# Neurofibromatose Typ 2

Die Neurofibromatose Typ II (NF II), auch als zentrale Neurofibromatose bezeichnet, ist eine erbliche Tumorerkrankung. Ihr Hauptmerkmal ist das Vorkommen von gutartigen Hirntumoren, die sich symmetrisch im Bereich beider Hör- und Gleichgewichtsnerven entwickeln. Die meisten Patienten mit dieser Erkrankung leiden auch an Veränderungen der Augen. Ursache der NF II sind Mutationen eines Gens, das vermutlich Einfluss nimmt auf Form und Wanderungsverhalten bestimmter Zelltypen. Da die NF II genetisch bedingt ist, ist eine Heilung nicht möglich. Die Behandlung besteht in der Entfernung von Tumoren im Bereich des Gehirns und Rückenmarkes sowie operativer Eingriffe im Bereich der Augen und der betroffenen Hirnnerven. Die NF II ist etwa zehnmal seltener als die häufigste Form der Neurofibromatose, die periphere Neurofibromatose Typ 1 (Morbus Recklinghausen).

## Geschichte

Die Erstbeschreibung der Erkrankung stammt aus den 1920er und 1930er Jahren. 1933 beschrieben W. James Gardner und Charles Frazier eine Familie, bei der sich über fünf Generationen in 38 Fällen eine Taubheit fand, die durch beidseitige Tumoren des Hörnervs verursacht waren. Zudem erblindeten 15 der beschriebenen Patienten. Weitere Erkrankungsfälle wurden von Cecil Charles Worster-Drought im Jahre 1937, von Anthony Feiling und Ward im Jahre 1920 und von Peter Moyes im Jahre 1968 berichtet. In der Arbeit von Worster-Drought wiesen die Autoren auf eine Beschreibung von John Henry Wishart aus dem Jahre 1822 hin. Dieser beschrieb die Erkrankung erstmals. Wishart war Präsident des Royal College of Surgeons of Edinburgh. Er beschrieb einen 21 Jahre alten Mann (Michael Blair) der unter einer beidseitigen Taubheit litt. Er zeigte eine besondere Kopfform und war seit dem vierten Lebensmonat rechtsseitig erblindet. Nach dem Tod des Patienten zeigten sich bei der Autopsie Tumoren des Gehirns und der Hirnhäute. Bemerkenswerterweise beschrieb Wishart einen „Tumor von der Größe einer kleinen Nuss, der sehr hart war und beidseitig am Hörnerv zu finden war, genau an der Stelle des Meatus acusticus internus“.

## Inzidenz, Erbgang, Epidemiologie

Die NF II ist eine erbliche Tumorerkrankung mit autosomal dominantem Erbgang. Die betroffenen Menschen entwickeln bestimmte Tumoren des Nervensystems. Die Inzidenz (Neuerkrankungen) beträgt 1 : 35.000. Das klinische Erscheinungsbild ist vielfältig, aber alle Menschen mit dieser Erkrankung haben Mutationen am gleichen Genort. Betroffen ist ein Gen auf dem Chromosom 22. Bei etwa der Hälfte der Patienten liegt eine Neumutation vor.

## Pathogenese, Molekularbiologie und pathophysiologische Zusammenhänge

Das bei NF2 veränderte Gen codiert für ein Protein namens Merlin. Es wird einerseits vermutet, dass Merlin aufgrund seiner strukturellen Verwandtschaft Signale der Zellvermehrung an oder um die Plasmamembran hemmt. 2010 konnte gezeigt werden, dass Merlin aber auch im Zellkern akkumuliert und E3-Ubiquitin-Ligase CRL4 hemmt und somit einen Signalweg anstößt, der sich gegen die Mitose der Zelle richtet. Bei NF2 liegt eine Mutation des Gens vor, welches den antimitotischen Effekt aufhebt.

## Pathologie

Das sogenannte Akustikusneurinom bei der Neurofibromatose Typ II ist in Wirklichkeit ein Schwannom des Nervus vestibularis (Gleichgewichtsnerv). An dem falschen Begriff wird trotz besseren Wissens in der ganzen wissenschaftlichen Literatur festgehalten. Die vestibulären Schwannome wachsen langsam am inneren Eingang (Schädelbasisseite) des Meatus acusticus internus. Sie entstehen aus der Nervenscheide des oberen Abschnittes des N. vestibularis am Übergang des zentralen zum peripheren Myelin (sog. Redlich-Obersteiner-Zone) im Bereich des Porus acusticus internus, rund 1 cm entfernt vom Hirnstamm.

## Krankheitsbild

Das klinische Spektrum der Erkrankung ist breit. Mit dem Begriff klinisches Spektrum meint man das Auftreten von Symptomen, die im ursächlichen Zusammenhang mit der Erkrankung stehen.
* Hörnerv: Wie schon erwähnt findet man bei 90 % der Betroffenen bei einer Kernspintomographie des Schädels ein beidseitiges Akustikusneurinom.
* Rückenmark: Ebenso häufig finden sich spinale (das Rückenmark betreffende) Raumforderungen (in der Medizin bezeichnet der Begriff Raumforderung in vielen Fällen eine Gewebswucherung). Bei den Patienten mit einer NF Typ II werden die cranialen (den Schädel betreffenden) Raumforderungen fast immer symptomatisch (z.Bsp. Hörminderung). Die spinalen Raumforderungen werden aber nur in ca. 40 % der Fälle symptomatisch. Die spinalen Tumoren werden in zwei Gruppen unterteilt. Einmal findet man intramedulläre Raumforderungen. Damit sind Tumoren gemeint, die sich in der Gewebssubstanz des Rückenmarkes finden. Hier findet man vor allem Astrozytome und Ependymome. Zum anderen finden sich extramedulläre Raumforderungen. Hiermit meint man Tumoren oder Gewebsveränderungen, die sich im Rückenmarkskanal, aber außerhalb der Rückenmarkssubstanz befinden. Der extramedulläre Raum ist der Spalt zwischen der Oberfläche der Rückenmarkssäule und der knöchernen Wand des Rückenmarkskanales innerhalb der Wirbelsäule. In diesen Fällen treten vornehmlich Schwannome und Meningeome auf.
* Andere Läsionen des Zentralnervensystems: Die Meningeoangiomatose ist eine Läsion des zentralen Nervensystems mit plaque-ähnlichem Wachstum von Zellen um einzelne Gefäße, die bei NF II auch multifokal auftreten können. Gliale Hamartien sind umschriebene atypische Zellcluster des Hirnparenchyms. Intrakranielle Kalzifikationen werden gehäuft bei NF II beobachtet.
* Andere Hirnnerven und Hirnhäute: Etwa 50 % der Patienten haben Tumoren im Bereich der Hirnnerven oder Meningeome. Schwannosen sind kleine Zellproliferationen der Nervenscheiden ohne vollständige Tumorausbildung. Sie finden sich bei der NF II bevorzugt an den Austrittstellen der Spinalnerven.
* Haut: Bei Kindern kann das Auftreten von Neurofibromen ein Hinweis sein für das Vorliegen einer Neurofibromatose Typ II.
* Augen: Systematische Untersuchungen von Patienten mit einer NF Typ II ergaben, dass über 90 % der Erkrankten Augenveränderungen haben. Die weitaus häufigste Augenveränderung bei der NF II ist die sogenannte juvenile (im Jugendalter auftretende) subcapsuläre Katarakt (eine Form der Linsentrübung).
Die klinischen Symptome (Beschwerden, die die Patienten selbst bemerken und dem Arzt berichten) einer Läsion des Nervus vestibulocochlearis (Hör- und Gleichgewichtsnerv) durch eine Raumforderung im Kleinhirnbrückenwinkel sind folgende: Hörminderung (98 %), Tinnitus (Ohrgeräusch) (70 %), Gleichgewichtsstörung (67 %), cerebelläre Ataxie (Gangunsicherheit), Kopfschmerzen (32 %) und Taubheit (32 %) und Lähmung (10 %) im Bereich des Gesichtsnerven.
Die klinischen Zeichen (Veränderungen, die die Patienten selbst nicht bemerken, die aber ein Arzt bei einer körperlichen Untersuchung feststellen kann) einer Läsion des Nervus vestibulocochlearis (Hör- und Gleichgewichtsnerv) durch eine Raumforderung im Kleinhirnbrückenwinkel sind folgende: Störung des Cornealreflexes (33 %), Nystagmus (26 %), Hypästhesie im Bereich des N. facialis (26 %).
Bei technischen Untersuchungen ergeben sich folgende Befunde: Neben den typischen Befunden der Bildgebung (Erweiterung des Porus acusticus internus (Öffnung des Gehörganges) im Knochenfenster des Nativ-CCT, Kontrastmittelaufnahme der Tumoren) findet man eine Eiweißvermehrung im Liquor und pathologische Befunde bei den akustisch evozierten Potentialen. Ein Nystagmus lässt sich auch mit Hilfe einer Elektronystagmographie mit calorischer Stimulation charakterisieren.

## Krankheitsverlauf

Charakteristisch für den Verlauf der Erkrankung ist die Tatsache, dass die Akustikusneurinome bei Patienten mit einer NF Typ II schon im jungen Erwachsenenalter auftreten, während bei den sporadischen Formen (damit meint man das Auftreten des Akustikusneurinoms unabhängig vom Vorliegen einer erblichen Tumorerkrankung) das Erkrankungsalter viel höher liegt.
Bei der NF II werden zwei Verlaufsformen beschrieben: Der sogenannte Wishart-Phänotyp ist gekennzeichnet durch das Auftreten von multiplen cerebralen und spinalen Raumforderungen vor dem 20. Lebensjahr mit rascher Tumorprogression. Der Feiling-Gardner-Phänotyp ist gekennzeichnet durch einen Krankheitsbeginn nach dem 20. Lebensjahr mit singulären zentralen Tumoren und langsamer Tumorprogression.

## Genotyp-Phänotyp-Korrelation

Viele Patienten mit einer Neurofibromatose Typ II wurden in den letzten Jahren im Rahmen von wissenschaftlichen Studien behandelt. Dabei wurde die Ausprägung der Erkrankung, ihr Verlauf und der Typ der Mutation genau untersucht. Solche Studien beschäftigen sich mithin mit der Phänotyp-Genotyp-Korrelation. Der Sinn solcher Untersuchungen besteht darin, die Frage zu beantworten, ob bestimmte Mutationstypen mit bestimmten Krankheitserscheinungen eng verbunden sind. Man möchte am liebsten schon bei einem noch klinisch unauffälligen Patienten mit großer Sicherheit den Krankheitsverlauf vorhersagen können, um die Therapie zu optimieren. Bei diesen Studien hat man Folgendes festgestellt:
* Die meisten mutierten NF II-Gene führen zu verkürzten NF II Peptiden (Schwannominen).
* Es gibt keine Häufungsstelle der Mutationen (Hot-Spots).
* Patienten mit einer Frameshiftmutation- oder Nonsense-Mutation oder Mutationen oberhalb von Exon 7 haben einen schweren Verlauf.
* Patienten mit einer Missensemutation oder einem somatischen Mosaikmuster haben einen milden Verlauf.
* Bei Patienten mit einer Mutation in den Spleiß-Akzeptor-Sequenzen gibt es keinen bevorzugten Verlaufstyp.
* Kleinere Mutationen (Punktmutationen etc.) haben möglicherweise keine klinischen Auswirkungen.
* Es gibt Fälle, in denen Patienten mit der gleichen Mutation unterschiedliche Verlaufsformen zeigen.
Diese Befunde sprechen dafür, dass für die Ausprägung des Krankheitsbildes der NF Typ II noch andere Gene oder Umweltfaktoren verantwortlich sind.
* Mütterliche Vererbung der Krankheit und Familien mit bekannter Anzipation können mit einem ausgeprägteren Krankheitsbild einhergehen.

## Diagnose

Das Kern- oder Kardinalsymptom der Erkrankung sind die beidseitigen gutartigen Tumoren des Hörnervs (sog. bilaterale Akustikusneurinome). Durch dieses Symptom ist die Krankheit definiert.
Als diagnostische Kriterien für eine Erkrankung bezeichnet man die Symptome, bei deren Vorliegen die klinische Diagnose gestellt werden darf. Für das vorliegen einer definitiven NF II sind dies:
* Der Nachweis von bilateralen Akustikusneurinomen mittels bildgebender Verfahren.
* Ein Verwandter ersten Grades mit einer NF II und der Nachweis von Neurofibromen, Meningeomen, Gliomen, Schwannomen.
* Ein Verwandter ersten Grades mit einer NF II und der Nachweis einer juvenilen posterioren subcapsulären Katarakt (Linsentrübung im jugendlichen Alter).
Folgende Kriterien machen das Vorliegen einer NF II wahrscheinlich:
* Einseitiges Akustikusneurinom vor dem 30. Lebensjahr und ein Meningeom, Schwannom, Gliom oder Linsentrübung.
* Mehrere Meningeome und ein Gliom, Linsentrübung oder Schwannom vor dem 30. Lebensjahr.

## Therapie

Für die Therapie ist die frühzeitige Erkennung der Erkrankung wichtig, da bei der NF Typ II schon Jugendliche erkranken. Häufig treten Symptome wie eine Hörminderung bis zu 10 Jahre vor der korrekten Diagnosestellung auf. Die Akustikusneurinome können frühzeitig operiert werden, um die Funktion des Gesichtsnervs zu erhalten. Allerdings führt dies nur bei der Hälfte der Patienten zu einem Erfolg. Patienten mit dem Wishart-Phänotyp erleiden zudem häufig Rezidive (Wiederauftreten des Tumors nach einer Operation). Bei einer Lähmung des Gesichtsnervs können rekonstruktive Eingriffe durchgeführt werden. Beim sogenannten Lidloading werden kleine Magnete in die Lider des betroffenen Auges implantiert, um eine chronische Bindehautentzündung durch einen unvollständigen Lidschluss bei einer Gesichtsnervenlähmung zu vermeiden. Die meisten Patienten mit einer NF II leiden im Rahmen der Erkrankung an einer Katarakt (Linsentrübung). Augenärztliche Operationen ersetzen die getrübte Linse durch eine künstliche Linse. Hierdurch wird die Verminderung des Sehvermögens verbessert. Bei Risikopatienten (Kinder von Betroffenen) empfiehlt man jährliche Kontrolluntersuchungen in spezialisierten Zentren. Zur Behandlung gehört auch das vorbeugende Erlernen der Gebärdensprache bei Patienten, die ein hohes Risiko für eine vollständige Ertaubung haben.

## Operative Therapie des Akustikusneurinoms

Prinzipiell gilt, dass eine Operation bessere Ergebnisse ergibt, als die Bestrahlungstherapie. Es gibt sechs verschiedene Operationstechniken für die Entfernung eines ACN. Drei davon kommen nur in Ausnahmefällen zur Anwendung. Das Operationsverfahren wird ausgewählt nach der Größe des Tumors und dem Hörvermögen des Patienten.
* Der suboccipitale Zugang (SO) wird von Neurochirurgen bevorzugt und erlaubt den Erhalt des Hörvermögens. Der Nachteil dieses Verfahrens ist die höhere postoperative Komplikationsrate bezüglich Fazialisparesen.
* Der translabyrinthine Zugang (TL) wird eher von HNO-Ärzten bevorzugt. Das Hörvermögen der betroffenen Seite wird dabei zerstört. Dies wird in Kauf genommen, wenn das Resthörvermögen des Patienten vor der Operation schon sehr schlecht ist. Der Vorteil dieses Verfahrens besteht in der Schonung des Gesichtsnerves. Nachteilig ist die erhöhte Rate an Liquorfisteln.
* Der subtemporale Zugang oder Weg durch die mittlere Schädelgrube (MF) wird nur bei kleinen Tumoren gewählt. Die Chance das Hörvermögen zu erhalten ist gut.
Große und mittelgroße Tumoren (2 bis 4 cm) können alternativ suboccipital oder translabyrinthär operiert werden. Hier entscheidet das Ausmaß des Hörvermögens und der Allgemeinzustand des Patienten (bei schlechtem Hörvermögen: TL; bei gutem Allgemeinzustand: SO). Kleine Tumoren (kleiner als 2 cm Durchmesser) bei Patienten mit schlechtem Hörvermögen werden mittels TL operiert. Kleine Tumoren bei Patienten mit gutem Hörvermögen und einem lateral (von der Schädelmittellinie weg) liegendem Tumor werden mittels MF operiert. Liegt der Tumor mehr medial (zur Schädelmittellinie hin), wählt man den SO Zugang.