäten. Sein norwegischer Kollege Cæsar Peter Møller Boeck (1845–1917) erwähnte 1899 in dem wissenschaftlichen Aufsatz multiple benign sarcoid of the skin die histologischen Hautveränderungen und stellte schon damals den Verdacht einer systemischen Erkrankung. Die Hautveränderungen sind seitdem als Boecksche Sarkoidose bekannt.
Der dänische Augenarzt Christian Heerfordt (1871–1953) beschrieb 1909 eine fieberhafte Entzündung der Bindehaut mit Nervenbeteiligung und ordnete dies aufgrund der Laborwerte einem Mumps zu. Im Jahre 1914 stellte der schwedische Dermatologe Jörgen Nilsen Schaumann (1879–1953) fest, dass es sich bei der von Besnier 1889 als Lupus pernio und von Boeck 1899 als benignes Sarkoid bezeichneten Krankheit um eine Allgemeinerkrankung handelt, bei der auch innere Organe betroffen sind, und 1924 bestätigte er die Entdeckungen Boecks, dass es sich hierbei um eine systemische Erkrankung verschiedener Organe handelt, und bezeichnete die später auch Morbus Besnier-Boeck-Schaumann genannte Sarkoidose als Lymphogranulomatosis benigna, um sie vom Hodgkin-Lymphom abzugrenzen.
1941 beschrieb der norwegische Arzt Morten A. Kveim (1892–1966) den Kveim-Test zur Diagnostik der Sarkoidose, in den 1990er Jahren kam er allerdings außer Gebrauch.
Der Schwede Sven Halvar Löfgren (1910–1978) beschrieb 1953 die akute Verlaufsform anhand der Symptomtrias Erythema nodosum, Arthritis und bihiläre Lymphadenopathie (beidseitiger Befall der Lymphknoten in der Lunge). Dieses oft bei jungen Menschen anzutreffende Krankheitsbild wird als Löfgren-Syndrom bezeichnet.