# Morbus Castleman

Morbus Castleman (Castleman-Krankheit) ist eine heterogene Gruppe von Tumoren der Lymphknoten, die auch als angiofollikuläre Lymphknoten-Hyperplasie oder Riesenlymphknoten-Hyperplasie bezeichnet werden.

## Einteilung

Auch wenn alle Tumoren ähnliche histologische Eigenschaften teilen, gibt es doch unterschiedliche Formen mit unterschiedlicher Symptomatik, Therapie und Prognose. Klinisch lassen sich verschiedene Formen des M. Castleman unterscheiden. Neben der lokalisierten („unizentrischen“) Form mit lediglich einem vergrößerten Lymphknoten gibt es multizentrische Formen, bei der Lymphknoten in mehreren Regionen betroffen sind.
Derzeit ist folgende Klassifikation gebräuchlich:
* Unizentrische Formen (UCD)
* HHV-8 (Humanes Herpesvirus 8) assoziierte multizentrische Form
* Idiopathische multizentrische Form (iMCD)

### Unizentrische Formen (UCD)

Der erste Fall einer solchen peculiar form of lymph-node hyperplasia wurde 1954 durch den US-amerikanischen Pathologen Benjamin Castleman auf einer klinisch-pathologischen Fallkonferenz im Massachusetts General Hospital vorgestellt. Die weitere Beschreibung der unizentrischen Form erfolgte 1956 durch Castleman, der 1972 dann zwei histologische Formen unterschied:
* hyalin-vaskulärer Typ in 91 %: meist besteht ein mediastinaler Tumor ohne weitere systemische Symptome. Dieser Typ gilt als gutartiger klonaler Tumor der follikulären dendritischen Zellen. Es können auch Zell-Dysplasien auftreten, auch cytogenetische Veränderungen wurden gelegentlich beschrieben. Selten kann die hyalin-vaskuläre Form zu einem Dendritenzell-Sarkom entarten.
* Plasmazell-Typ in 9 %, der häufiger außerhalb des Mediastinums auftritt und öfter systemische Symptome aufweist, wie Anämie oder Hypergammaglobulinämie.
Patienten mit UCD haben ein erhöhtes Risiko für Paraneoplastischen Pemphigus, Bronchiolitis obliterans, AA-Amyloidose, vaskuläre Neoplasmen (z. B. FDC-Sarcoma) und möglicherweise Lymphome.

### Multizentrische Formen (MCD)

Bei dem multizentrischen Plasmazell-Typ kann eine idiopathische Form (iMCD) von einer Form abgegrenzt werden, die mit einer Infektion durch das Humane Herpesvirus 8 (HHV-8) assoziiert ist (HHV-8-assoziierte MCD). Diese Form tritt besonders bei HIV-positiven Patienten auf und gilt als lymphoproliferative Erkrankung mit Gefahr einer Progression zu einem Lymphom. Dabei infizieren die HHV-8-Viren B-Zellen und diese proliferieren als große Plasmablasten.
Die multizentrische Form besteht zumeist aus dem Plasmazell-Typ. Varianten mit Eigenschaften des hyalin-vaskulären Typs kommen vor, diese sind zumeist mit dem TAFRO-Syndrom assoziiert und wird als hypervaskuläre Variante bezeichnet. Das TAFRO-Syndrom bestehend aus Thrombozytopenie, Anasarka, Fieber, retikuläre Fibrose und Organomegalie wird als Variante der iMCD angesehen. Darüber hinaus gibt es einen gemischten Typ.
Bei MCD kommt es unter anderem zu einer vermehrten Ausschüttung des proinflammatorischen Zytokins Interleukin-6. Bei der HHV-8-assoziierten Form geschieht dies durch virale Produkte, bei der idiopathischen Form ist die Ursache der Interleukin-6-Ausschüttung nicht geklärt. Interleukin-6 ist verantwortlich für die meisten systemischen Symptome. Interleukin-6 stimuliert auch die B-Zell-Proliferation, wirkt angiogenetisch und induziert eine Akute-Phase-Reaktion.

## Epidemiologie

Die Krankheit tritt unabhängig von Alter und Geschlecht auf. Es wird geschätzt, dass weniger als 1:100.000 von der Krankheit betroffen ist, wobei die lokalisierte Form deutlich häufiger auftritt. Am häufigsten sind das Mediastinum, aber auch der Bauchraum, besonders der Retroperitonealraum, und die oberflächlichen Lymphknoten betroffen. Die einzelne Läsion kann auf mehrere Zentimeter Durchmesser anwachsen.

## Symptome

Die lokalisierte Form verursacht bei ungefähr der Hälfte der Patienten keine systemischen Beschwerden. Der Tumor wird oft zufällig („inzidentiell“) entdeckt oder verursacht lokale Verdrängungssymptome durch Druck auf Gefäße oder Nerven und hierdurch zum Beispiel Thorax- oder Bauchschmerzen. Bei der anderen Hälfte kann eine „B-Symptomatik“ mit Abgeschlagenheit (Fatigue), Fieber, ungewolltem Gewichtsverlust, Nachtschweiß auftreten.
Multizentrische Verlaufsformen verursachen meist Symptome, die durch die vermehrte Interleukin-6-Ausschüttung verursacht werden: Gewichtsverlust (69 %), Fieber (67 %), periphere Lymphadenopathie (81 %), Hepato- und/oder Splenomegalie (74 %), Müdigkeit, Hypoalbuminämie und Hypergammaglobulinämie.
Bei mehr als 60 % aller von HIV betroffenen M.-Castleman-Patienten konnte das HHV-8 nachgewiesen werden, während hingegen HIV-negative Castleman-Patienten nur in 20 bis 40 % der Fälle HHV-8-positiv sind.
Gelegentlich ist der Morbus Castleman mit anderen Erkrankungen assoziiert, auf die besonders geachtet werden sollte:
* Kaposi-Sarkom, eine ebenfalls durch das Humane Herpesvirus 8 ausgelöste Hautkrebsform bei der HHV-8-positiven Form des Plasmazell-Typs
* POEMS-Syndrom bestehend aus Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, M-Gradient in der Serumelektrophorese und Hautveränderungen (skin changes), in bis zu 23 %, beim Plasmazell-Typ
* osteosklerotisches Plasmozytom beim Plasmazell-Typ
* Paraneoplastischer Pemphigus beim hyalin-vaskulären Typ
* Sarkom der follikulär dendritischen Zellen beim hyalin-vaskulären Typ

## Diagnose

Die Diagnose erfolgt durch eine Biopsie mit nachfolgender histologischer und immunhistochemischer Untersuchung. Diese kann bei unizentrischen Formen als kurative Exzisionsbiopsie erfolgen.

### Histologie

Histologisch besteht der vergrößerte Lymphknoten aus einer deutlich vermehrten Anzahl von Lymphfollikeln, die Sinus sind durch die Expansion der Follikel vermindert oder nicht mehr erkennbar, und die Kapsel ist verdickt. In den Follikeln sind die Keimzentren atroph oder regressiv verändert. Es finden sich aber oft mehrere Keimzentren in einer Follikel-Mantelzone, sog. twinning. Gelegentlich kann man senkrecht in den Follikel eintretende hyalinisierte Gefäße erkennen, sog. Lollipop-Phänomen. Die Mantelzone ist verdickt und hat ein zwiebelschalenartiges Aussehen (onion-skinning). Dies entsteht durch eine Ansammlung von Mantelzonen-Lymphozyten entlang der follikulären dendritischen Zellen rund um die atrophen Keimzentren. In der interfollikulären Zone finden sich vermehrt endotheliale Venolen sowie kleine Lymphozyten und gelegentlich Plasmazellen.
Während alle beschriebenen histologischen Veränderungen einzeln auch bei anderen reaktiven und neoplastischen Lymphknotenveränderungen (wie Lymphomen) vorkommen können, ist ihr Zusammentreffen typisch und diagnostisch für den Morbus Castleman (ICD-10: D36.0)

## Behandlung
### Unizentrische Formen

Im Jahr 2020 wurde die erste internationale Leitlinie zur Behandlung der Castleman-Erkrankung publiziert. Darauf gründen sich die folgenden Empfehlungen:
Bei der lokalisierten unizentrischen Form besteht die Therapie sofern möglich in der vollständigen chirurgischen Entfernung. Dies war in einer Übersichtsarbeit mit 278 Fällen bei 90 % möglich und zeigte eine krankheitsfreie Fünfjahres-Überlebensrate von über 80 % mit einer Gesamtüberlebensrate von über 90 %. Weniger als 5 % der Patienten verstarb in den ersten zehn Jahren an einem unizentrischen Morbus Castleman.
Sofern systemische Symptome vorhanden waren, bilden sich diese in der Regel nach der vollständigen chirurgischen Resektion zurück. In einigen Fällen (zwischen 3,8 und 16,2 % der Fälle, in einer Untersuchung aus dem Jahr 2023 sogar bei 25,6 % der Fälle) bleiben die Symptome jedoch bestehen. Die Lebensqualität ist bei diesen Patienten weiterhin drastisch reduziert. Eine Besserung tritt durch die Resektion nicht ein, in einigen Fällen verschlechtert sich die Symptomatik womöglich sogar. Hier muss zunächst gründlich geprüft werden, ob eine andere Erkrankung bisher übersehen wurde, z. B. iMCD, Lymphome, Autoimmunerkrankungen. Sollte keine alternative Ursache gefunden werden, kann eine weiterführende systemische Behandlung erforderlich sein.
Ist die unizentrische Lymphknotenhyperplasie chirurgisch nicht resezierbar, ist abzuwägen, wie weiter behandelt wird. Bei asymptomatischen Patienten ohne Risikofaktoren kann ein rein abwartendes Verhalten mit regelmäßigen Kontrolluntersuchungen indiziert sein.
Andernfalls kann eine systemische Therapie oder eine Embolisierung geeignet sein, den Tumor resektierbar zu machen. Bei Symptomen die überwiegend aus Druck auf umliegende Strukturen resultieren, erscheint dazu Rituximab ggf. in Verbindung mit Glucocorticoiden geeignet. Bei systemischen Symptomen bei erhöhter Blutsenkungsgeschwindigkeit, IL6, CRP oder Anämie sollen zudem Siltuximab oder Tocilizumab vor schwerwiegenderen Eingriffen versucht werden.
Für den Einsatz von Radiotherapie gibt es wegen der Langzeitfolgen keinen Konsens. Zunächst sollten die zuvor genannten Möglichkeiten ausgeschöpft sein. Selbst dann ist gegenüber anderen Behandlungen wie Sirolimus, Glucocorticoiden und Cyclosporin A abzuwägen.

### Multizentrische Formen

Bei der multizentrischen Form erfolgt eine systemische Therapie. Da die Interleukin-6-Ausschüttung der Pathogenese und den Symptomen zugrunde liegt, wurde der gegen Interleukin-6 gerichtete monoklonale Antikörper Siltuximab erfolgreich in einer randomisierten kontrollierten Studie eingesetzt und 2014 von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) und der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA zur Behandlung der HHV-8-negativen multizentrischen Form zur Standardtherapie zugelassen.
Bei multizentrischem Morbus Castleman mit Nachweis einer HHV-8-Infektion erfolgt die Produktion des Interleukins-6 durch die HHV-8-Viren selbst, weshalb der Einsatz des monoklonalen Antikörpers Siltuximab nicht sinnvoll ist. Neuere Studien wurden mit dem gegen das B-Lymphozytenantigen CD20 gerichteten monoklonalen Antikörper Rituximab durchgeführt und zeigten eine erheblich höhere Remissionsrate mit länger andauernder Remission und einer relativ geringen Rate unerwünschter Wirkungen. Rituximab ist infolgedessen die Standardtherapie. Erst bei fehlendem Ansprechen auf die Therapie oder einem sehr schweren Verlauf werden Chemotherapien, ggf. in Verbindung mit Rituximab versucht.
Eine eventuell zugrundeliegende HIV-Erkrankung wird mit antiretroviralen Medikamenten behandelt. Die Prognose des multizentrischen HHV-8-positiven M. Castleman ist schlecht. Sie betrug 1996 in einer Studie bei HIV-infizierten Patienten im Mittel nur 14 Monate. Dies hat sich durch die neuen Therapiemöglichkeiten jedoch vermutlich erheblich verbessert.