# Fettsäuresynthese

Die biologische Fettsäuresynthese ist ein anaboler, assimilierender Stoffwechselprozess, bei dem Fettsäuren (z. B. zum Zweck der Speicherung von Energie) hergestellt werden. Sie verläuft durch sukzessiven Anbau von Malonyl-CoA an eine initial vorhandene Acetylgruppe, die an Coenzym A gebunden ist.

## Fettsäuresynthese bei Pflanzen

Bei Pflanzen läuft die Fettsäuresynthese nur in den Plastiden ab, bei grünen Pflanzenzellen in den Chloroplasten, sonst in den Chromoplasten, Leukoplasten oder Proplastiden. Es laufen dieselben Reaktionen wie im Cytosol ab, jedoch werden nur Fettsäuren bis C$_{18}$ synthetisiert. Diese können maximal eine Doppelbindung durch eine lösliche Desaturase des Stromas erhalten. Nach Transport ins glatte endoplasmatische Retikulum (sER) erfolgt die Kettenverlängerung, im sER können durch membrangebundene Desaturasen weitere Doppelbindungen eingebaut werden. Der Abbau der Fettsäuren erfolgt bei Pflanzen nicht in den Mitochondrien, sondern nur in Peroxisomen.
Langkettige Fettsäuren sind in Pflanzen der Ausgangspunkt für die Biosynthese von Wachs und Cutin, welche beide für den Schutz vor der Umgebung unentbehrlich sind.

## Allgemeiner Reaktionsablauf

Für die genaue Biosynthese inklusive Strukturformeln siehe Abschnitt Weblinks
Bemerkenswert ist, dass die im Aufbau befindliche Fettsäure bei Säugetieren und Pilzen bis zur endgültigen Fertigstellung an einem multifunktionellen Enzym, der sogenannten Fettsäure-Synthase, gebunden bleibt, die alle sieben Enzymfunktionen trägt. Sie besitzt eine periphere (distale) SH-Gruppe und eine zentrale (proximale) SH-Gruppe an einer Untereinheit des Komplexes, der Acyl-Carrier-Protein-Domäne (ACP). Die einzelnen Enzymfunktionen und ACP sind bei Pflanzen und Bakterien auf verschiedene Proteine verteilt, die sich zu einem Proteinkomplex zusammenlagern. Ebenso existiert bei allen Eukaryoten ein zweiter Fettsäuresyntheseweg in den Mitochondrien, bei welchem die Enzymaktivitäten auf Einzelproteine verteilt sind.
Der Reaktionsweg läuft wie folgt ab:
    1) Acetyl-CoA entsteht in mehreren Prozessen, hauptsächlich durch oxidative Decarboxylierung von Pyruvat in der Glykolyse, durch Abbau von Aminosäuren oder durch β-Oxidation von Fettsäuren, dem umgekehrten zum hier dargestellten Prozess.
    2)
    Carboxylierung (Anlagerung von CO$_2$) von freiem Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA außerhalb des Komplexes durch die Acetyl-CoA-Carboxylase (mit der prosthetischen Gruppe Biotin).
    3) $\mathrm {Malonyl{\text{-}}CoA+ACP{\text{-}}SH{\xrightarrow[{ACP-S-Malonyltransferase}]}CoA{\text{-}}SH+Malonyl{\text{-}}ACP}$
    Bindung des Malonyl-CoA an die Acyl-Carrier-Protein-Domäne durch die Malonyl-Transferase, dabei wird Coenzym A wieder abgespalten.
    4)
    Der Acetylrest kondensiert unter Abspaltung von CO$_2$ mithilfe der Ketoacyl-Synthase an den Malonylrest, es bildet sich eine Acetoacetylgruppe (C$_4$) an der proximalen SH-Gruppe; mit jeder der acht „Zyklen“, die die Reaktion durchläuft, bekommt dieses Zwischenprodukt mehr C-Atome (hat folglich auch einen anderen Namen). In Pflanzen und Bakterien kann auch ein anderes Enzym die Kette verlängern, das Acetyl-CoA direkt als Substrat benutzt (KAS III, EC 2.3.1.180).
    5)
    Reduktion der Keto-Gruppe des Ketoacylrests an C3 durch die Ketoacyl-ACP-Reduktase, das Produkt ist ein Hydroxyacylrest.
    6)
    Dehydratisierung des Hydroxyacylrests durch die Hydroxyacyl-ACP-Dehydratase zwischen C2 und C3.
    7)
    Zweite Reduktion der Doppelbindung durch die Enoyl-ACP-Reduktase.
    8) Anlagerung von Malonyl-CoA an die ACP-Domäne (=Schritt 3), anschließend sechsmalige Wiederholung des Zyklus und damit Verlängerung des Acylrests an der proximalen SH-Gruppe.
    9) Palmitinsäure: C$_{16}$ wird durch eine Acyl-Hydrolase freigesetzt und dissoziiert sofort zu Palmitat.
Dieser Vorgang wiederholt sich bis zur Fertigstellung, wobei meistens Palmitinsäure durch eine Thiolase hydrolytisch abgespalten wird. Hierbei ist zu beachten, dass die Fettsäure zunächst frei vorliegt. Das Schlüsselenzym der Fettsäuresynthese ist die Acetyl-CoA-Carboxylase, die sowohl allosterisch als auch hormonell reguliert wird.
Die Kettenverlängerung der Fettsäuren wird in der Pflanze durch Elongasen katalysiert.
Dieser Stoffwechselweg spielt beim Menschen unter gewöhnlichen Nahrungsbedingungen eine geringe Rolle, da durch die Nahrung bereits genügend Fette aufgenommen werden. Infolgedessen besteht nicht die Notwendigkeit, aus Kohlenhydraten Fettsäuren aufzubauen. Bei Tieren hat die Fettsäuresynthese noch eine größere Rolle, da diese z. B. eine erhebliche Fettreserve für den Winter bilden müssen.

## Ungeradzahlige Fettsäuren

Fettsäureketten mit ungerader Anzahl von Kohlenstoffatomen entstehen, wenn Propionyl-CoA anstelle von Acetyl-CoA als Startmolekül dient. Die Kettenverlängerung findet dann, wie schon bei den geradzahligen Fettsäuren beschrieben, durch sukzessive Reaktionen mit Malonyl-CoA statt.

## Verzweigtkettige Fettsäuren

Verzweigungen am Alkyl-Ende der Fettsäure ergeben sich, wenn die Synthese mit einem verzweigten Molekül beginnt. Dabei spricht man beim Vorhandensein einer zusätzlichen Methylgruppe am vorletzten Kohlenstoffatom der Hauptkette von einer iso-Fettsäure und am vorvorletzten von einer anteiso-Fettsäure. Iso-Fettsäuren entstehen, wenn die Synthese mit Isovaleryl-CoA oder Isobutyryl-CoA beginnt. Diese Verbindungen leiten sich von den verzweigtkettigen Aminosäuren Leucin beziehungsweise Valin ab. Dagegen entsteht durch den Synthesestart mit 2-Methylbutyryl-CoA, das sich von Isoleucin ableitet, eine anteiso-Fettsäure. Weiter innerhalb der Fettsäurekette können aber ebenfalls Methyl-Verzweigungen während der Synthese erzeugt werden. Das geschieht, wenn die Kettenverlängerung nicht mit Malonyl-CoA, sondern mit Methylmalonyl-CoA durchgeführt wird.
Für etliche Bakterienarten wie die Mykobakterien ist die Synthese von verzweigtkettigen Fettsäuren von großer Bedeutung, da Kettenverzweigungen eine Möglichkeit zur Regulierung der Membranfluidität darstellen. Die Biosynthese der längsten natürlichen Fettsäuren, der Mykolsäuren, ist so umfangreich, dass sie hier nicht detailliert dargestellt werden kann.

## Mitochondriale Fettsäuresynthese

Neben der Fettsäuresynthese im Cytosol, besitzen auch Mitochondrien eine eigene Fettsäuresynthese (mtFASII). Die mitochondriale Fettsäuresynthese ist essentiell für die Zellatmung und die mitochondriale Biogenese. Auch eine Rolle als Mediator bei der intrazellulären Signalübertragung wird angenommen, da die Level bioaktiver Lipide, wie der von Lysophospholipide und Sphingolipide mit der mtFASII korrelieren.
Im ersten Schritt der mtFASII wird aus toxischer Malonsäure durch ACSF3 Malonyl-CoA gebildet. Dies geschieht im Tandem mit einer mitochondrialen Isoform von ACC1 (mtACC1), welche Malonyl-CoA noch aus Acetyl-CoA bereitstellen kann. Über weitere Zwischenschritte und Kettenverlängerungen entstehen die Fettsäuren, wie unter anderem Octanoyl-ACP (C8), welches das Startsubstrat der Liponsäurebiosynthese bildet. Dadurch hat mtFASII über die Liponsäure als Cofaktor bzw. den Lipoylierungsgrad, Einfluss auf mitochondriale Enzymkomplexe im Energiestoffwechsel, wie unterer anderem auf den Pyruvatedehydrogenase-Komplex, den α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex, den BCKDH-Komplex und das Glycine-Cleavage-System (GCS).
Störungen im mtFASII führen zu den folgenden Stoffwechselerkrankungen: ACSF3 – Kombinierte Malon- und Methylmalonazidurie (CMAMMA), MCAT – Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (MCAD) und MECR – mitochondriale Enoyl-CoA-Reduktase-Protein-assoziierte Neurodegeneration (MEPAN).