# 1-Desoxygalactonojirimycin

1-Desoxygalactonojirimycin (kurz: DGJ) ist ein reversibler kompetitiver Hemmer der Enzymklasse der Galactosidasen. Migalastat ist der erste oral wirksame Arzneistoff zur Behandlung der lysosomalen Speicherkrankheit Morbus Fabry. Die Substanz wirkt als pharmakologisches Chaperon, das heißt, durch Bindung an das krankhaft fehlerhaft gefaltete Enzym α-Galactosidase A wird der Prozess der Proteinfaltung in Richtung der richtigen Konformation verschoben. Infolgedessen kann das „richtig gefaltete“ Enzym seine Funktion ausüben.

## Beschreibung

Chemisch gesehen ist der Iminozucker 1-Desoxygalactonojirimycin ein Analogon der Galactose. Die Ähnlichkeit zu der endständigen Galactose-Gruppe des Moleküls Globotriaosylceramid (Gb3) ermöglicht die pharmakologische Wirkung in der Behandlung des Morbus Fabry.

## Natürliches Vorkommen

Bisher wurde 1-Desoxygalactonojirimycin nicht in der Natur gefunden. Ein Derivat von DGJ, β-1-C-Butyl-DGJ, wurde im Jahr 2000 aus der Gattung Adenophora – einer Glockenblume – isoliert. 1988 wurde 1-Desoxygalactonojirimycin erstmals aus der Fermentationsbrühe von Streptomyces lydicus PA-5726 gewonnen.

## Wirkungsmechanismus

Migalastat soll als pharmakologisches Chaperon die korrekte Faltung von Mutationsvarianten des Enzyms α-Galactosidase A ermöglichen. Morbus-Fabry-Patienten produzieren in ihren Zellen aufgrund einer Genmutation Varianten der α-Galactosidase A, die wegen ihrer falschen Faltung von der Proteinqualitätskontrolle im endoplasmatischen Retikulum (ER) ausgesondert und dem Proteasom zum Abbau zugeführt werden. In vielen Fällen könnten diese mutierten Enzymvarianten nicht nur die Proteinqualitätskontrolle bestehen, sondern auch ihrer Funktion als Enzym im Lysosom nachkommen, wenn sie korrekt gefaltet wären. Migalastat soll in diesen Prozess eingreifen, indem es als Faltungs-Templat der α-Galactosidase A dient. Dadurch soll die Faltungsdynamik des Proteins in Richtung der richtigen Konformation verschoben und stabilisiert werden. Mit der korrekten Tertiärstruktur wird die Qualitätskontrolle im ER „bestanden“. Der stabile Chaperon-α-Galactosidase-A-Komplex wird durch Vesikel des endoplasmatischen Retikulums in den Golgi-Apparat und dann in das Lysosom transferiert. Dort soll Migalastat durch das natürliche Substrat (Gb3) ersetzt werden. Die Dissoziation des Komplexes soll dabei durch die hohe Konzentration an Gb3 und den niedrigen pH-Wert im Lysosom begünstigt werden.
Die EC$_{50}$-Werte für α-Galactosidase A sind stark abhängig von der vorliegenden Mutationsvariante. Bei der In-vitro-Untersuchung von Lymphozyten mit 49 unterschiedlichen Missense-Mutationen variierten die EC$_{50}$-Werte zwischen 820 nmol/L bis über >1 mmol/L.

## Klinische Anwendung
### Anwendungsgebiet

Unter dem Handelsnamen Galafold wurde Migalastat im Mai 2016 von der EU-Kommission zugelassen zur oralen langfristigen Behandlung von Patienten ab 16 Jahren mit gesicherter Morbus-Fabry-Diagnose (α-Galaktosidase-A-Mangel), die eine auf die Behandlung ansprechende Mutation aufweisen. Die unter den insgesamt mehr als 800 bekannten Mutationen im GLA-Gen für die Wirkung von Migalastat empfänglichen Mutationen wurden in einem proprietären in-vitro-Test ermittelt. Die aktuelle Zulassung umfasst alle 269 GLA-Mutationen, die auf Grundlage des Tests identifiziert und als ansprechend ermittelt wurden. Sie sind bei ungefähr 35 bis 50 Prozent Patienten mit Morbus Fabry nachzuweisen. Für nicht ansprechende Mutationen wird die Anwendung nicht empfohlen, ebenso ist Migalastat nicht vorgesehen für die gleichzeitige Behandlung zu einer Enzymersatztherapie.
Die amerikanische Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) hat im August 2018 die Zulassung für Migalastat erteilt. Die Zulassung erfolgte im Rahmen eines beschleunigten Verfahrens (Accelerated Approval).

### Studien

Die Bewertung des Ausschusses für Humanarzneimittel, der im April 2014 die Zulassung empfahl, basiert auf klinischen Daten aus zwei Phase-III-Pivot-Studien an 127 Patienten sowie auf klinischen Ergebnissen aus einer unverblindeten Verlängerungsstudie. Die Morbus-Fabry-Patienten hatten eine GLA-Mutation, die auf Migalastat anspricht. Es wurden sowohl Patienten untersucht, die zuvor eine Enzymersatztherapie mit Agalsidase alfa/beta (Standardtherapie) erhalten hatten und auf Migalastat umgestellt wurden (ATTRACT-Studie), als auch Patienten, die zuvor noch keine Enzymersatztherapie erhalten hatten bzw. diese mehr als sechs Monate zurücklag (FACETS-Studie). Maßgeblich für die Beurteilung der Wirksamkeit war die Veränderung der Nierenfunktion der Patienten nach einer 18-monatigen Behandlung. Galafold erwies sich hinsichtlich der Stabilisierung der Nierenfunktion der Patienten als genauso wirksam wie die Enzymersatztherapie. Ferner verbesserte Galafold die Herzfunktion (Senkung des linksventrikulären Massenindex).

### Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen

Als häufigste Nebenwirkung traten Kopfschmerzen auf, die bei etwa 10 % der Patienten, die Galafold erhalten hatten, beobachtet wurden.
Anwendungsbeschränkungen können sich ergeben, wenn eine Schwangerschaft besteht oder geplant ist, da Daten zur Wirkung von Migalastat auf das Ungeborene nicht ausreichend vorliegen. Ob Migalastat in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt.

### Nutzenbewertung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss

Der Gemeinsame Bundesausschuss hat Migalastat mit Beschluss vom 1. Dezember 2016 in der frühen Nutzenbewertung einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen zugesprochen, weil sich in der Studie gegen Enzymersatztherapie keine relevanten Unterschiede in patientenrelevanten Endpunkten ergaben und von der Europäischen Arzneimittelagentur Migalastat der Status eines Orphan-Arzneimittels zugesprochen wurde. Auch anlässlich der Indikationserweiterung für Jugendliche von 12 bis 16 Jahren wurde vom Gemeinsamen Bundesausschuss mit Beschluss vom 17. Februar 2022 ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen zuerkannt.

## Synthese

Die Totalsynthese von 1-Desoxygalactonojirimycin ist, für solch ein kleines Molekül, relativ aufwändig. Ein Syntheseweg geht D-N-Benzoylserinol, einem Derivat des Serinols (2-Amino-1,3-propandiol), aus und führt über mehrere Stufen zu einem trans-Oxazolin (Bildmitte, links), aus dem in etwa 25%iger Ausbeute das 1-Desoxygalactonojirimycin nach acht weiteren Stufen erhalten werden kann. In der Literatur sind weitere Synthesewege beschrieben. Eine elegante Synthese geht über insgesamt acht Stufen und hat eine Gesamtausbeute von 35 bzw. 43 % bei über 99 % Enantiomerenreinheit.

## Handelspräparate

* Galafold (Hersteller: Amicus Therapeutics)

## Weiterführende Literatur

* P. Compain, O. R. Martin (Hrsg.): Iminosugars: from synthesis to therapeutic applications. Verlag John Wiley and Sons, 2007, ISBN 0-470-03391-6 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
* K. Suzuki, T. Nakahara, O. Kanie: 3,4-Dihydroxypyrrolidine as glycosidase inhibitor. In: Current Topics in Medicinal Chemistry. Band 9, Nummer 1, 2009, S. 34–57, PMID 19199995. (Review).
* R. Khanna, R. Soska u. a.: The pharmacological chaperone 1-deoxygalactonojirimycin reduces tissue globotriaosylceramide levels in a mouse model of Fabry disease. In: Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy. Band 18, Nummer 1, Januar 2010, S. 23–33, doi:10.1038/mt.2009.220. PMID 19773742. PMC 2839206 (freier Volltext).
* E. R. Benjamin, J. J. Flanagan u. a.: The pharmacological chaperone 1-deoxygalactonojirimycin increases alpha-galactosidase A levels in Fabry patient cell lines. In: Journal of inherited metabolic disease. Band 32, Nummer 3, Juni 2009, S. 424–440, doi:10.1007/s10545-009-1077-0. PMID 19387866.
* S. Reißmann: Synthese und Glycosidase-Inhibitoreigenschaften von Calysteginen. Dissertation, Universität Halle-Wittenberg, 2006