# Pharmakologisches Chaperon

Pharmakologische Chaperone, auch Pharmacoperone genannt, sind organische Verbindungen, die als reversible Inhibitoren spezifisch an ungefaltete Proteine binden und dadurch die Faltungsdynamik der Proteine in Richtung ihrer richtigen Konformation verschieben und diese stabilisieren.

## Beschreibung

Falsch gefaltete Proteine sind die Ursache für eine Vielzahl von Erkrankungen. Zu den Proteinfehlfaltungserkrankungen (englisch protein misfolding diseases) gehören beispielsweise die Amyloidosen, Mukoviszidose, Amyotrophe Lateralsklerose, Phenylketonurie, Parkinson- und Alzheimer-Krankheit. In den Zellen der betroffenen Patienten werden die fehlgefalteten Proteine im Rahmen der Proteinqualitätskontrolle im endoplasmatischen Retikulum ausgesondert und im Proteasom zerlegt. Das Fehlen dieser Proteine, die beispielsweise als Enzyme, Rezeptoren oder Botenstoffe wichtige Funktionen in den Zellen übernehmen, führt zu den entsprechenden Krankheitsbildern. Die Ursachen für die Proteinfehlfaltungen sind vielschichtig. Sie reichen von Genmutationen in Exons, die zu Veränderungen in der Aminosäuresequenz, also der Primärstruktur des Genproduktes führen, über Fehler bei der Transkription oder der Translation. Diese Fehler haben unmittelbare Einflüsse auf die Sekundär- und Tertiärstruktur, beziehungsweise auf die Proteinfaltungskinetik. Pharmakologische Chaperone können in den Vorgang der Proteinfaltung eingreifen und diesen positiv beeinflussen. Es handelt sich um kleine Moleküle (small molecules) die als chemische Faltungshilfen dienen. Dadurch wird die Faltungsdynamik eines Proteins in Richtung seiner richtigen Konformation verschoben und stabilisiert. Mit der korrekten Tertiärstruktur wird die Proteinqualitätskontrolle im endoplasmatischen Retikulum „bestanden“ und das Protein kann an seinem Bestimmungsort seine Funktion erfüllen.
Von den pharmakologischen Chaperonen sind die chemischen Chaperone zu unterscheiden. Chemische Chaperone haben auf die Proteinstruktur einen unspezifischen Effekt. Sie verhindern beispielsweise die Proteinaggregation ungefalteter Proteine, indem sie die Löslichkeit erhöhen. Im Gegensatz dazu binden die pharmakologischen Chaperone spezifisch an ungefaltete Proteine – im Idealfall nur an einen Proteintyp – und stabilisieren die Struktur des Proteins.
Natürliche Chaperone sind zelleigene Proteine, die den Faltungsprozess neu synthetisierter Proteine unterstützen. Bei einer Überexpression können Ansammlungen teilweise fehlgefalteter Proteine entstehen, die als Proteinaggregate bezeichnet werden.

## Beispiele

* Sapropterin ist zur Behandlung der Phenylketonurie (PKU) zugelassen. Ursache für die Erkrankung sind Mutationen im PAH-Gen, das für das Enzym Phenylalaninhydroxylase kodiert. Sapropterin stabilisiert als pharmakologisches Chaperon die Faltung einer Reihe von Mutationsvarianten der Phenylalaninhydroxylase. Etwa 30 bis 50 % der PKU-Patienten sprechen auf Sapropterin an. Sapropterin wurde im Dezember 2007 in den Vereinigten Staaten und im April 2009 in der Europäischen Union als erstes pharmakologisches Chaperon zur Behandlung zugelassen.
* Der Iminozucker 1-Desoxygalactonojirimycin (DGJ, internationaler Freiname Migalastat) ist ein pharmakologisches Chaperon. Es ist ein Analogon der terminalen Galactose von Gb3 und ein reversibler Inhibitor der α-Galactosidase A. In einer Vielzahl von präklinischen Versuchen konnte gezeigt werden, dass Migalastat in der Lage ist, die Aktivität mutierter Varianten der α-Galactosidase A zu erhöhen. Als kleines Molekül hat Migalastat eine sehr breite Bioverteilung im Organismus und kann beispielsweise das Zentralnervensystem erreichen und die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Darüber hinaus ist es oral verfügbar. Migalastat befindet sich derzeit in der klinischen Phase III zur Erprobung der Wirksamkeit bei Patienten mit Morbus Fabry.
* Tafamidis (Handelsname Vyndaqel) ist ein pharmakologisches Chaperon zur Behandlung der Transthyretin-Amyloidose (ATTR). Das Protein Transthyretin liegt im Blut vor allem als Tetramer vor, das jedoch in Monomere zerfallen kann, die anfällig für Fehlfaltung sind. Bestimmte Mutationen des Transthyretin-Gens können diese Anfälligkeit verstärken. Tafamidis stabilisiert das Transthyretin-Tetramer durch Bindung an dessen Thyroxin-Bindungsstellen. Dadurch wird die Entstehung von Amyloiden verlangsamt, deren Ablagerung im Gewebe für die krankheitsbedingten Folgeschäden der ATTR verantwortlich ist. Tafamidis ist in der EU zugelassen zur Behandlung der ATTR mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) oder mit Polyneuropathie (ATTR-PN). Es kann sowohl bei genetisch bedingten Formen der ATTR wie der familiären Amyloidpolyneuropathie Typ I als auch bei Wildtyp-ATTR eingesetzt werden.
Pharmakologische Chaperone könnten auch eine zukünftige Behandlungsmöglichkeit von Krankheiten durch Proteinaggregate wie der Alzheimer-Krankheit werden.

## Weiterführende Literatur

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