# Vidofludimus-Calcium

Vidofludimus-Calcium ist ein niedermolekularer experimenteller Arzneistoff, der als orale Behandlungsoption der nächsten Generation für Patienten mit Multipler Sklerose und anderen chronischen Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen entwickelt wird. Das Medikament wird von dem US-amerikanisch-deutschen Biotechnologieunternehmen Immunic Therapeutics entwickelt.

## Potentielle medizinische Anwendungsgebiete

Vidofludimus-Calcium wird in klinischen Studien zur Behandlung von Multipler Sklerose (MS), einschließlich schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) und progressiver Multipler Sklerose (PMS), sowie zur Behandlung des Post-COVID-Syndroms getestet. Zudem hat das Medikament bereits zuvor klinische Aktivität in schubförmig-remittierender MS (RRMS), mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa (UC), primär sklerosierender Cholangitis (PSC) und Coronavirus (COVID-19) gezeigt. Bis dato weist Vidofludimus-Calcium ein vorteilhaftes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil auf, das nicht von der Plazebokontrolle zu unterscheiden ist. Das pharmakokinetische Profil mit einer terminalen Plasmahalbwertszeit von etwa 30 Stunden ermöglicht eine einmal tägliche orale Verabreichung. Vidofludimus-Calcium ist derzeit in keinem Land lizenziert oder zugelassen.

## Wirkmechanismus

Vidofludimus-Calcium wirkt als potenter Aktivator von Nuclear Receptor Related 1 (Nurr1), einem neuroprotektiven Transkriptionsfaktor und aufkommenden Zielmolekül für neurodegenerative Erkrankungen. Die Aktivierung von Nurr1 hängt mit der neuroprotektiven Funktion zusammen, indem es auf Mikroglia, Astrozyten und Neuronen wirkt. In Mikroglia und Astrozyten führt die Nurr1-Aktivierung zu einer Reduktion von pro-entzündlichen Zytokinen und blockiert die Produktion von direkt neurotoxischen Agenzien, wie reaktiven Sauerstoffspezies und Stickstoffmonoxid. Erhöhte Nurr1-Aktivität in Neuronen vermittelt neuronales Überleben und neuronale Differenzierung sowie verbesserte Neurotransmission. Daher könnte die Aktivierung von Nurr1 durch Vidofludimus-Calcium die Neurodegeneration und das Fortschreiten der Behinderung bei Patienten, die an MS und anderen degenerativen Krankheiten leiden, dämmen oder aufhalten.
Zusätzlich zu seinen Eigenschaften als Nurr1-Aktivator ist Vidofludimus-Calcium ein Hemmer von Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH), einem Schlüsselenzym im Stoffwechsel überaktiver Immunzellen und virusinfizierter Zellen. Dieser Mechanismus ist mit entzündungshemmenden und antiviralen Effekten verbunden. Durch die Hemmung von DHODH, einem Schlüsselenzym der Pyrimidin-de-novo-Biosynthese, erfahren hochmetabolisch aktive T- und B-Immunzellen metabolischen Stress, der zu einer Modulation ihrer Aktivität und Funktion führt. Indem es ausschließlich auf hochmetabolisch aktive Immunzellen abzielt, könnte Vidofludimus-Calcium die fokale Entzündung im Gehirn reduzieren, ohne normal agierende Immunzellen zu beeinflussen.
Aufgrund der Selektivität gegenüber metabolisch aktivierten Zellen führt die Hemmung von DHODH zudem zu einer direkten antiviralen Wirkung, die in verschiedenen virusinfizierten Zellen für Vidofludimus-Calcium beobachtet wurde. Die Behandlung mit Vidofludimus-Calcium könnte Virusinfektionen und -reaktivierungen vermeiden. Darüber hinaus könnte die Blockierung der Reaktivierung des Epstein-Barr-Virus (EBV) von hoher Bedeutung für MS-Patienten sein, da Infektionen mit und Reaktivierungen von EBV in Verbindung mit dem Krankheitsbeginn und -fortschritt gebracht wird.

## Präklinische Studien

Die Wirksamkeit von Vidofludimus-Calcium wurde in mehreren Tiermodellen für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Multiple Sklerose, systemischen Lupus erythematodes und Transplantatabstoßung beobachtet.
In präklinischen Studien mit Vidofludimus, dem aktiven Wirkstoff und freie Säureform von Vidofludimus-Calcium, wurde in aktivierten T-Zellen Apoptose (oder programmierter Zelltod) induziert, was eine entscheidende Rolle für die Wirkungsweise des Medikaments spielen könnte, indem es die entzündliche Reaktion weiter dämpft.
Tiere, die mit hohen Dosen des aktiven Wirkstoffs von Vidofludimus-Calcium behandelt wurden, zeigten keine schädlichen Auswirkungen auf das Knochenmark, was das Fehlen einer unspezifischen anti-proliferativen Wirkung unterstützt, die häufig bei traditionellen Immunmodulatoren auftritt.
Ein direkter antiviraler Effekt wurde in vitro in verschiedenen virusinfizierten Zellen, darunter Epstein-Barr-Virus (EBV)-, Hepatitis-C-Virus (HCV)-, schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-, Zytomegalievirus-Infektionen und hämorrhagisches Fiebervirus wie Arenavirus-Infektionen beobachtet.

## Klinische Studien
### Phase-1-Studien

Im Jahr 2017 schloss Immunic zwei Phase-1-Studien mit einmal täglichen Einfach- und Mehrfachdosierungen von Vidofludimus-Calcium in gesunden Probanden ab. Die Ergebnisse zeigten eine unterstützende Verträglichkeit der täglichen Mehrfachdosierung von bis zu 50 mg Vidofludimus-Calcium.

### Phase-2- und Phase-3-Studien in Multipler Sklerose

Vidofludimus-Calcium wird in mehreren laufenden MS-Studien getestet, einschließlich den Phase-3-ENSURE-Studien in schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) und der Phase-2-CALLIPER-Studie in progressiver Multipler Sklerose (PMS). Zuvor wurde die Phase-2-EMPhASIS-Studie abgeschlossen, die Vidofludimus-Calcium in Patienten mit schubförmig-remittierender MS (RRMS) testete.
* EMPhASIS: Die abgeschlossene Phase-2-EMPhASIS-Studie von Vidofludimus-Calcium in RRMS (ClinicalTrials.gov: NCT03846219) bestand aus zwei Kohorten: Kohorte 1 bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von 30 mg oder 45 mg einmal täglich Vidofludimus-Calcium im Vergleich zu Plazebo. Kohorte 2 bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von 10 mg einmal täglich Vidofludimus-Calcium im Vergleich zu Plazebo. Insgesamt wurden 289 Patienten in die EMPhASIS-Studie eingeschlossen.
    Die Phase-2-EMPhASIS-Studie mit Vidofludimus-Calcium in Patienten mit RRMS erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Reduktion der kumulativen Anzahl kombinierter einzigartiger aktiver (CUA) Magnetresonanztomographie (MRT)-Läsionen bis Woche 24 in Patienten, die 45 mg Vidofludimus-Calcium einmal täglich erhielten, um 62 % (p=0.0002) im Vergleich zu Plazebo. Die Studie erreichte auch ihren zentralen sekundären Endpunkt, indem sie eine statistisch signifikante Reduktion der kumulativen Anzahl von CUA MRT-Läsionen für die 30 mg einmal tägliche Dosis um 70 % (p<0.0001) im Vergleich zu Plazebo zeigte. Im endgültigen Datensatz, der Patienten aus beiden Kohorten kombinierte, waren die Plazebo-adjustierten Reduktionen der gadoliniumverstärkenden Läsionen nach 24 Wochen für die 10 mg, 30 mg und 45 mg Dosisgruppen von Vidofludimus-Calcium 13 %, 78 % und 74 %. Die Verabreichung von Vidofludimus-Calcium in beiden Kohorten der EMPhASIS-Studie wurde als sicher und gut verträglich beobachtet.

## Pharmazeutische Formulierung

Vidofludimus-Calcium ist als Tablette für die Einnahme formuliert. Dosisstärken für die klinische Studien sind 5 mg, 15 mg, 22,5 mg, 30 mg und 45 mg.

## Geistiges Eigentum

Vidofludimus-Calcium wird durch mehrere in globalen Jurisdiktionen erteilte Patente geschützt, einschließlich Patente, die auf die inhaltlichen Zusammensetzungen der Salzformen, die Behandlung von RMS mit einer spezifischen Dosisstärke, die Dosierungsschemata sowie auf die Zusammensetzung des Materials eines spezifischen Polymorphs und eine damit verbundene Herstellungsmethode des Materials gerichtet sind. Zusätzlich ist eine Patentanmeldung anhängig, die auf die Verwendung zur Behandlung neurodegenerativer Krankheiten ausgerichtet ist.

## Geschichte

Immunic AG erwarb Vidofludimus-Calcium im September 2016 in einer Transaktion mit der 4SC AG. Im Anschluss entwickelte Immunic AG ein Patent für ein neues spezifisches Polymorph von Vidofludimus in der Formulierung als Calciumsalz, das verbesserte physikochemische und pharmakokinetische Eigenschaften aufweist.