# Morbus Wilson

Die Wilson-Krankheit oder der Morbus Wilson (weitere Synonyme: Wilsonsche Krankheit, Pseudosklerose Westphal, Westphal-Strümpellsche Pseudosklerose und hepatolentikuläre Degeneration (lateinisch Degeneratio hepatolenticularis)) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der durch eine oder mehrere Genmutationen der Kupferstoffwechsel in der Leber gestört ist. In ihrer Folge kommt es bei dieser Kupferspeicherkrankheit zu einer verminderten Kupferausscheidung über die Galle, woraus eine vermehrte Ansammlung von Kupfer in der Leber, dem Auge, dem Zentralnervensystem und anderen Organen resultiert. Daraus ergibt sich ein vielgestaltiges Muster von Symptomen, das sich vor allem in Leberschäden und neurologischen Defiziten äußert. Die Krankheit ist durch Medikamente, die den Kupferspiegel im Blut senken oder die Aufnahme des Kupfers verhindern, gut zu behandeln. Als letzte Alternative steht die Lebertransplantation zur Verfügung. Die Krankheit wurde nach dem britischen Neurologen Samuel Alexander Kinnier Wilson benannt.
Angeborene Kupferspeicherkrankheiten kommen häufiger auch beim Haushund vor, hier vor allem beim Bedlington-Terrier (→ Angeborene Kupferspeicherkrankheit des Hundes).
Die Bezeichnung hepatolentikuläre Degeneration für Morbus Wilson gilt als veraltet, da Schäden durch Kupferansammlung nicht nur im Linsenkern (Nucleus lentiformis) vorzufinden sind, sondern im gesamten Gehirn. Die Linsenkerndegeneration (im Englischen Wilson’s syndrome) und die Pseudosklerose Westphal wurden auch als eine Einheit bildende Syndrome angesehen.

## Häufigkeit

Die Prävalenz wird populationsabhängig zwischen 1:30.000 und 1:300.000 Einwohnern angegeben. Das mutierte Gen ist weltweit verbreitet, etwa einer von hundert gesunden Menschen ist heterozygot und kann somit potenziell die Krankheit an seine Kinder weitergeben. Aufgrund des autosomal-rezessiven Erbgangs ergibt sich ein statistisches Risiko von 1:4 für Geschwister einer erkrankten Person ebenfalls zu erkranken. Für Kinder eines erkrankten Patienten ergibt sich ein Risiko von 1:200.

## Genetik

Die Ursache der Erkrankung ist eine Mutation im Gen ATP7B, dem „Wilson-Gen“, das sich auf Chromosom 13 (Genort 13q14.3) befindet. Dieses codiert das „Wilson-Protein“, eine Kupfer bindende, Kationen transportierende ATPase. Es sind über 370 verschiedene Mutationen des 21 Exons umfassenden Wilson-Gens bekannt, was den unterschiedlichen Verlauf der Wilson-Krankheit erklärt und die genetische Diagnose erschwert. Die Häufigkeit verschiedener Mutationen im Wilson-Gen wird durch seine im Vergleich zu anderen Genen große Länge erklärt. Die meisten Patienten, die an der Krankheit leiden, weisen auf ihren beiden Chromosomen jeweils zwei unterschiedliche Mutationen des Gens auf. Am häufigsten (50 bis 80 %) ist in Mitteleuropa die Punktmutation His1069Gln in Exon 14.

## Pathophysiologie

Durch die Mutation entsteht eine Fehlleistung des Wilson-Proteins in den Leberzellen, das unter anderem für den Transport von Kupfer aus der Leber in die Galle verantwortlich ist. Beim Morbus Wilson wird das Kupfer nicht, wie bei einem gesunden Menschen üblich, mit der Galle und somit über den Stuhl ausgeschieden, sondern im Organismus eingelagert und entfaltet in verschiedenen Organen seine toxische Wirkung. Der genaue Mechanismus, durch den der hohe Kupferspiegel die Zellen schädigt, ist noch nicht abschließend geklärt. Man vermutet, dass der Überschuss an Kupfer die Bildung von Radikalen innerhalb der Zellen fördert.
Der primäre Anreicherungsort des Kupfers ist die Leber, ein weiteres häufig betroffenes Organ ist das Auge. Bei rund 45 % der Patienten ist auch das zentrale Nervensystem betroffen. Bei rund 15 % werden die roten Blutzellen durch das Kupfer geschädigt. Selten ist die toxische Anreicherung in den Nieren und im Herzmuskel.

## Altersverteilung

Häufig manifestiert sich die Krankheit im zweiten oder dritten Lebensjahrzehnt. Der Zeitpunkt ist allerdings sehr variabel. Es sind auch Fälle beschrieben, bei denen sich erste Symptome bereits in der Kindheit ab dem sechsten Lebensjahr gezeigt haben. Erstmanifestationen jenseits des 32. Lebensjahres sind selten, doch sind auch Patienten beschrieben, bei denen erst im hohen Alter Erscheinungen der Krankheit fassbar wurden. In einem Fallbericht wurde auf einen zweijährigen Patienten verwiesen, bei dem die Erkrankung aufgrund abnormaler Laborwerte bereits im frühesten Kindesalter diagnostiziert werden konnte.

## Symptome
### Leber

Die Leber ist sehr häufig geschädigt, da die Leberzellen der primäre Ort der Kupferspeicherung sind und somit als erste von der Überladung betroffen werden. Das Ausmaß des Leberschadens ist jedoch sehr variabel. Das Spektrum reicht von einer asymptomatischen Erhöhung der Transaminasen oder einer Lebervergrößerung bis zu einer schnellen und dabei auch sehr schwer (fulminant) verlaufenden Leberentzündung (Hepatitis) mit lebensbedrohlichem Verlauf. Der klassische Verlauf ist allerdings chronisch, es bildet sich unbehandelt über eine Leberverfettung schließlich eine Leberzirrhose aus, die letztlich im Versagen des Organs endet. Der Morbus Wilson geht jedoch nicht mit einem erhöhten Risiko einher, an Leberzellkrebs zu erkranken. Durch einen massiven Untergang von Leberzellen können große Mengen an Kupfer freigesetzt werden, was zu einer fulminant verlaufenden Hepatitis führen kann. Bei rund 5 % der Patienten führt ein fulminantes Leberversagen zur Erstdiagnose, ohne dass die Krankheit vorher erkannt wurde.

### Augen

Häufig sind ebenso Symptome an den Augen der erkrankten Menschen. Der Kayser-Fleischer-Kornealring zeigt sich als goldbrauner bis grünlicher Rand, der die Iris umgibt. Er kommt durch die Einlagerung von Kupfer in die Hornhaut zustande und kommt bei 95 % der Patienten mit neurologischen Symptomen, allerdings bei nur etwas über 50 % der Patienten mit primärer Leberbeteiligung vor. Nachtblindheit kann ebenso durch die Kupfereinlagerung ausgelöst werden. Durch eine augenärztliche Untersuchung kann auch bei einem Teil der Patienten eine Sonnenblumen-Katarakt festgestellt werden. Darunter versteht man gelb-braune Kupferablagerungen in der Augenlinse, die aber nicht zu einer Beeinträchtigung der Sehleistung führen. Ebenso kann die Erkrankung Schielen oder auch eine Entzündung des Sehnervs auslösen.

### Zentrales Nervensystem

Das Hauptkrankheitsanzeichen (Kardinalsymptom) am zentralen Nervensystem ist eine Bewegungsstörung, die auch als flapping tremor bezeichnet wird: Die Erkrankung verursacht sehr variable, teilweise parkinsonähnliche oder auch Chorea-artige Symptome wie unwillkürliche ruckartige Zuckungen oder Zittern der Extremitäten. Der Tonus der Muskulatur kann verringert oder erhöht (Rigor) sein. Ebenso kann sie sich in einer verwaschenen Sprache äußern. Auch können Koordinationsstörungen, Störungen der Feinmotorik, muskuläre Verkrampfungen und Schluckstörungen auftreten. Als mögliche vegetative Störung ist erhöhter Speichelfluss beschrieben. Selten sind Spastiken und epileptische Anfälle. Zu diesen vielgestaltigen neurologischen Symptomen gesellen sich in insgesamt 10 % der Fälle noch eine Vielzahl möglicher psychiatrischer Beeinträchtigungen. Der Morbus Wilson kann hierbei Verminderungen der Intelligenzleistung, einer subkortikalen Demenz, Beeinträchtigungen des sozialen Umgangs sowie Depressionen und auch Psychosen auslösen.

### Seltenere Symptome

Durch einen massiven Untergang von Leberzellen können große Mengen an Kupfer freigesetzt werden, was die Blutzellen schädigen und zu einer hämolytischen Anämie führen kann. Selten sind Schädigungen der Niere und des Herzmuskels. Der Nierenschaden kann unbehandelt in ein nephrotisches Syndrom übergehen und bis zum Nierenversagen fortschreiten. Am Herzmuskel kann die Krankheit eine Kardiomyopathie verursachen. Zusätzlich zu diesen eher seltenen Manifestationsorten sind auch Schädigungen des Knochens beschrieben. So kann der Morbus Wilson Osteomalazie und Osteoporose verursachen oder fördern.

## Diagnose

Die Diagnose eines Morbus Wilson ist nicht immer einfach zu stellen. Die Gründe hierfür sind einerseits die Seltenheit der Erkrankung und andererseits die Vielfalt der möglichen Symptome. Insbesondere bei Patienten im Kindes- und Jugendalter sollte bei unklarer Leberwerterhöhung und nicht eindeutig erklärbaren neurologischen Symptomen ein Morbus Wilson ausgeschlossen werden.
Die technisch einfachste Untersuchung ist die Inspektion des Auges mittels Spaltlampe. Der Kayser-Fleischer-Ring ist dabei ein auffälliges Zeichen der Krankheit, er ist allerdings nicht bei allen Patienten nachweisbar; bei dominierender neurologischer Symptomatik ist er fast zwingend (obligat), bei vorwiegend hepatischen Symptomen weitaus seltener.

### Laboruntersuchungen

Ebenso wegweisend, aber nicht bei allen Patienten vorhanden, sind typische Laborwertveränderungen. Das transportierende Protein Coeruloplasmin ist dabei im Serum als Folge des gestörten Kupferhaushaltes erniedrigt. Dabei ist zu beachten, dass Coeruloplasmin ein Akute-Phase-Protein ist und somit im Rahmen von Entzündungen einen falsch-hohen Wert liefern kann. Der Gesamtkupfergehalt im Blut ist oft erniedrigt. Der Anteil des freien Kupfers jedoch häufig erhöht. Die Kupferwerte im Urin sind oft erhöht. Ferner ist der Coombs-Test in Zusammenhang mit einer möglichen hämolytischen Anämie ein weiterer Indikator. Bei unauffälligem Labor empfiehlt sich der Penicillamintest. Hierbei wird das freie Kupfer im Urin nach Gabe von 500 mg Penicillamin gemessen. Der Test ist jedoch nur für Kinder standardisiert, was seine Aussagekraft bei Erwachsenen deutlich einschränkt. Liegt der Kupferwert im Sechs-Stunden-Sammelurin über 600 µg, weist der Test auf das Vorhandensein eines Morbus Wilson hin. Bei nicht eindeutigen Testergebnissen kann der Radiokupfertest durchgeführt werden. Dabei wird der Einbau radioaktiv markierten Kupfers in das Coeruloplasmin über 48 Stunden überwacht. Zur Gesamtanalyse aller per se nicht eindeutigen Laboruntersuchungen wird häufig das Scoring-Modell der 8. internationalen Morbus-Wilson-Konferenz verwendet, das alle Kann-Ergebnisse summiert und somit eine vergleichsweise valide Diagnose ermöglicht.

### Leberbiopsie

Als invasive diagnostische Maßnahme kann eine Leberbiopsie durchgeführt werden. Bei einem Kupfergehalt von mehr als 250 µg/g Lebergewebe und einem erniedrigten Coeruloplasmin ist von einem Morbus Wilson auszugehen. Erhöhte Kupferwerte in der Leber finden sich aber auch bei anderen Erkrankungen dieses Organs, zum Beispiel der Primär biliären Zirrhose. Auch kann der Kupferwert in einer zirrhotisch umgebauten Leber falsch negativ ausfallen, da der Gehalt von kupferspeichernden Leberzellen zugunsten von Bindegewebszellen vermindert ist. Trotz dieser Fehlerquellen gilt die Leberbiopsie als Goldstandard bei der Diagnose des Morbus Wilson.

### Neurologische und neuroradiologische Untersuchungen

Bei gesicherter Diagnose eines Morbus Wilson werden eine neurologische Untersuchung und eine MR-Untersuchung des zentralen Nervensystems empfohlen. Die Wiederholung der Untersuchungen im Verlauf ermöglicht eine Erfolgskontrolle der Therapie.

### Molekulargenetische Untersuchungen

Es können mehrere Genloci für den Morbus Wilson verantwortlich sein. Für den häufigsten Genort sind mittlerweile rund 300 Mutationen beschrieben worden. Zur Krankheitsauslösung kommt es häufig durch Compoundheterozygotie. Homozygote Fälle sind sehr selten. Ebenso kann häufig die Korrelation zwischen genetischen Veränderungen und klinischer Ausprägung deutlich variieren.

## Pathologie

In manchen Fällen lässt sich die krankheitsbedingende Kupfereinlagerung in der Leber bereits in einem frühen Stadium feingeweblich (histologisch) erkennen. Dabei eingesetzte Färbungen, die Kupfer sichtbar machen, sind die Rhodanin- oder Rubeansäurefärbung. Da der Nachweis aber auch häufig trotz Vorhandensein der Erkrankung fehlschlagen kann, sind Kupferfärbungen von begrenztem diagnostischen Wert.
In einem fortgeschrittenen Stadium zeigen sich unter dem Mikroskop vergrößerte Leberzellen, die oft Glykogeneinschlüsse in den Zellkernen aufweisen. Oft zeigt sich zusätzlich ein der Hepatitis ähnliches Bild mit Lymphozyten, die die Bindegewebsfasern (Septen) und Portalfelder, in welchen Gefäße und Gallengänge verlaufen, der Leber infiltrieren. Das histologische Bild ist somit auch im fortgeschrittenen Stadium nicht spezifisch für die Krankheit und erlaubt keine zuverlässige Diagnose. Im Endstadium der Leberschädigung geht das Bild in eine Zirrhose über. Diese kann kleinknotig oder gemischt klein- und großknotig erscheinen. In 50 % der Fälle sind Mallory-Körper nachweisbar, die auch bei einer alkoholischen Leberschädigung vorkommen.
Im Gehirn zeigt sich unter dem Mikroskop eine Vermehrung der Gliazellen mit schwammartiger Auflockerung des Gehirngewebes. Typisch (aber nicht für die Erkrankung spezifisch) sind die nach dem Entdecker, dem polnischen Neurologen Adam Opalski (1897–1963), benannten sogenannten Opalski-Zellen, bei denen es sich um degenerierte Astrozyten mit granulärem Zytoplasma handelt.

## Therapie

Es gibt bislang keine kausale Therapie für Morbus Wilson, weshalb in der Regel eine lebenslange medikamentöse Behandlung notwendig ist. Hauptziel ist dabei die Erreichung und Erhaltung einer physiologischen Kupferhomöostase. Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie unterscheidet hier zwischen zwei Behandlungsphasen: Während der Initialtherapie für symptomatisch Erkrankte kommen sogenannte Chelatbildner zum Einsatz, durch die das überschüssige Kupfer renal ausgeleitet werden kann. Anschließend folgt zumeist eine Erhaltungstherapie, welche die Kupferbilanz im Körper stabilisieren soll. Dafür wird entweder die Chelat-Therapie fortgesetzt oder alternativ bzw. ergänzend eine Behandlung mit Zinksalzen begonnen. Letztere vermindert die Kupferaufnahme im Darmtrakt.

### Diät

Eine kupferarme Diät ist schwierig durchzuführen, da Kupfer in sehr vielen Lebensmitteln vorkommt. Selbst bei maximaler Einhaltung von Diätregeln ist sie nicht als einzige Behandlung zu empfehlen. Empfehlenswert im Rahmen der Diät ist es, den Verzehr von Leber, Niere, Hirn, Schokolade, Kakao, Nüssen, Pilzen, Bohnen, Rosinen und Krustentieren zu vermeiden. Verschiedene Expertengruppen empfehlen in ihren Leitlinien, die kupferarme Diät begleitend zur medikamentösen Therapie bis zum Rückgang der Symptome und zur Normalisierung der Laborwerte aufrechtzuerhalten.

### Chelatbildner

Chelatbildner binden Kupfer in einem Komplex – dieser wasserlösliche Kupferchelatkomplex ist nicht reabsorbierbar und kann ausgeschieden werden. Die Chelat-Therapie ermöglicht also die Mobilisierung (bzw. Auflösung) des für Morbus Wilson charakteristischen Kupferdepots.
Es stehen mehrere verschiedene Chelatbildner zur Verfügung. Neben der in Deutschland gängigen Therapie mit D-Penicillamin sind auch andere Wirkstoffe wie Trientin oder Tiopronin gegen Morbus Wilson zugelassen.
D-Penicillamin wird in der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie von 2012 über den Morbus Wilson weiterhin als Mittel der ersten Wahl empfohlen (das nächste Leitlinien-Update wird im Jahr 2022 erwartet). Die den Einsatz von Penicillamin am meisten begrenzende Nebenwirkung ist, dass sich in 20 % der Fälle die neurologische Symptomatik verschlechtert. Aus diesem Grunde wird in der anglo-amerikanischen Literatur der Einsatz von Penicillamin als Mittel der ersten Wahl bei Patienten mit neurologischer Symptomatik nicht empfohlen. Um dieses Problem zu umgehen, empfiehlt die Leitlinie die einschleichende Aufdosierung des Medikaments, da die neurologische Verschlechterung auf anfänglich durch die Therapie erhöhte Kupferspiegel im Blut zurückzuführen sei. Für diese Praktik gibt es allerdings bis heute keine Evidenz. Weitere mögliche Nebenwirkungen der Penicillamintherapie sind Hörstörungen, Hautreaktionen, Fieber, Nierenschäden und Lupus erythematodes. Des Weiteren wirkt Penicillamin als Antagonist zu Vitamin B6, sodass eine Substitution des Vitamins angebracht ist. Bei Schwangeren sollte eine tägliche Dosis von 500 mg Penicillamin nicht überschritten werden. Ob Penicillamin in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt.
Als alternativer Chelatkomplexbildner kann Trientin eingesetzt werden. Es wird in der anglo-amerikanischen Literatur mittlerweile als Medikament der ersten Wahl empfohlen. Laut diesen Autoren böte es ein günstigeres Nebenwirkungsprofil und löse nicht so häufig wie Penicillamin neurologische Verschlechterungen aus. Eine seltene Nebenwirkung ist die Panzytopenie. Ebenso wirkt das Medikament fruchtschädigend. Im Gegensatz zu Penicillamin sind bisher keine Nierenschäden und Hypersensitivitätsreaktionen berichtet worden. Trientin wird aber eine schwächere kupferbindende Wirkung als Penicillamin nachgesagt.
Ein weiterer Chelatbildner zur Behandlung von Morbus Wilson ist Tiopronin (α-Mercaptoproprionylglycin). Der Wirkstoff wird u. a. auch bei Schwermetallvergiftungen und Cystinurie angewendet. Tiopronin verfügt über eine funktionelle Thiolgruppe, die mit verschiedenen Schwermetallen wie Eisen und auch Kupfer Komplexe bildet. Verschiedene Studien deuten darauf hin, dass Tiopronin-Behandlungen ebenfalls seltener unerwünschte Ereignisse und Komplikationen zur Folge haben als die Therapie mit D-Penicillamin.
Chelatbildner sollten in zeitlichem Abstand zum Essen eingenommen werden, da die Aufnahme der Medikamente gemeinsam mit der Nahrung unzureichend ist.

### Kupferaufnahmehemmer

Unter Umständen können Patienten nach mehreren Jahren der Entkupferungs-Therapie mit Chelatbildnern auf eine Zinkmedikation als Erhaltungstherapie umgestellt werden. Durch Zink wird der Stoffwechsel der Darmzellen so verändert, dass weniger Kupfer aufgenommen wird. Bei 10 % der Patienten treten eine Refluxösophagitis (Sodbrennen) oder Übelkeit als Nebenwirkungen auf.
In den USA und Kanada befindet sich ein weiterer Hemmer der Kupferaufnahme namens Tetrathiomolybdat zurzeit in Erprobung. Der Wirkstoff bildet im Blut zusammen mit Albumin und frisch aufgenommenem Kupfer Komplexe, die von der Leber verstoffwechselt und über die Galle ausgeschieden werden. Eine erste randomisierte Studie zeigte im Vergleich zu Trientinen ein günstigeres Nebenwirkungsprofil bezüglich der Verschlechterung neurologischer Symptome.

### Verlaufsbeobachtung und Therapieregime

Der Therapieerfolg kann durch die Bestimmung des Kupfers im 24-Stunden-Sammelurin überwacht werden: Als Zielwert gilt je nach referenzierter Leitlinie ein basaler Urinkupferwert von 200 bis 500 µg pro Tag während der Chelat-Therapie sowie unter 75 bzw. 100 µg pro Tag während der Erhaltungstherapie mit Zink-Salz-Präparaten. Die Compliance des Patienten kann bei Zinkpräparaten zudem über den Zinkgehalt des Urins festgestellt werden. Des Weiteren ist die Bestimmung von Proteinen im Urin anzuraten, um den Verlauf der Nierenfunktion verfolgen zu können. Der Verlauf des Leberschadens ist durch Ultraschalluntersuchungen und die Bestimmung der Transaminasen überwachbar. Um den Verlauf der neurologischen Schädigungen zu verfolgen, ist die neurologische Untersuchung unter Zuhilfenahme eines Scores angebracht. Bildgebende Verfahren (Computertomographie, Magnetresonanztomografie) sowie die Elektroenzephalografie können auch Hinweise auf den Verlauf der Erkrankung unter Therapie geben. Im Zuge des Therapieverlaufs ist darauf zu achten, dass der Kupferspiegel nicht unter das Bedarfsniveau des Körpers absinkt. Erste Anzeichen eines Kupfermangels sind Blutarmut oder eine Verminderung der Zahl der weißen Blutzellen (Leukopenie).
Je nach Erfolg der Therapie kann diese individuell angepasst werden. Manche Autoren sprechen sich dafür aus, nach dem Entleeren der Kupferspeicher mit Chelatbildnern allein auf Zinkpräparate zu setzen. Wiederum andere sprechen sich für eine Kombinationsbehandlung aus beiden aus. Einige Autoren halten auch eine lebenslange Therapie mit Chelatbildnern für sinnvoll.

### Lebertransplantation

Bei schweren Verläufen mit einer starken Leberschädigung kann eine Transplantation des Organs angestrebt werden. Die Krankheit wird dadurch geheilt, da der Patient die gesunden Leberzellen ohne Gendefekte vom Spenderorgan erhält. In einer krisenhaften Verschlimmerung der Krankheit durch exzessiv hohe Kupferspiegel kann, bis eine Transplantation möglich gemacht wurde, notfallmäßig freies Kupfer durch die Infusion von Albumin gebunden werden.

### Asymptomatische Patienten

Ist bei einem Patienten die Diagnose Morbus Wilson gestellt, so ist ein Screening in seiner Familie auf noch asymptomatische Erkrankte notwendig. Es sollte die Geschwister und auch die Kinder des Patienten einschließen. Da eine Suche nach den über 250 Mutationen nicht praktikabel ist, wird eine Haplotypanalyse durchgeführt. Dabei wird nicht nach den über 250 Mutationen gesucht, sondern es wird nachgewiesen, ob die Angehörigen die entsprechenden Chromosomenbereiche, die Mutationen tragen, von ihren Eltern geerbt haben. Sollte ein für die Krankheit Homozygoter auf diese Weise festgestellt werden, ohne dass er Symptome zeigt, ist eine Behandlung mit Zinkpräparaten angezeigt (indiziert). Dadurch soll verhindert werden, dass sich der Körper des betreffenden Menschen überhaupt erst mit Kupfer aufsättigen kann. Manchen Leitlinien zufolge ist auch die Gabe von Chelatbildnern bei asymptomatischen Patienten als Erstlinientherapie möglich. Präsymptomatische Kinder können ab einem Alter von zwei bis drei Jahren behandelt werden.

## Prognose

Unbehandelt führt der Morbus Wilson bei frühem Auftreten (in der Kindheit) und vorrangig internistischen Komplikationen (Leberversagen, Nierenversagen, Hämolyse) binnen 2 bis 7 Jahren zum Tod; die Lebenserwartung ist bei den später einsetzenden vorwiegend neurologisch oder psychiatrisch auffälligen Patienten günstiger (über 10 bis 40 Jahre schleichender Verlauf).
Frühzeitig erkannt und lebenslang therapiert ist der Morbus Wilson als gut behandelbar anzusehen. Die Lebenserwartung unterscheidet sich dann nicht von gesunden Menschen. Unbehandelt oder als schwerer Morbus Wilson verläuft die Krankheit oft tödlich. Um schwere Komplikationen wie Leberversagen zu verhindern, sollte die Therapie möglichst ununterbrochen aufrechterhalten werden – auch während Schwangerschaft und Stillzeit.
Neurologische Ausfälle können durch die Therapie geheilt werden, sofern sie nicht bereits mehrere Jahre bestehen. Falls die Schädigung der Leber nicht bereits zu einer Leberzirrhose geführt hat, ist auch dieser Schaden durch die Therapie beeinflussbar. Bei rund drei Viertel der Patienten kann das Fortschreiten der Erkrankung aufgehalten oder ein Rückgang der Symptome erzielt werden. Patienten, die primär an neurologischen Symptomen litten, haben dabei ein schlechteres Outcome als Patienten, bei denen die Leberschädigung führend ist.

## Forschungsgeschichte

Entdeckt und beschrieben wurde die unter verschiedenen Namen bekannte Krankheit erstmals 1854 von Friedrich Theodor von Frerichs. Eine detailliertere Darstellung erfolgte 1898 von Carl Friedrich Otto Westphal sowie Adolf von Strümpell. Die heute favorisierte Namensgebung erfolgte durch die umfassende Darstellung durch Samuel Alexander Kinnier Wilson in seiner Doktorarbeit, für die er 1912 eine Auszeichnung erhielt. Die Augenärzte Bernhard Kayser (1869–1954) und Bruno Fleischer beschrieben Kupferablagerungen in der Hornhaut des Auges (Kayser-Fleischer-Kornealring). 1948 identifizierte John Nathaniel Cumings (1906–1974) eine Störung des Kupferstoffwechsels als Ursache.
Der erste Therapieversuch mit einem Chelatbildner erfolgte 1951 mit 2,3-Dimercaptopropanol. Bis dahin führte die Krankheit in den meisten Fällen zum Tod des Patienten. 1956 wurde Penicillamin als wirksam beschrieben und ersetzte das ältere Medikament, da Penicillamin wirksamer und weniger nebenwirkungsbehaftet ist. Dass die Krankheit eine hämolytische Anämie verursachen kann, wurde 1967 festgestellt. 1969 wurde Triethylentetramin als alternativer Chelatbildner eingeführt. Ebenso begann in den 1960er Jahren die Therapie mit Zinkverbindungen.
Das betroffene Gen ATP7B wurde 1993 von mehreren unabhängigen Forschungsgruppen auf dem langen Arm des Chromosom 13 (13q14.3) lokalisiert.