# Reduktiver Acetyl-CoA-Weg

Der reduktive Acetyl-CoA-Weg (auch Wood-Ljungdahl-Weg) ist ein Stoffwechselweg autotropher, strikt anaerober Mikroorganismen und dient der Kohlenstoffdioxid-Assimilation, aber auch zur Energiegewinnung. Dieser Weg ist das biologische Äquivalent des Monsanto-Prozesses, bei dem auf technischem Wege Acetat dargestellt wird.

## Vorkommen

Der reduktive Acetyl-CoA-Weg ist bei allen homoacetogenen sowie vielen sulfatreduzierenden grampositiven Bakterien bekannt. Beispiele sind Moorella thermoacetica, Acetobacterium woodii und Clostridium aceticum. Anhand Moorella thermoacetica wurden die meisten Untersuchungen über die Biochemie des reduktiven Acetyl-CoA-Weges durchgeführt.
Der Stoffwechselweg wurde auch bei Archaeen nachgewiesen:
* bei Euryarchaeota:
** in vielen methanogenen Archaeen
** aber auch in sulfatreduzierenden Vertretern (Gattung Ferroglobus und Art Archaeoglobus fulgidus)
* bei Proteoarchaeota:
** in vielen Asgard-Archaeen
** in den Bathyarchaeota
* bei DPANN-Archaeen:
** in Altiarchaeota
In allen Fällen läuft der reduktive Acetyl-CoA-Weg nur unter anaeroben Bedingungen ab.

## Biochemie

Bei dem reduktiven Acetyl-CoA-Weg handelt es sich um einen nichtzyklischen Weg der Fixierung von Kohlenstoffdioxid (CO$_2$) bzw. verschiedenen C$_1$-Verbindungen wie Formiat, Methanol, Kohlenmonoxid, Methylamin oder Methylether. Als Reduktionsmittel dient hierbei elementarer Wasserstoff (H$_2$). Oben genannte Mikroorganismen können mit diesen C$_1$-Verbindungen und H$_2$ wachsen, da die Acetatbildung unter Standardbedingungen energetisch günstig ist (ΔG$^0$’ = −95 kJ/mol bzw. −104 kJ/mol):
    $\mathrm {4\ H_{2}+2\ CO_{2}\longrightarrow CH_{3}COO^{-}+H^{+}+2\ H_{2}O}$
    Vier Moleküle Wasserstoff und zwei Moleküle Kohlenstoffdioxid werden zu einem Molekül Essigsäure (hier dissoziiert) und zwei Molekülen Wasser umgesetzt.
Das Schlüsselenzym ist hierbei die hoch oxidationsempfindliche CO Dehydrogenase/Acetyl-CoA-Synthase (CODH/ACS bzw. Acetyl-CoA-Synthase-Komplex), die sowohl eine Kohlenmonoxiddehydrogenase-Aktivität hat (CO-Dehydrogenase), als auch Acetyl-CoA synthetisieren kann (Acetyl-CoA-Synthase). Die Fixierung beinhaltet zwei Zweige, die nach ihren Entdeckern benannt wurden. Im „Methyl-Zweig“ wird CO$_2$ zu einem Methylrest (CH$_3$) reduziert, was durch die wissenschaftliche Arbeit von Lars Ljungdahl entdeckt wurde. Harland Woods Arbeit klärte den Weg im sogenannten „Carbonyl-Zweig“, bei dem das zweite Molekül CO$_2$ zu Kohlenstoffmonoxid (CO) reduziert wird. In der Literatur sind ferner die Bezeichnungen östlicher (eastern) bzw. westlicher (western) Zweig für den Methyl- bzw. Carbonyl-Zweig bekannt.
Es sind viele Varianten des reduktiven Acetyl-CoA-Weges bekannt. Die dabei stattfindenden biochemischen Prozesse sind bisher nur in Acetogenen, Methanogenen und Sulfatreduzierern identifiziert worden. Sie unterscheiden sich in den beteiligten Coenzymen und den Elektronenüberträgern. Allgemein zeigen die an dem Vorgang beteiligten Enzyme des Carbonylzweiges unter Bakterien und Archaeen eine große Homologie auf.
Im Folgenden wird der Weg für Bakterien beschrieben, weiter unten findet sich ein Kapitel über den Weg in Archaeen.

### Methyl-Zweig

Ein Molekül CO$_2$ wird durch eine Formiatdehydrogenase (EC 1.2.1.43) unter Verbrauch von NADPH zu Ameisensäure reduziert, was unter physiologischen Bedingungen als Formiat (HCOO$^−$) vorliegt. Die Dehydrogenase ist ein Wolfram- und Selenocystein-enthaltenes Enzym. Formiat kondensiert dann mit Tetrahydrofolat (TH$_4$) zu N$_{10}$-Formyl-FH$_4$, dabei wird ein Molekül ATP benötigt. Diese Reaktion katalysiert eine 10-Formyl-THF-Synthetase (EC 6.3.4.3), ein Homotetramer in M. thermoacetica. N$_{10}$-Formyl-FH$_4$ wird durch mehrere Reduktionsschritte schließlich zu N$_5$-Methyl-FH$_4$ umgesetzt, dabei wird die Formylgruppe zu einer Methylgruppe reduziert. Diese Methylgruppe wird schließlich bei Na$^+$-Acetogenen durch eine Methyltransferase auf das Cobalt(I)-Atom eines organometallischen Methylcobamid (ein Vitamin-B$_{12}$-Derivat) übertragen, eine prosthetische Gruppe des Corrinoid-Eisen-Schwefel-Proteins (CFeSP oder auch CoFeSP). Damit die Methylgruppe von Tetrahydrofolat auf das Cobaltatom übertragen werden kann, muss sie erst aktiviert werden. Es wird vorgeschlagen, dass hierfür das Stickstoffatom an Position 5 von N$_5$-Methyl-FH$_4$ protoniert wird.
CFeSP lagert sich dann an den Acetyl-CoA-Synthese-Komplex an und kann damit die Methylgruppe für die folgende Kondensation einspeisen.

### Carbonyl-Zweig

Das zweite Molekül CO$_2$ wird durch eine CO-Dehydrogenase zu Kohlenmonoxid reduziert, was enzymgebunden am Acetyl-CoA-Synthese-Komplex verbleibt. Falls die Mikroorganismen auf CO wachsen, kann dieses auch direkt gebunden werden. Die CODH ist ein Nickel enthaltendes Eisen-Schwefel-Protein. Der Acetyl-CoA-Synthese-Komplex katalysiert schließlich die Kondensation des Methylrestes, des Carbonylrestes und von Coenzym A zu Acetyl-CoA:
    $\mathrm {[CH_{3}]+[CO]+CoA{\text{-}}SH\longrightarrow Acetyl{\text{-}}CoA}$

### Stoffwechselweg in Archaeen

Der reduktive Acetyl-CoA-Weg in Archaeen entspricht weitgehend dem in Bakterien. Es gibt jedoch ein paar Unterschiede (vgl. auch rechtes Bild).
So wird in Archaeen im Methyl-Zweig Kohlenstoffdioxid reduktiv an Methanofuran gebunden, dabei wird Ferredoxin oxidiert und es entsteht Formylmethanofuran. Formylmethanofuran gibt die Formylgruppe an Tetrahydromethanopterin ab, was an Stelle von Tetrahydrofolat verwendet wird. Dabei entsteht Formyltetrahydromethanopterin (Formyl-H$_4$MPT), was die Formylgruppe am N-5 statt N-10 wie beim Tetrahydrofolat gebunden hat. Im Gegensatz zu Weg in Bakterien wird also kein ATP benötigt. Die Reduzierung dieser Formylgruppe verläuft analog wie bei Bakterien, die Elektronen stammen aus dem Cofaktor F$_{420}$.
Auch für die Reduzierung von Kohlenstoffdioxid nutzt die CO-Dehydrogenase die Reduktionskraft des Cofaktors F$_{420}$.

## Bedeutung

Bei dieser Art der CO$_2$-Fixierung handelt es sich vermutlich um die älteste und wurde bereits eine Milliarde Jahre vor der ersten Sauerstoffbildung betrieben. Das gebildete Acetyl-CoA wird zum Aufbau von Zellbestandteilen zu Triosephosphat weiter umgesetzt. Hierbei wird ein weiteres Molekül CO$_2$ fixiert, was eine Ferredoxin-abhängige Pyruvatsynthase katalysiert. Dieses wird schließlich unter Verbrauch von drei Molekülen ATP zu Triosephosphat umgesetzt.
Insgesamt werden für den Aufbau von einem Molekül Triosephosphat vier Moleküle ATP verbraucht. Damit ist der reduktive Acetyl-CoA-Weg energetisch gesehen der günstigste Weg zur Kohlendioxidfixierung. Jedoch benötigt er viele Coenzyme und viele seltene Metalle (Fe, Co, Ni, Mo oder W).
Der Weg kann aber auch, wie bei homoacetogenen Bakterien, zur Energiegewinnung genutzt werden (Homoacetatgärung). Dadurch wird ein Molekül Glucose zu drei Molekülen Acetat abgebaut. Hierbei wird Glucose in der Glykolyse zu zwei Molekülen Pyruvat umgesetzt. Diese werden durch eine Pyruvat-Ferredoxin-Oxidoreduktase zu zwei Molekülen Acetyl-CoA oxidativ decarboxyliert. Die energiereiche Thioesterbindung in Acetyl-CoA wird ausgenutzt, um ATP durch Substratkettenphosphorylierung zu generieren (über Acetylphosphat). Infolgedessen entstehen neben Acetat auch Reduktionsäquivalente und CO$_2$. Letztere können dann im reduktiven Acetyl-CoA-Weg zu Acetat umgesetzt werden.
    $\mathrm {Glucose+4\ ADP+4\ P_{i}\longrightarrow 3\ Acetat+4\ ATP}$
Es wird auch ein Protonengradient (z. B. bei M. thermoacetica) über der Membran aufgebaut. Dieser wird von einer ATPase zur weiteren protonengetriebenen ATP-Synthese genutzt. Manche Acetogene, beispielsweise Acetobacterium woodii oder Propionigenium modestum, translozieren Natriumionen statt Protonen. Sie besitzen dementsprechend eine Natriumionen-abhängige ATP-Synthase.

## Umkehrbarkeit des Weges

Der Stoffwechselweg kann in beide Richtungen ablaufen. Entweder können – wie oben geschildert – aus C$_1$-Verbindungen Acetat erzeugt werden. Manche Mikroorganismen können jedoch durch ihn auch auf Acetat wachsen, da dieses im Wood-Ljungdahl-Weg zu zwei Molekülen CO$_2$ abgebaut wird, teilweise ersetzt diese Totaloxidation von Acetat zu Kohlenstoffdioxid sogar den Krebs-Zyklus.
Die reversible Maschinerie des Stoffwechselweg wird auch in der Methanogenese bei C$_1$-Verbindungen genutzt, wodurch sowohl Kohlenstoffdioxid als auch Methan erzeugt werden.