# Mendelsche Anfälligkeit für Erkrankungen durch Mykobakterien

Die Mendelsche Anfälligkeit für Erkrankungen durch Mykobakterien oder MSMD als Akronym für englisch Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Diseases ist ein seltenes angeborenes Immundefekt-Syndrom. Hauptmerkmal dieser Krankheitsgruppe ist eine selektive Anfälligkeit für Mykobakterien aus der Umwelt oder den BCG-Impfstoff Bacillus Calmette-Guérin, auch für Salmonellen und Listerien bei Kleinkindern. Es kommt wiederholt zu schweren Infektionen.
Synonyme sind: Familiäre Suszeptibilität für Mykobakteriosen; Idiopathische Infektionen durch BCG oder atypische Mykobakterien; Idiopathische Infektionen durch BCG oder atypische Mykobakterien; Suszeptibilität für Mykobakteriosen, familiäre Form.

## Einteilung

Folgende Einteilung ist gebräuchlich:
* Autosomal-dominante Suszeptibilität für Mykobakteriosen durch partiellen Defekt, Mutationen im IFNGR1-, IFNGR2-, STAT1- oder IRF8-Gen
* Autosomal-rezessive Suszeptibilität für Mykobakteriosen durch kompletten Defekt, Manifestation bereits in den ersten Lebensjahren
** MSMD durch kompletten RORgamma-Rezeptor-Mangel
** Suszeptibilität für Mykobakteriosen durch kompletten IFN-gamma-R1-Defekt, schwerste Verläufe mit disseminierten Infektionen
** Suszeptibilität für Mykobakteriosen durch kompletten IFN-gamma-R2-Defekt, schwerste Verläufe mit disseminierten Infektionen
** Suszeptibilität für Mykobakteriosen durch kompletten IL12B-Defekt
** Suszeptibilität für Mykobakteriosen durch kompletten IL12RB1-Defekt
** Suszeptibilität für Mykobakteriosen durch kompletten ISG15-Defekt
* Autosomal-rezessive Suszeptibilität für Mykobakteriosen durch partiellen Defekt, Mutationen im IFNGR1- oder im IFNGR2-Gen.
* X-chromosomale Suszeptibilität für Mykobakteriosen, Manifestation erst nach dem 3. Lebensjahr, meist weniger schwerer Verlauf, Mutationen im IKBKG- oder CYBB-Gen

## Verbreitung

Die Häufigkeit ist nicht bekannt, die Vererbung kann autosomal-dominant autosomal-rezessiv (häufig) oder X-chromosomal rezessiv erfolgen.

## Ursache

Dieser monogentischen Erkrankungsgruppe liegt ein erblicher Immundefekt mit Mangel an Interferon-γ (IFN-gamma) durch Störung des von Interleukin-12 (IL-12) abhängigen Signalwegs zugrunde, wodurch die IL-12-abhängige IFN-gamma-Immunität gestört ist. Die genetische Grundlage wurde bislang nur bei etwa 50 % der Betroffenen gefunden, bislang sind neun Gene bekannt. Je nach Art der Vererbung, Ausmaß der Funktionsstörung mit vollständigem oder teilweisem Defekt können klinisch zahlreiche Erkrankungen unterschieden werden.

## Klinische Erscheinungen

Klinische Kriterien sind:
* Schwerste Verläufe mit Krankheitsbeginn in der frühen Kindheit bei vollständigem Mangel an Interferon-gamma-Rezeptoren 1 (IFN-gammaR1) und 2 (IFN-gammaR2), erste Infektionen mit 3 Jahren, auch disseminiert in den Weichteilen, dem Knochenmark, der Lunge, den Haut, den Knochen und Lymphknoten.
* Weniger schwere Verläufe mit späterem Krankheitsbeginn bei partiellem Mangel von IFN-gammaR1 und IFN-gammaR2, STAT1 und IRF8, bei vollständigem Mangel von IL-12R-beta1, IL12B und ISG15 und bei den X-chromosomal-rezessiv vererbten Mutationen
* Schwere Infektionen durch Salmonellen beim IL-12R-beta1- und IL12B-Mangel.

### IFNGR1-Mangel

Das IFNGR1-Gen auf Chromosom 6 an Genort q23.3 kodiert für den Interferon-Gamma Receptor 1.
* Autosomal-dominante Mutationen mit noch teilweise erhaltener IFN-gamma-Immunität führen etwa ab dem 13. Lebensjahr zu rezidivierenden, mäßig schweren Infektionen mit Mykobakterien aus Umwelt und BCG-Impfung.
* Autosomal-rezessive Mutationen mit noch teilweise erhaltener IFN-gamma-Antwort (äußerst selten) führen zu rezidivierenden, mäßig schweren Infektionen mit Mykobakterien aus Umwelt und BCG-Impfung.
* Ist der Defekt komplett, kommt es bereits in den ersten Lebensjahren zu schweren Infektionen mit oft tödlichem Verlauf.
Mutationen in diesem Gen finden sich auch bei der Suszeptibilität für Helibacter pylori-Infektionen, der Suszeptibilität für Hepatitis B Virusinfektion und der Suszeptibilität für Tuberkulose.

### IFNGR2-Mangel

Das IFNGR2-Gen auf Chromosom 21 an q22.11 kodiert für den Interferon-Gamma Receptor 2.
* Autosomal-rezessive Mutationen mit noch teilweise erhaltener IFN-gamma-Antwort führen zu rezidivierenden, mäßig schweren Infektionen mit Mykobakterien aus Umwelt und BCG-Impfung.
* Ist der Defekt komplett, kommt es bereits in den ersten Lebensjahren zu schweren Infektionen mit oft tödlichem Verlauf.

### IRF8-Defekt

Das IRF8-Gen auf Chromosom 16 an q24.1 kodiert für den Interferon Regulatory Factor 8.
* Autosomal-dominante Mutationen führen bereits in den ersten Lebensjahren zu selektiver Anfälligkeit für milde Infektionen mit Bazillus Calmette-Guérin (BCG).
* Autosomal-rezessive Mutationen finden sich bei der Chronischen Ebstein-Barr-Virusinfektion (CAEBV) mit persistierenden Pfeiffer-Drüsenfieber-artigen Symptomen ohne weitere Hinweise auf einen Immundefekt.

### ISG15-Defekt

DAS ISG15-Gen auf Chromosom 1 an p36.33 kodiert für den Ubiquitin-Like Modifier.
* Autosomal-rezessive Mutationen führen bei älteren Kindern zu leichteren Infektionen.

### STAT1-Mangel

Das STAT1-Gen auf Chromosom 16 an q24.1 kodiert für den Interferon Regulatory Factor 8.
* Autosomal-rezessive Mutationen
* Autosomal-dominante Mutationen mit noch teilerhaltener Funktion führen zu milden bis geringen Infektionen durch Mycobacterium bovis, BCG, Mycobacterium avium oder Mycobacterium tuberculosis nach dem Alter von 3 Jahren, einige Betroffene sind auch symptomfrei.
Mutationen in diesem Gen finden sich auch beim STAT1-assoziierten autoimmunen Enteropathie und Endokrinopathie-Empfänglichkeit für chronische Infektionen-Syndrom.

## Diagnose

Die Diagnose ergibt sich aus der medizinischen Labordiagnostik mit Bestimmung der IFN-gamma-, IL-12p40- und IL-12p70-Spiegel im ELISA nach Vollblut-Aktivierung. Die genetische Ursache kann durch humangenetische Untersuchung gesichert werden.

## Differentialdiagnostik

Abzugrenzen sind:
* Septische Granulomatose
* Schwerer kombinierter Immundefekt
* Zystische Fibrose

## Therapie

Eine BCG-Impfung sollte vermieden werden. Patienten mit IL-12B-, IL-12R-Beta1- oder ISG15-Mangel und partiellem IFN-gammaR-, IRF8- und STAT1-Mangel sind gut antibiotisch und mit IFN-gamma behandelbar. Mitunter wird eine Resektion der abdominalen Lymphknoten notwendig. Eine Hämatopoetische Stammzelltransplantation kann bei Patienten mit vollständigem IFN-gammaR1- oder IFN-gammaR2-Mangel versucht werden, die Abstoßungsrate ist jedoch hoch.

## Prognose

Die Aussichten hängt von der jeweiligen Mutation ab, der Verlauf reicht von vorzeitigem Versterben bis Erholung unter Antibiotika-Gabe.