# Mifamurtid

Mifamurtid (Handelsname Mepact$^®$; Hersteller Takeda Pharmaceutical Company) ist ein Arzneistoff, der zur Behandlung von Osteosarkomen, einer seltenen bösartigen Knochentumorerkrankung, bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen eingesetzt werden soll. Mifamurtid wurde als ein Orphan-Arzneimittel eingestuft und 2009 von der Europäischen Kommission zur Therapie zugelassen.

## Geschichte

Mifamurtid wurde in den frühen 1980er Jahren von Ciba-Geigy für die Anwendung in der Tumortherapie entwickelt. Nach ersten klinischen Studien wurden in den 1990er Jahren die Rechte an Jenner Biotherapies verkauft. Nachdem Mifamurtid 2001 den Status eines Orphan-Arzneimittels von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugesprochen bekommen hatte, erwarb IDM Pharma die Rechte an Mifamurtid und entwickelte es weiter. 2004 erkannte auch die Europäische Arzneimittelagentur Mifamurtid den Orphan-Arzneimittel-Status zu. Nach einem gescheiterten Zulassungsantrag in den USA 2007 erteilte 2009 die Europäische Kommission dem Unternehmen IDM Pharma SAS eine Genehmigung für das Inverkehrbringen von Mifamurtid (Handelsname: Mepact) in der Europäischen Union. Im gleichen Jahr wurde IDM Pharma und Mepact von dem pharmazeutischen Unternehmen Takeda übernommen.

## Klinische Angaben
### Anwendungsgebiete (Indikationen)

Mifamurtid ist zur Behandlung von Osteosarkomen bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen zugelassen. Für Patienten mit einem Alter von über 30 Jahren liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

### Klinische Studien

Mifamurtid wurde u. a. im Rahmen einer Phase-III-Studie untersucht, an der 678 Patienten im Alter von ein bis 31 Jahren mit hochmalignem, nicht metastasiertem Osteosarkom teilnahmen. Nach der chirurgischen Entfernung des Tumors erhielten alle Patienten eine adjuvante Chemotherapie in verschiedenen Kombinationen. Die Hälfte der Patienten wurden zusätzlich mit dem Immunmodulator Mifamurtid behandelt: Unter der Therapie mit Mifamurtid überlebten 68 % der Patienten (231 von 338), ohne dass die Krankheit wiederkehrte. Die entsprechende Zahl bei den Patienten, die kein Mifamurtid erhielten, lag bei 61 % (207 von 340). Im Vergleich zur Therapie ohne Mifamurtid verringerte die Behandlung mit Mifamurtid das Sterberisiko um 28 %.

### Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Außer einer bekannten Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff gelten eine gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und anderen Calcineurin-Inhibitoren sowie eine Behandlung mit hochdosierten nichtsteroidalen Antirheumatika als Kontraindikation.

### Wechselwirkungen

Hochdosierte nichtsteroidale Antirheumatika hemmen die Wirkung von Mifamurtid auf die Makrophagen. Auch eine längerfristige Anwendung von immunsupprimierenden Glucocorticoiden hemmt die anregende Wirkung von Mifamurtid auf das Immunsystem. Ciclosporin und andere Calcineurin-Inhibitoren können zumindest theoretisch die Funktion der Milzmakrophagen und mononukleären Phagozyten beeinflussen. Lipophile Arzneistoffe, wie beispielsweise Doxorubicin, sollen zeitlich getrennt verabreicht werden. Dem gegenüber zeigt Mifamurtid keine Wechselwirkungen mit dem Cytochrom-P450-Enzymsystem. Ebenso konnten keine Interaktionen mit Cisplatin, Ifosfamid und hochdosiertem Methotrexat nachgewiesen werden.

### Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Mifamurtid zeigt charakteristische Nebenwirkungen von Arzneistoffen in der aktiven Immuntherapie. Nahezu alle Patienten (ca. 90 %) litten unter Fieber und Schüttelfrost. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die etwa 50 % der Patienten betreffen, zählen Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Tachykardie und Kopfschmerzen. Sehr häufig (>10 %) treten auch Dyspnoe, Husten, Schwitzen, Hypertonie, Hypotonie, Schwindel, Durchfall, Verstopfungen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Rücken-, Gelenk- und Muskelschmerzen auf.

## Pharmakologie
### Pharmakodynamik

Die tumorhemmende Wirkung von Mifamurtid beruht auf einer Aktivierung von Monozyten und Makrophagen. Als ein vollsynthetisches Analogon des Muramyldipeptids, dem kleinsten natürlich vorkommenden immunstimulierenden Bestandteil der Zellwand von Mycobakterien, hat Mifamurtid vergleichbare immunstimulierende Eigenschaften und simuliert eine bakterielle Infektion. Seine immunstimulierende Wirkung basiert auf der Interaktion mit NOD2, einem Rezeptor, der hauptsächlich auf Monozyten, dendritischen Zellen und Makrophagen vorkommt. Diese Interaktion führt zu einer vermehrten Bildung und Freisetzung von Zytokinen und Adhäsionsmolekülen, wie TNF-α, Interleukin-1, Interleukin-6, Interleukin-8, Interleukin-12, Lymphozytenfunktionsassoziiertes Antigen-1 und ICAM-1 und zu einer Aktivierung weißer Blutzellen. Diese sind in der Lage, zumindest in vitro Tumorzellen anzugreifen. Der genaue tumorhemmende Mechanismus in vivo ist noch nicht bekannt.

### Pharmakokinetik

Nach Infusion des in liposomaler Form verabreichten Mifamurtids wird der Arzneistoff rasch innerhalb weniger Minuten aus dem Plasma entfernt und in der Leber, der Milz, dem Nasenrachen und der Schilddrüse angereichert. Seine terminale Halbwertzeit beträgt etwa 18 Stunden. Kumulationseffekte nach einer zweiten Behandlung nach 11 bis 12 Wochen konnten nicht beobachtet werden.

## Chemie
### Chemische Eigenschaften

Mifamurtid ist ein sehr lipophiler Arzneistoff, der kaum wasserlöslich ist. Als ein Phospholipid reichert sich in der Lipiddoppelschicht der Liposomen, die als Vehikel verwendet werden, an.

### Synthese

Für die Herstellung von Mifamurtid wurden zwei Methoden beschrieben. Die erste beruht auf der Veresterung von N-Acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin mit N-Hydroxysuccinimid und einer anschließenden Kondensationsreaktion mit 2-Aminoethyl-2,3-dipalmitoylglycerylphosphorsäure. Die zweite Synthesevariante geht von N-Acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin und einer Umsetzung mit L-Alanyl-2-aminoethyl-2,3-dipalmitoylglycerylphosphorsäure nach Aktivierung mit Hydroxysuccinylimin aus.