# Interleukin-17

Interleukin-17-Familie (IL17-Familie) Die Interleukin-17-Zytokine bilden eine Familie entzündungsfördender (proinflammatorischer)Zytokine mit einer besonderen Struktur. IL-17-Familienmitglieder besitzen vier Cystein-Glieder, die zwei Disulfid-Brücken bilden (Cystein-Knoten). Sie werden von Th17-Helferzellen nach einer Stimulation mit Interleukin-23 gebildet und sezerniert. Biologisch aktive IL-17-Zytokine reagieren mit spezifischen Oberflächenrezeptoren (IL17RA, IL17RB, IL17RC) der Zielzellen. Die Rezeptorbindung kann in den Zielzellen eine Kaskade weiterer Zytokine und Chemokine auslösen, die insbesondere Immunzellen, wie Monozyten und neutrophile Granulozyten, anlocken. Die IL-17-Familie ist an der Pathogenese vieler entzündlicher und autoimmuner Erkrankungen beteiligt. Zu nennen sind rheumatoide Arthritis, Asthma, Psoriasis, Lupus erythematodes und Colitis ulcerosa. Auch an der Allograft-Abstoßung und der antitumoralen Immunität sind IL-17-Zytokine beteiligt.

## Entdeckungsgeschichte

Im Jahr 1993 isolierten Rouvier und Mitarbeiter das IL17A-Gen aus T-Zell-Hybriden von Nagern. Das codierte Protein war das Gründungsmitglied IL-17A der IL-17-Familie. Das Nager-Protein wies eine starke Homologie mit einem Virus-Genprodukt auf. Es handelt sich um das Herpesvirus saimiri, ein T-Zell-zytotrophes Virus, welches auch unter der Bezeichnung CTLA8 beschrieben wird.

## Struktur

IL-17-A ist ein Protein aus 155 Aminosäuren. Über zwei Disulfid-Brücken bildet es Homodimere oder mit IL-17F Heterodimere. Die dazu erforderlichen vier Cysteine sind hoch konserviert. Es wird als Glykoprotein sezerniert und hat eine Masse von 35 kDa. Die Untereinheiten der Dimere haben eine Masse von 12–20 kDa. Ein Bereich von 23 Aminosäuren fungiert als Signalstruktur. Es folgt eine 123 Aminosäuren langer Abschnitt, der charakteristisch für die IL-17-Familie ist. Die Glykolisierung besteht bei 15 und 20 kDa über eine N-Bindung. IL-17 hat keinerlei Ähnlichkeit mit anderen bekannten Interleukine. Auch gibt es keinerlei Entsprechungen zu anderen bekannten Proteinen oder strukturellen Domänen.
Die Kristallstruktur von IL-17F, welches zu 50 % homolog zu IL-17A ist, zeigt eine Ähnlichkeit mit der Cystein-Knoten-Familie, zu der auch Neurotrophine des ZNS gehören. Die Cystein-Knoten-Faltung ist charakterisiert durch zwei paarige β-Ketten. die durch drei Disulfidbrücken stabilisiert werden. Im Gegensatz zu den anderen Cystein-Knoten-Proteinen fehlt IL-17F die dritte Disulfidbrücke. An der entsprechenden Stelle ist Cystein durch Serin ersetzt. Diese Besonderheit ist bei allen Mitgliedern der IL-17-Familie konserviert. IL-17F dimerisiert ähnlich wie der Nerve growth factor (NGF) und andere Neurotropine.

## Mitglieder der IL-17-Familie

Die IL-17-Familie besteht beim Menschen aus:
* IL-17A: teilweise fälschlich als IL-17 bezeichnet
* IL-17B
* IL-17C
* IL-17D
* IL-17E: auch als Interleukin-25 bezeichnet
* IL-17F: Homologie mit IL-17A
Alle haben eine ähnliche Proteinstruktur. Die Aminosäuresequenz enthält vier hoch konservierte Cystein-Baustein, die entscheidend für die richtige 3-dimensionale Gestalt des ganzen Proteins ist. Bei der Sequenz gibt es keine signifikante Homologie zu anderen Zytokinen.
Innerhalb der Familie haben die IL-17F-Isoformen 1 und 2 (ML-1) die höchste Sequenz-Homologie mit IL-17A (55 % und 40 %). Beide Zytokine werden von denselben Zelltypen exprimiert, zum Beispiel Th17-Helferzellen, γδ-T-Zellen und unreife lymphoide Zellen. Sie können als Homodimere oder Heterodimere IL-17A - IL-17F sezerniert werden und aktivieren die Signalkaskade durch denselben Membranrezeptor-Komplex IL-17RA/IL-17RC.
IL-17B hat 29 % Homologie mit IL-17-A, 25 % mit IL-17-D und 23 % mit IL-17-C und 17 % mit IL-17-E. Innerhalb der Säugetiere ist die Sequenz stark konserviert. Die Homologie der IL-17-Moleküle zwischen humanen und analogen Proteinen der Maus beträgt 62–88 %.

## Gene

Das Gen, welches IL-17A kodiert, ist 1874 Basenpaare lang und wurde aus CD4+ T-Zellen geklont. Die Gen-Expression der verschiedenen IL-17-Zytokine ist unterschiedlich. Die Gene von IL-17A und IL-17F scheinen nur von einer kleinen Gruppe aktivierter T-Zellen exprimiert und bei Entzündungen hochreguliert zu werden. Das Gen von IL-17B wird von mehreren peripheren Geweben und von Immungeweben exprimiert. IL-17C wird ebenfalls bei Entzündungen hochreguliert. Im Ruhezustand ist die Genaktivität minimal oder fehlend. Das Gen von IL-17D wird stark im Nervensystem und in Skelettmuskeln exprimiert. Das IL-17E-Gen wird in verschiedenen peripheren Geweben in geringer Konzentration gefunden. Das humane IL-17F-Gen wurde 2001 entdeckt und ist auf dem Chromosom 6p12 lokalisiert.

## IL-17-Rezeptoren

Die Il-17-Rezeptorfamilie besteht aus 5 weit verbreiteten Rezeptoren, die sich in ihrer Ligandenspezifität unterscheiden:
* IL-17RA: bindet IL-17A und IL-17F
* IL-17RB: bindet IL-17B und IL-17E
* IL-17RC
* IL-17RD
* IL-17RE
IL-17RA wird in verschiedenen Geweben exprimiert, zum Beispiel Gefäßendothel, periphere T-Zellen, verschiedene B-Zelllinien, Fibroblasten, Lungengewebe, myelomonozytäre Zellen, Knochenmarksstromazellen. Für die Auslösung des Il-17A- oder Il-17F-Signals ist ein heterodimer Komplex aus IL-17RA und IL-17RC erforderlich. Fehlt eine Komponente, so kommt es nicht zur Signaltransduktion. Analog benötigt IL-17E einen heterodimeren Komplex aus IL-17RA und IL-17RB. Der Komplex IL-17RA-IL-17RB wird auch als IL-17Rh1, IL-17BR oder IL-25R beschrieben.
IL-17RB wird in der Niere, dem Pankreas, der Leber, dem Gehirn und dem Darm exprimiert.
IL-17RC wird in der Prostata, dem Knorpel, der Niere, der Leber, dem Herzen und in der Muskulatur exprimiert. Durch alternatives Spleißen kann ein lösliche Rezeptor zusätzlich zu der Zellmembran-gebundenen Form erzeugt werden.
Auch das Gen für IL-17RD kann durch alternatives Spleißen einen löslichen Rezeptor bilden. Lösliche Rezeptoren binden IL-17, ohne ein Signal auszulösen, vermindern also die proinflammatorische Wirkung von IL-17.
IL-17RE wird im Pankreas, dem Gehirn und der Prostata exprimiert.
Die Signaltransduktion dieser Rezeptoren ist nur teilweise erforscht. Innerhalb der Rezeptoren ist sie so verschieden wie deren Verteilung im Körper. Auch weisen die verschiedenen Rezeptoren keine signifikante Ähnlichkeit im extrazellulären oder intrazellulären Anteil im Vergleich mit anderen Zytokin-Rezeptoren aus. An der Signaltransduktion sind insbesondere Transkriptionen Faktoren wie TRAF6, JNK, Erk1/2, p38, AP-1 and NF-κB beteiligt. Die Wirkung ist abhängig vom Gewebe und dem Aktivierungszustand der Zellen.

## Funktion und Regulation

Zahlreiche immunregulatorische Funktionen der IL-17-Familie wurden publiziert. Die Effekte beruhen auf der Induktion von immunologischen Signalmolekülen. Die wichtigste Rolle spielen IL-17-Zytokine bei der Auslösung und Vermittlung eines proinflammatorischen Respons, also der Auslösung und Steigerung einer Entzündung (mit oder ohne Erreger). Sie sind auch an allergischen Reaktionen beteiligt. Typischer Auslöser der Signalkaskade ist die Invasion von Krankheitserregern in den Körper. Bei der entzündlichen Abwehrreaktion kooperiert IL-17 häufig mit dem Tumornekrosefaktor und Interleukin-1.
IL-17-Zytokine induzieren folgende Substanzen:
* IL-6
* NF-κB
* G-CSF
* GM-CSF
* IL-1β
* TGF-β
* TNF-α
* Chemokine inklusive IL-8
* GRO-α
* MCP-1
* Prostaglandine zum Beispiel PGE$_2$
Die Induktion kann durch folgende Zelltypen erfolgen:
* Fibroblasten
* Endothelzellen
* Epithelzellen zum Beispiel Keratinozyten
* Makrophage
Gemeinsam mit Interleukin-22 induzieren IL-17-Zytokine bei Keratinozyten die Synthese antimikrobiellen Proteine. Interleukin-22 wird beim Menschen durch T22-Helferzellen, bei Mäusen durch T17-Helferzellen produziert. In der Atemwegen sind IL-17-Zytokine am Remodeling beteiligt. Durch die gesteigerte Chemokinexpression werden Zellen angelockt, insbesondere neutrophile Granulozyten, nicht aber eosinophile Granulozyten. IL-17 ist essentiell für T17-Helferzellen.
Die aktive Form von Vitamin D soll die Produktion von Il-17-Zytokinen und deren Rezeptoren durch T-Helferzellen vermindern.

## IL-17 und andere Zytokine

Als Teil einer komplexen proentzündlichen Signalkaskade ist IL-17 von zahlreichen anderen Signalmolekülen abhängig oder kooperiert mit ihnen. Aggarwal und Mitarbeiter konnten zeigen, dass die Produktion von IL-17 von Interleukin-23 abhängig ist. Später entdeckte eine koreanische Arbeitsgruppe, dass der STAT3- und NF-κB-Signalweg für diese IL-23-vermittelte IL-17-Produktion erforderlich ist. Chen und Mitarbeiter wiesen nach, dass noch ein weiteres Molekül, SOCS3, eine bedeutende Rolle bei der IL-17-Produktion spielt. Fehlt SOCS3, so wird die IL-23-induzierte STAT3-Phosphorylierung hochgefahren, und das phosphorylierte STAT3 bindet an die Promotorregion von IL-17A und IL-17F und erhöht so deren Genaktivität. Es gibt allerdings auch Wissenschaftler, die glauben, dass die IL-17-Induktion unabhängig von IL-23 möglich ist. Bei in vitro-Experimenten verwendeten die Arbeitsgruppen TGF-β und IL-6 and in vivo Auch wenn IL-23 für die Expression von IL-17 nicht essenziell ist, so mag es doch eine Rolle beim Überleben und der Proliferation der IL-17-produzierenden T-Zellen spielen. Die Kooperation von IL-17A und IL-17F mit dem Tumornekrosefaktor (TNF) konnte an Zellkulturen von Fibroblasten und Synoviozyten von Patienten mit Psoriasis-Arthritis gezeigt werden. Die gleichzeitige Gabe von TNF und IL-17A oder IL-17F induzierte ein Vielfaches an Interleukin 8 wie die Gabe von IL-17A oder IL-17F allein.
Die Differenzierung von IL-17 produzierenden T-Zellen im Thymus wird von RAR-related orphan receptor gamma (ROR-γ), einem spezifischen Kernrezeptor, gesteuert.

## IL-17 in der Pathogenese von Erkrankungen

Durch zahlreiche Funktionen sind IL-17-Zytokine an der Pathogenese immunologischer und autoimmunologischer Krankheiten beteiligt, zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Asthma, Lupus erythematodes, Allograft-Abstoßung, Antitumorale Immunität und Psoriasis, Multiple Sklerose und intracerebrale Hämorrhagie.

### IL-17 und Psoriasis

Der IL-23 / IL-17-Signalweg spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Schuppenflechte. Bei dieser Erkrankung reagieren Immunzellen auf proinflammatorische Moleküle, die in der Haut, dem Skalp und der Umgebung der Gelenke freigesetzt werden. Die Folge ist eine Beschleunigung der Zellteilung epidermaler Hautzellen, was zur Bildung von roten, schuppigen Läsionen und einer chronischen Entzündung der Haut führt. An Hautbiopsien von Psoriasis-Läsionen konnte eine Anreicherung toxischer T-Zellen und neutrophiler Granulozyten nachgewiesen werden, die IL-17 enthielten. Das ist ein Hinweis darauf, dass eine exzessive Infiltration proinflammatorische Immunzellen und IL-17-Zytokine mit der Entwicklung der Psoriasis zusammenhängen.
Bei Tierversuchen mit Mäusen konnte gezeigt werden, dass die Blockierung von IL-23 oder IL-17 das Fortschreiten der Psoriasis verminderte.
Injizierte man Mäusen monoklonale Antikörper gegen IL-17, so wurde dieses Zytokin blockiert oder neutralisiert. Die Down-Stream-Signale wurden vermindert und die epidermale Hyperplasie ging zurück. Bei genetisch modifizierten Mäusen, die keine Rezeptoren für IL-23 oder IL-17 exprimierten, verursachte der auslösende Promotor, Phorbol-12-myristat-13-acetat, eine geringere psoriasisartige Läsion. Die Entzündung beginnt, wenn Keratinozyten das letzte Stadium ihres Zellzyklus erreicht haben, was unreife dendritischer Zellen (DC) aktiviert. Die DCs sezernieren Zytokine, welche die degenerierenden Keratinozyten veranlasst, TNF-alpha, Interleukin-1 und Interleukin-6 zu produzieren. Dadurch wird ein chemotaktisches Signal erzeugt, welches T-Zellen, natürliche Killerzellen und Monozellen in die Epidermis anlockt. Diese angelockten Zellen bilden IL-23, welches bei Th17-Helferzellen die Produktion von IL-17 induziert.
IL-17 reagiert mit IL-17RA-Rezeptoren, welche reichlich auf der Oberfläche der Keratinozyten vorkommen. Diese bilden daraufhin vermehrt IL-6, antimikrobielle Peptide, IL-8 und CCL20. Die erhöhte Konzentration von Il-6 vermindert die Fähigkeit von regulatorischen T-Zellen (T-reg), das Verhalten von Th-17-Helferzellen zu kontrollieren. Die verminderte Regulation erlaubt den Th17-Helferzellen, sich ungehindert zu vermehren, und in den Psoriasisherden noch mehr IL-17 zu produzieren. Insgesamt wird das IL-17 Signal sehr verstärkt. Antimikrobielle Peptide und IL-8 locken neutrophile Granulozyten in die Läsion. Dort eliminieren die Granulozyten defekte und entzündlich gereizte Keratinozyten. Durch CCL20 werden weitere unreife dendritische Zellen via Chemotaxis in die Psoriasisherde gelockt, wo ihre Aktivierung erfolgt und die proinflammatorische Kaskade verstärkt wird. IL-17 und andere Zytokine, die von den eingewanderten neutrophilen Granulozyten, T-Zellen und dendritischen Zellen sezerniert werden, wirken auf die lokalen Leukozyten und Keratinozyten ein, so dass die Psoriasis fortschreitet und eine chronische Entzündung unterhalten wird.

### Die Rolle von IL-17 bei Asthma

Aus der IL-17-Familie wurde für IL-17F in vitro und in vivo gezeigt, dass es eine proinflammatorische Rolle bei Asthma spielt. IL-17F wird in den Atemwegen von Asthmatikern exprimiert und die Konzentration korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung. Darüber hinaus ist die Code-Variante H161R des IL-17F-Gens invers mit Asthma korreliert. Sie codiert einen Antagonisten für den Wildtyp von IL-17F. In den Atemwegen kann IL-17F zahlreiche Zytokine, Zytokine und Adhäsionsmoleküle in Zellen des Bronchialepithels, des venösen Endothels, in Fibroblasten und eosinophilen Granulozyten induzieren. Dabei bindet IL-17F an die Rezeptoren IL-17RA und IL-17RC und aktiviert den MAPK/ERG-Signalweg. Das IL-17F der Atemwege stammt aus Th17-Helferzellen, Mastzellen, basophilen Granulozyten und wird auch in den Geweben, inklusive der Lunge, exprimiert. Eine Überexpression des IL-17F-Gens der Atemwege von Mäusen ist mit einer Infiltration der Luftwege mit neutrophilen Granulozyten, der Induktion vieler Zytokine, einer Hyperreaktivität der Bronchien und einer vermehrten Schleimsekretion verbunden.
Zusammenfassend kann man sagen, dass IL-17F eine zentrale Rolle bei allergischen Atemwegserkrankungen spielt und eine große Bedeutung bei der Behandlung von Asthma haben könnte.

### Sonstige Erkrankungen

IL-17 spielt möglicherweise eine Rolle bei der Progression der multiplen Sklerose.
Auf der Basis von Tierversuchen wurde vorgeschlagen, Il-17-Inhibitoren nach Schlaganfällen einzusetzen, um sekundäre entzündliche Prozesse zu bremsen.
Chronische Entzündungen können das Risiko von malignen Erkrankungen erhöhen. Der Mechanismus ist weitgehend unbekannt. Ortitz und Mitarbeiter vermuten, dass unreife myeloide Zellen an der Entstehung von Hautkrebs beteiligt sind. Diese rekrutieren CD4+ T-Zellen, die IL-17 produzieren.

## Pharmakologische IL-17-Inhibitoren

Wegen der Beteiligung an der Immunregulation wurden IL-17-Inhibitoren auf ihre Wirksamkeit bei Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Psoriasis und entzündlichen Darmerkrankungen untersucht.

### Secukinumab

Monoklonaler Antikörper, der IL-17A inhibiert. In der randomisierten Studie „FUTURE 1“ konnte gezeigt werden, dass Secukinumab die Symptome einer Psoriasis verbessert. Im Januar 2015 erfolgte die FDA-Zulassung von Secukinumab für die Behandlung von moderater oder schwerer Plaque-Psoriasis. Secukinumab wurde von der Firma Novartis entwickelt und wird unter dem Namen Cosentyx® vertrieben. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat Secukinumab für folgende Indikationen zugelassen (Stand Juni 2022):
* Psoriasis im Erwachsenenalter
* Psoriasis bei Kindern ab sechs Jahre
* aktive, psoriatische Arthritis: allein oder in Kombination mit Methotrexat, wenn eine vorherige Therapie mit einem anderen DMARD (krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum, engl. disease-modifying anti-rheumatic drug) nicht ausreicht.
* Ankylosierende Spondylitis: bei ungenügender Wirkung konventioneller Therapien
* Axiale Spondylarthritis ohne Röntgenzeichen (englisch Non-radiographic axial spondyloarthritis, nr-axSpA)
Die FDA hat Secukinumab analog zugelassen.

### Ixekizumab

Ebenfalls ein monoklonaler Antikörper gegen IL-17A, der von der Firma Elli Lily unter dem Handelsnamen Taltz® vertrieben wird. In drei randomisierten Studien (UNCOVER-1, UNCOVER-2,UNCOVER-3) konnte gezeigt werden, dass Ixekizumab die Symptome einer Psoriasis verbessert. An Nebenwirkungen wurden Neutropenien, Pilzinfektionen und entzündliche Darmerkrankungen beobachtet. Die von der EMA genehmigten Indikationen entsprechen denen von Secukinumab.

### Bimekizumab

Dieser monoklonale Antikörper blockiert gleichzeitig IL-17A und IL-17F. An Zellkulturen von Fibroblasten und Synoviozyten von Patienten mit Psoriasis-Arthritis konnte gezeigt werden, dass die gleichzeitige Blockade von IL-17A und IL-17F die Produktion von IL-8 stärker supprimiert als jedes allein. Die EMA hat das Medikament unter dem Handelsnamen Bimzelx® zur Behandlung der mittelschweren und schweren Plaque-Psoriasis zugelassen. In der Studie „BE SURE“ konnte gezeigt werden, dass die Wirkung bei Psoriasis mindestens gleich gut wie die des TNF-Inhibitors Adalimumab ist. An Nebenwirkungen traten vermehrt Pilzinfektionen der Mundhöhle und Durchfälle auf.

### Brodalumab

Dieser von der Firma Amgen unter dem Namen Kyntheum® vertriebene monoklonale Antikörper richtet sich nicht gegen IL-17, sondern gegen den Rezeptor IL-17RA. In einer randomisierten Studie (ClinicalTrials.gov number: NCT01516957) konnte gezeigt werden, dass Brodalumab die Symptome einer Psoriasis verbessert. Im Jahr 2017 erteilte die EMA die Zulassung für die Behandlung der Psoriasis.

### Ustekinumab

Monoklonaler Antikörper, der IL-12 und IL-23 blockiert. Das führt indirekt zu einer Verminderung von IL-17. Daher kann es ebenfalls effektiv bei der Behandlung der Psoriasis eingesetzt werden.