# Edotreotid

Edotreotid ist der Internationale Freiname für den Arzneistoff (DOTA(0)-Phe(1)-Tyr(3))octreotid. In der Fachwelt ist die Bezeichnung DOTATOC am gebräuchlichsten.
Edotreotid wird zusammen mit verschiedenen Radionukliden als Radiopharmakon in der Onkologie sowohl zur Diagnostik als auch zur Therapie (Radionuklidtherapie) verwendet.
Die Radiopeptidtherapie (RPT) mit $^{90}$Y-DOTATOC wird insbesondere bei fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren (NET) als palliatives Behandlungsverfahren eingesetzt und klinisch getestet.

## Aufbau

DOTATOC besteht aus zwei Komponenten, die durch kovalente Bindungen chemisch miteinander verbunden (konjugiert) sind. Die beiden Komponenten sind:
* Der Komplexbildner 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure, genannt DOTA und
* das Octreotid-Analogon D-Phe-cyclo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr(ol), genannt TOC
DOTA ist als Chelatbildner in der Lage, eine Vielzahl mehrwertiger Metallionen koordinativ sehr fest zu binden. Über eine der vier Säuregruppen des Moleküls ist das DOTA mit dem Oktapeptid TOC verbunden. TOC selbst ist dem Somatostatin-Analogon Octreotid (D-Phe-c[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr(ol)) in der Struktur sehr ähnlich. Die Aminosäure Phenylalanin des Octreotids ist im TOC durch Tyrosin ersetzt. Die nichtproteinogene D-Aminosäure D-Phenylalanin verhindert eine vorzeitige Verstoffwechselung (Metabolisierung) des TOC im Körper.
Während das endogene, aus 14 Aminosäuren bestehende Somatostatin eine sehr kurze Plasmahalbwertszeit von 2 bis 4 Minuten hat, weist das aus acht Aminosäuren aufgebaute Octreotid (griech. Vorsilbe octa- = „acht“) mit 1,5 bis 2 Stunden eine deutlich längere Halbwertszeit auf.
TOC bindet – wie Octreotid auch – an Somatostatin-Rezeptoren, auch SRIF-Rezeptoren genannt (von Somatropin Release Inhibiting Factor). Diese Rezeptoren sind bei einer Reihe von Tumoren, speziell bei neuroendokrinen Tumoren (NET), überexprimiert, das heißt, an der Oberfläche der Krebszellen befinden sich überdurchschnittlich viele dieser Rezeptoren.
Bisher wurden fünf verschiedene Typen von Somatostatin-Rezeptoren (SSTR1 bis SSTR5, von somatostatin seven-transmembrane-domain receptor) gefunden, die je nach Tumorart unterschiedlich stark exprimiert werden. Gastro-entero-pankreatische neuro-endokrine Tumoren (GEP-NET) exprimieren beispielsweise bevorzugt SSTR2 und – weniger stark – SSTR1 und SSTR5.

## Diagnostik

Wird DOTATOC mit kurzlebigen Isotopen beladen, die Gamma-Strahlen aussenden, wie beispielsweise $^{111}$Indium, oder mit Isotopen, die einem Beta-plus-Zerfall (β+) unterliegen, wie beispielsweise $^{68}$Gallium, so ist es möglich, mittels bildgebender Verfahren wie SPECT oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET) die entsprechenden neuroendokrinen Tumoren sowie ihre Metastasen nachzuweisen und zu lokalisieren.

### Szintigraphie

Für diese Anwendung ist DOTATOC nicht zugelassen. In einigen Kliniken werden jedoch Studien mit $^{111}$In-DOTATOC durchgeführt. Das Verfahren hat keine wesentlichen Vorteile gegenüber der zugelassenen Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie mit $^{111}$Indium-Pentetreotid (OctreoScan$^®$).

### Positronen-Emissions-Tomographie

Wird DOTATOC mit einem radioaktiven Metallion beladen, das einem β$^+$-Zerfall unterliegt, wie beispielsweise $^{68}$Gallium aus einem Gallium-68-Generator, so können Somatostatin-exprimierende Tumoren und deren Metastasen mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie nachgewiesen werden. An den entsprechend entarteten Zellen reichert sich das $^{68}$Ga-DOTATOC an. Diese Areale strahlen gegenüber dem normalen Gewebe deutlich stärker. Die Strahlung wird mittels Detektoren lokalisiert und über Bildverarbeitung zu einer dreidimensionalen Darstellung verarbeitet.
Die PET mit $^{68}$Ga-DOTATOC ermöglicht die Darstellung und quantitative Bewertung der Rezeptorexpression im Tumor- und Normalgewebe. Dabei ist die $^{68}$Ga-DOTATOC-PET der $^{111}$In-DTPA-Octreotid-Szintigraphie (Octreotid-Scan) bei neuroendokrinen Tumoren überlegen. $^{68}$Ga-DOTATOC ist hydrophiler als $^{111}$In-DTPA-Octreotid, weshalb eine schnellere Ausscheidung (renale Clearance) von nichtgebundenem DOTATOC erfolgt.
Neuroendokrine Tumoren und deren Metastasen können mit diesem Verfahren bis herunter auf 7 bis 8 mm Durchmesser diagnostiziert werden, während es im Vergleich dazu bei der $^{111}$In-DTPA-Octreotid-Szintigraphie Probleme mit der Erkennung von malignem Gewebe unterhalb von 25 mm Durchmesser gibt.
Die Technik der $^{68}$Ga-DOTATOC-PET kann derzeit nur an sehr wenigen Kliniken durchgeführt werden. Bei dieser Form der Bildgebung werden im Wesentlichen nur der Tumor und eventuell vorhandene Metastasen dargestellt. Eine genaue Information über die anatomische Lage dieser Gewebsveränderungen werden durch die PET alleine nicht erhalten. Mit Hilfe der Kombination von PET und Computertomographie (PET/CT) kann dieses Problem jedoch umgangen werden.

## Therapie

Neuroendokrine Tumoren wachsen relativ langsam. Sie sprechen daher auf viele konventionelle Chemotherapeutika, die im Wesentlichen nur gegen schnell wachsende Zellen wirken, nicht an. Zudem entwickeln sich bei vielen Patienten Symptome erst in einem sehr späten Stadium, wenn bereits Metastasen vorhanden sind. Diese Form von Tumoren ist generell sehr schwer therapierbar.
Die spezifische Bindung des DOTATOC an die Somatostatin-Rezeptoren der neuroendokrinen Tumoren kann auch für therapeutische Zwecke genutzt werden. Wird DOTATOC mit einem Beta-Strahler beladen, so können die Tumorzellen durch DNA-Schäden, die durch die abgegebene Betastrahlung induziert werden, abgetötet werden. Diese Radiopeptidtherapie ist eine spezielle Form der Endoradiotherapie. Da die Reichweite der Betastrahlung nur wenige Millimeter beträgt, wird das umliegende gesunde Gewebe weitgehend geschont.

### Verwendete Radionuklide

Als mögliche Radionuklide haben sich dabei im Wesentlichen $^{90}$Yttrium und $^{177}$Lutetium etabliert. $^{90}$Yttrium zerfällt mit einer Halbwertszeit von 64,1 Stunden unter Abgabe eines Elektrons mit einer Energie von 2,28 MeV. Die Reichweite im menschlichen Gewebe beträgt dabei etwa 11 Millimeter.
Der Zerfall von $^{177}$Lu ist dagegen mit 0,5 MeV deutlich energieärmer. Entsprechend verkürzt sich die Reichweite der Elektronen auf etwa 1,5 Millimeter. Die Halbwertszeit beträgt 6,73 Tage. Neben der Abgabe eines Elektrons wird beim Zerfall von $^{177}$Lu auch Gammastrahlung frei.

### Anwendung

Neben der Therapie von neuroendokrinen Tumoren exprimieren auch eine Reihe anderer Tumortypen Somatostatin-Rezeptoren. Eine mögliche Anwendung ist beispielsweise die Therapie von Prostatakrebs. Weitere Indikationen sind zurzeit in verschiedenen klinischen Phasen, so beispielsweise zur Behandlung von Lungenkrebs und metastasiertem Brustkrebs. Auch die Anwendung zur Behandlung von Gliomen wird getestet.

### Limitierungen

Eine Therapie mit $^{90}$Y-DOTATOC ist nur in den Fällen sinnvoll, in denen der Tumor über die notwendigen und an das TOC bindenden Somatostatin-Rezeptoren an den Zelloberflächen verfügt.
Eine weitere Limitierung der Radiopeptidtherapie mit $^{90}$Y, beziehungsweise $^{177}$Lu, ist die strahlungsbedingte Nephrotoxizität (Nierentoxizität). Durch Infusionen mit den beiden Aminosäuren Arginin und Lysin kann die Aufnahme von DOTATOC in den Nieren reduziert werden. Allerdings bewirken diese Infusionen andere Nebenwirkungen.

### Therapieerfolg

Eine Heilung ist bei dieser Therapieform zwar nicht möglich, aber bei den meisten betroffenen Patienten kommt es zu einem Wachstumsstillstand der Tumoren und Metastasen. Die Lebensqualität der Patienten kann dadurch deutlich verbessert werden.
Es gibt derzeit keine offizielle Zulassung dieser Therapieform. Die Anwendung erfolgt im Wesentlichen palliativ.
In Fällen, in denen die DOTATOC-Therapie die einzig erfolgversprechende Therapie ist, ist die Krankenkasse zur Erstattung der Kosten verpflichtet.

## Entwicklungsgeschichte

Unter der Bezeichnung SMT487 wurde $^{90}$Y-DOTATOC Ende der 1990er Jahre vom Schweizer Unternehmen Novartis entwickelt. Der Markenname war zunächst OctreoTher$^®$, später dann Onalta$^®$. Im September 2005 hatte Novartis die Aktivitäten des in der klinischen Phase II befindlichen Präparates deutlich reduziert, beziehungsweise eingestellt. Im Januar 2007 übernahm das US-amerikanische Unternehmen Molecular Insight Pharmaceuticals die weltweiten Rechte an SMT487.

## Verwandte Arzneistoffe

Mehrere mit dem DOTATOC verwandte Verbindungen befinden sich in der klinischen Erprobung.

### DOTALAN

DOTALAN oder auch DOTA-Lanreotid genannt, hat wie das Octreotid ein ähnliches Bindungsvermögen an den SST2-Rezeptor. Dieses Somatostatin-Analogon hat allerdings eine deutlich höhere Affinität zu SSTR5. Mit $^{90}$Y wird es als $^{90}$Y-DOTA-Lanreotid eingesetzt.

### DOTATATE

DOTATATE oder auch DOTA-[Tyr³]Octreotat genannt, hat eine etwa neunmal höhere Affinität zu SSTR2 als DOTATOC. Zusammen mit $^{177}$Lu wird es als $^{177}$Lu-DOTA-Tyr³-Octreotat eingesetzt. DOTATATE ist als Lu 177 Komplex Lutathera$^®$ in Europa und den USA zugelassen.