# Geschichte der Virologie

Die Geschichte der Virologie – die wissenschaftliche Untersuchung von Viren und von ihnen verursachten Infektionen – begann in den letzten Jahren des 19. Jahr­hunderts. Obwohl Edward Jenner und Louis Pasteur die ersten modernen Impfstoffe zum Schutz vor Virusinfektionen entwickelten, wussten sie nicht, dass Viren existieren. Der erste Beweis für die Existenz von Viren gelang durch Versuche mit Filtern, deren Poren klein genug waren, um Bakterien zurückzuhalten. Im Jahr 1892 verwendete Dmitrij Iwanowski einen dieser Filter, um zu zeigen, dass der Saft einer kranken Tabakpflanze gesunde Tabakpflanzen infizieren konnte, obwohl er gefiltert worden ist. Martinus Beijerinck bezeichnete die gefilterte, infektiöse Substanz als „Virus“. Diese Entdeckung gilt als der Beginn der Virologie.
Die anschließende Entdeckung und teilweise Charakterisierung von Bakteriophagen durch Frederick Twort und Felix d’Herelle katalysierte den Bereich weiter. Viele Viren wurden im frühen 20. Jahrhundert entdeckt. Im Jahr 1926 definierte Thomas Milton Rivers Viren als obligate Parasiten. Viren erwiesen sich nach Wendell Meredith Stanley als Partikel und nicht als Flüssigkeit, und die Erfindung des Elektronenmikroskops 1931 ermöglichte es, ihre komplexen Strukturen sichtbar zu machen.

## Pioniere

Trotz seiner anderen Erfolge gelang es Louis Pasteur nicht, einen Tollwuterreger zu finden. Er vermutete einen Erreger, der zu klein ist, um mit einem Mikroskop erkannt zu werden. 1884 erfand der französische Mikrobiologe Charles Chamberland einen Filter – heute als Chamberland-Filter bekannt –, dessen Poren kleiner sind als Bakterien. Auf diese Weise konnte er eine bakterienhaltige Lösung filtrieren und die Bakterien vollständig aus der Lösung entfernen.
Im Jahr 1876 war Adolf Mayer, Leiter der Landwirtschaftlichen Versuchsstation in Wageningen, der Erste, der zeigte, dass das, was er „Tabakmosaik-Krankheit“ nannte, ansteckend war. Er dachte, dass sie entweder durch ein Toxin oder durch ein sehr kleines Bakterium verursacht wurde. Später, im Jahr 1892, verwendete der russische Biologe Dmitri Iwanowski einen Chamberland-Filter, um das zu untersuchen, was heute als Tabakmosaikvirus (TMV) bekannt ist. Seine Experimente zeigten, dass zerkleinerte Blattextrakte von infizierten Tabakpflanzen nach der Filtration ansteckend bleiben. Iwanowski vermutete, dass die Infektion durch ein von Bakterien produziertes Toxin verursacht werden könnte, verfolgte die Idee aber nicht weiter.
Im Jahr 1898 wiederholte der niederländische Mikrobiologe Martinus Beijerinck, Lehrer für Mikrobiologie an der Landwirtschaftsschule in Wageningen, Experimente von Adolf Mayer und kam zu der Überzeugung, dass das Filtrat eine neue Form eines Infektionserregers enthielt. Er beobachtete, dass der Erreger sich nur in sich teilenden Zellen vermehrte, und nannte ihn contagium vivum fluidum ‚löslicher lebender Keim‘ und führte das Wort Virus wieder ein. Beijerinck behauptete, dass Viren flüssigkeitsähnlich seien, eine Theorie, die später von dem amerikanischen Biochemiker und Virologen Wendell Meredith Stanley widerlegt wurde, der bewies, dass es sich in Wirklichkeit um Partikel handelte. Ebenfalls 1898 ließen Friedrich Loeffler und Paul Frosch das erste Tiervirus durch einen ähnlichen Filter laufen und entdeckten die Ursache der Maul- und Klauenseuche.
Bis 1928 war genug über Viren bekannt, um die Veröffentlichung von Filtrierbare Viren zu ermöglichen, eine von Thomas Milton Rivers herausgegebene Essaysammlung über alle bekannten Viren. Rivers, ein Typhusüberlebender, der im Alter von zwölf Jahren erkrankte, machte eine bemerkenswerte Karriere in der Virologie. Im Jahr 1926 wurde er eingeladen, auf einer von der Society of American Bacteriologists organisierten Tagung zu sprechen, wo er zum ersten Mal sagte: „Viren scheinen obligate Parasiten in dem Sinne zu sein, dass ihre Vermehrung von lebenden Zellen abhängig ist.“
Die Annahme, dass Viren Partikel seien, wurde nicht als unnatürlich angesehen und passte ausgezeichnet in die Keimtheorie. Möglicherweise beschrieb John B. Buist in Edinburgh 1886 als erster Partikel des Vacciniavirus, die er als „Mikrokokken“ bezeichnete, in der Impfstoff-Lymphe. In den folgenden Jahren, als die optischen Mikroskope verbessert wurden, konnten in vielen virusinfizierten Zellen „Einschlusskörper“ festgestellt werden, aber diese Aggregate von Viruspartikeln waren immer noch zu klein, um eine detaillierte Struktur festzustellen. Erst mit der Erfindung des Elektronenmikroskops im Jahr 1931 durch die deutschen Ingenieure Ernst Ruska und Max Knoll konnte gezeigt werden, dass Viruspartikel, insbesondere Bakterienviren (Bakteriophagen), komplexe Strukturen aufweisen. Helmut Ruska, dem Bruder von Ernst Ruska, gelang es 1938 Tabakmosaikviren mithilfe des Elektronenmikroskops optisch darzustellen. Damit war bewiesen, dass es sich bei Viren weder um ein Gift, noch um eine flüssige Substanz handelte, sondern um winzig kleine Partikel im Größenbereich zwischen 10 und 350 Nanometern. Die mit diesem neuen Mikroskop bestimmten Virusgrößen passten gut zu denen, die durch Filtrationsexperimente geschätzt wurden. Es wurde erwartet, dass die Viren klein sein würden, aber der Größenbereich war überraschend. Einige waren nur ein wenig kleiner als die kleinsten bekannten Bakterien, und die kleineren Viren hatten ähnliche Größen wie komplexe organische Moleküle.
Im Jahr 1935 untersuchte Wendell Stanley das Tabakmosaikvirus und stellte fest, dass es hauptsächlich aus Protein bestand. Im Jahr 1939 trennten Stanley und Max Lauffer das Virus in Protein und Nukleinsäure, die sich nach Stanleys Postdoktorandenkollegen Hubert S. Loring als spezifische RNA erwiesen hat. Die Entdeckung von RNA in den Partikeln war wichtig, weil 1928 Fred Griffith den ersten Beweis dafür lieferte, dass ihr „Cousin“, DNA, Gene bildete.
Zu Pasteurs Zeiten und noch viele Jahre nach seinem Tod wurde das Wort „Virus“ zur Beschreibung aller Ursachen von Infektionskrankheiten verwendet. Viele Bakteriologen entdeckten bald die Ursache zahlreicher Infektionen. Dennoch gab es weiterhin einige Infektionen, viele von ihnen furchtbar, für die keine bakterielle Ursache gefunden werden konnte. Diese Erreger waren unsichtbar und konnten nur in lebenden Tieren gezüchtet werden. Die Entdeckung der Viren war der Schlüssel zur Enthüllung der Ursache jener geheimnisvollen Infektionen. Und obwohl die Koch'schen Postulate für viele dieser Infektionen nicht erfüllt werden konnten, hielt dies die Pioniere der Virologie nicht davon ab, nach Viren in Infektionen zu suchen, für die keine andere Ursache gefunden werden konnte.

## Bakteriophagen
### Entdeckung

Bakteriophagen sind die Viren, die Bakterien infizieren und sich in ihnen vermehren. Sie wurden Anfang des 20. Jahrhunderts von dem englischen Bakteriologen Frederick Twort entdeckt. Doch schon vor dieser Zeit, im Jahr 1896, berichtete der Bakteriologe Ernest Hanbury Hankin, dass etwas im Wasser des Ganges die Vibrio cholerae – die Ursache der Cholera – abtöten könnte. Der Erreger im Wasser konnte Filter passieren, mit denen Bakterien entfernt werden, wurde aber durch Kochen zerstört. Twort entdeckte die Wirkung von Bakteriophagen auf Staphylokokken. Er bemerkte, dass einige Bakterienkolonien beim Wachsen auf Nähragar wässrig oder „glasig“ wurden. Er sammelte einige dieser wässrigen Kolonien und leitete sie durch einen Chamberland-Filter, um die Bakterien zu entfernen, und entdeckte, dass bei Zugabe des Filtrats zu frischen Bakterienkulturen diese wässrig wurden. Er schlug vor, dass der Erreger „eine Amöbe, ein ultramikroskopischer Virus, ein lebendes Protoplasma oder ein Enzym mit Wachstumskraft“ sein könnte.
Félix d’Herelle war ein hauptsächlich autodidaktischer französisch-kanadischer Mikrobiologe. Im Jahr 1917 entdeckte er, dass „ein unsichtbarer Antagonist“ bei Zugabe zu Bakterien auf Agar Bereiche mit toten Bakterien erzeugen würde. Der Antagonist, der heute als Bakteriophage bekannt ist, konnte einen Chamberland-Filter passieren. Er verdünnte eine Suspension dieser Viren sorgfältig und entdeckte, dass die höchsten Verdünnungen (geringste Viruskonzentrationen), anstatt alle Bakterien abzutöten, diskrete Bereiche mit toten Organismen bildeten. Durch Zählen dieser Bereiche und Multiplikation mit dem Verdünnungsfaktor konnte er die Anzahl der Viruspartikel (Virionen) in der ursprünglichen Suspension berechnen. Er erkannte, dass er eine neue Viren-Form entdeckt hatte, und prägte später den Begriff „Bakteriophage“. Zwischen 1918 und 1921 entdeckte d'Herelle verschiedene Arten von Bakteriophagen, die verschiedene andere Bakterienarten, darunter Vibrio cholerae, infizieren konnten. Bakteriophagen wurden als mögliche Behandlung von Krankheiten wie Typhus und Cholera angepriesen, doch mit der Entwicklung von Penicillin geriet ihr Versprechen weitgehend in Vergessenheit. Seit Anfang der 1970er-Jahre haben Bakterien weiterhin Resistenzen gegen Antibiotika wie Penicillin entwickelt, was zu einem erneuten Interesse an der Verwendung von Bakteriophagen zur Behandlung schwerer Infektionen geführt hat.

### Frühe Forschung 1920–1940

D'Herelle unternahm weite Reisen, um den Einsatz von Bakteriophagen bei der Behandlung bakterieller Infektionen zu unterstützen. Im Jahr 1928 wurde er Professor für Biologie in Yale und gründete mehrere Forschungsinstitute. Er war überzeugt, dass Bakteriophagen Viren seien, trotz des Widerstands von etablierten Bakteriologen wie dem Nobelpreisträger Jules Bordet. Bordet vertrat die Ansicht, dass Bakteriophagen keine Viren seien, sondern nur Enzyme, die aus „lysogenen“ Bakterien freigesetzt werden. Er sagte, dass „die unsichtbare Welt von d'Herelle nicht existiert“.
Aber in den 1930er-Jahren wurde von Christopher Andrewes und anderen der Beweis erbracht, dass Bakteriophagen Viren waren. Sie zeigten, dass sich diese Viren in ihrer Größe und in ihren chemischen und serologischen Eigenschaften unterschieden. Im Jahr 1940 wurde die erste elektronenmikroskopische Aufnahme eines Bakteriophagen veröffentlicht, und dies brachte Skeptiker zum Schweigen, die behauptet hatten, Bakteriophagen seien relativ einfache Enzyme und keine Viren. Schnell wurden zahlreiche andere Arten von Bakteriophagen entdeckt und es zeigte sich, dass sie Bakterien infizieren, wo immer sie vorkommen. Die frühen Forschungsarbeiten wurden durch den Zweiten Weltkrieg unterbrochen. d'Herelle war trotz seiner kanadischen Staatsbürgerschaft bis Kriegsende von der Vichy-Regierung interniert.

### Moderne Ära

Das Wissen über Bakteriophagen nahm in den 1940er-Jahren nach der Gründung der Phage Group durch Wissenschaftler in den gesamten USA zu. Zu den Mitgliedern gehörte Max Delbrück, der am Cold Spring Harbor Laboratory einen Lehrstuhl für Bakteriophagen errichtete. Weitere wichtige Mitglieder der Phage Group waren Salvador Luria und Alfred Hershey. In den 1950er-Jahren machten Hershey und Chase bei ihren Studien an einem als T2 bezeichneten Bakteriophagen wichtige Entdeckungen über die Replikation von DNA. Gemeinsam mit Delbrück erhielten sie 1969 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin „für ihre Entdeckungen zum Replikationsmechanismus und zur genetischen Struktur von Viren“. Seitdem hat das Studium der Bakteriophagen Einblicke in das Ein- und Ausschalten von Genen und einen nützlichen Mechanismus zum Einbringen fremder Gene in Bakterien und viele andere grundlegende Mechanismen der Molekularbiologie geliefert.

## Pflanzenviren

Im Jahr 1882 beschrieb Adolf Mayer einen Zustand von Tabakpflanzen, den er „Mosaikkrankheit“ („mozaïkziekte“) nannte. Die erkrankten Pflanzen hatten bunt gefärbte Blätter, die gefleckt waren (Chlorose). Er schloss die Möglichkeit einer Pilzinfektion aus und konnte kein Bakterium nachweisen und vermutete, dass ein „lösliches, enzymähnliches Infektionsprinzip vorliegt“. Er verfolgte seine Idee nicht weiter, und erst die Filtrationsexperimente von Dmitri Iossifowitsch Iwanowski und Martinus Willem Beijerinck ließen vermuten, dass die Ursache ein bisher unerkannter Infektionserreger war. Nachdem die Tabakmosaik-Krankheit als Viruskrankheit erkannt worden war, wurden auch bei vielen anderen Pflanzen Virusinfektionen entdeckt.
Die Bedeutung des Tabakmosaikvirus in der Geschichte der Viren kann nicht hoch genug bewertet werden. Es war das erste Virus, das entdeckt wurde, und das erste, das kristallisiert und dessen Struktur im Detail gezeigt wurde. Die ersten Röntgenbeugungsaufnahmen des kristallisierten Virus erhielten John Desmond Bernal und J. D. Fankuchen im Jahr 1941. Auf der Basis ihrer Aufnahmen entdeckte Rosalind Franklin 1955 die vollständige Struktur des Virus. Im selben Jahr zeigten Heinz Fraenkel-Conrat und Robley C. Williams, dass gereinigte Tabakmosaikvirus-RNA und ihr Hüllprotein sich selbst zu funktionsfähigen Viren zusammensetzen können, was vermuten lässt, dass mit diesem einfachen Mechanismus wahrscheinlich Viren innerhalb ihrer Wirtszellen erzeugt wurden.
Bis 1935 dachte man, dass viele Pflanzenkrankheiten durch Viren verursacht werden. Im Jahr 1922 entdeckte John Kunkel Small, dass Insekten als Vektoren fungieren und Viren auf Pflanzen übertragen können, und im folgenden Jahrzehnt wurde dieser Übertragungsweg für viele Pflanzenkrankheiten entdeckt. 1939 beschrieb Francis Holmes, ein Pionier der Pflanzenvirologie, 129 Viren, die Pflanzenkrankheiten verursachten. Die moderne Intensivlandwirtschaft bietet eine reichhaltige Umgebung für viele Pflanzenviren. Im Jahr 1948 wurde in Kansas, USA, 7 % der Weizenernte durch das Weizen-Streifenmosaikvirus (en. Wheat streak mosaic virus, WSMV, Fam. Potyviridae) zerstört. Das Virus wird durch Milben der Spezies Aceria tulipae und Aceria tosichella verbreitet.
Im Jahr 1970 entdeckte der russische Pflanzenvirologe Joseph Atabekov, dass viele Pflanzenviren jeweils nur eine einzige Art von Wirtspflanzen infizieren. Das Internationale Komitee für die Taxonomie von Viren (ICTV) erkennt heute über 900 Arten von Pflanzenviren an.

## 20. Jahrhundert

Bis zum Ende des 19. Jahrhunderts wurden Viren hinsichtlich ihrer Infektiosität und ihrer Fähigkeit, gefiltert zu werden, und ihres Bedarfs an lebenden Wirten definiert. Bis zu diesem Zeitpunkt wurden Viren nur in Pflanzen und Tieren gezüchtet, aber im Jahr 1906 hat Ross Granville Harrison eine Methode zur Züchtung von Gewebe in Lymphe entdeckt, und im Jahr 1913 haben Edna Steinhardt, C. Israeli und R. A. Lambert diese Methode benutzt, um das Vacciniavirus in Fragmenten des Hornhautgewebes von Meerschweinchen zu züchten. Im Jahr 1928 züchteten H. B. Maitland und D. I. Margrath das Vacciniavirus in Suspensionen von zerkleinerten Hühnernieren. Ihre Methode wurde erst in den 1950er-Jahren weitgehend angenommen, als das Poliovirus (eine Unterart des Enterovirus C) in großem Maßstab für die Impfstoffproduktion gezüchtet wurde. In den Jahren 1941–42 entwickelte George K. Hirst Testverfahren auf der Grundlage der Hämagglutination zur Quantifizierung eines breiten Spektrums von Viren sowie virusspezifischer Antikörper im Serum.

### Influenza

Obwohl das Influenzaviren, Verursacher der Influenzapandemie 1918–1919 („Spanische Grippe“), erst in den 1930er-Jahren entdeckt wurden, haben die Beschreibungen der Krankheit und die weitere Forschung nachgewiesen, dass Influenzavirus A daran schuld war. Durch die Pandemie starben 40 bis 50 Millionen Menschen in weniger als einem Jahr, aber den Nachweis, dass sie durch ein Virus verursacht wurde, erhielt man erst 1933.
Haemophilus influenzae ist ein opportunistisches Bakterium, das häufig auf Influenzainfektionen folgt. Dies führte den bedeutenden deutschen Bakteriologen Richard Pfeiffer zu der falschen Schlussfolgerung, dass dieses Bakterium die Ursache der Influenza sei. Ein großer Durchbruch gelang im Jahr 1931, als der amerikanische Pathologe Ernest W. Goodpasture Influenza- und mehrere andere Viren in befruchteten Hühnereiern züchteten.
Hirst erkannte eine mit dem Viruspartikel assoziierte enzymatische Aktivität, die später als Neuraminidase bezeichnet wurde. Das war der erste Nachweis, dass Viren Enzyme enthalten können. Frank Macfarlane Burnet zeigte in den frühen 1950er-Jahren, dass das Virus bei hohen Frequenzen rekombiniert, und Hirst leitete daraus später ab, dass es ein segmentiertes Genom besitzt. Die Rekombination der Influenzaviren ist daher ein Reassortment der Genom-Segmente.

### Poliomyelitis

Im Jahr 1949 züchteten John Franklin Enders, Thomas Huckle Weller und Frederick Chapman Robbins das Poliovirus zum ersten Mal in kultivierten menschlichen Embryozellen. Es war das erste Virus, das ohne Verwendung von festem tierischem Gewebe oder Eizellen gezüchtet wurde. Infektionen mit dem Poliovirus verursachen meist die leichtesten Symptome. Dies wurde erst bekannt, als das Virus in kultivierten Zellen isoliert wurde und bei vielen Menschen leichte Infektionen nachgewiesen wurden, die nicht zu Poliomyelitis führten. Doch im Gegensatz zu anderen Virusinfektionen nahm die Häufigkeit von Polio – der selteneren schweren Form der Infektion – im 20. Jahrhundert zu und erreichte um das Jahr 1952 einen Höhepunkt. Die Erfindung eines Zellkultursystems zur Anzucht des Virus ermöglichte Jonas Salk die Herstellung eines wirksamen Polio-Impfstoffs.

### Epstein-Barr-Virus

Denis Parsons Burkitt wurde in Enniskillen, Grafschaft Fermanagh, Nordirland, geboren. Er beschrieb als Erster eine Krebsart, die heute nach ihm Burkitt-Lymphom genannt wird. Diese Krebsart war in Äquatorialafrika endemisch und war Anfang der 1960er-Jahre die häufigste bösartige Erkrankung bei Kindern. Bei einem Versuch, eine Ursache für den Krebs zu finden, sandte Burkitt Zellen des Tumors an den britischen Virologen Anthony Epstein, der zusammen mit Yvonne Barr und Bert Achong, und nach vielen Fehlschlägen, in der Flüssigkeit, die die Zellen umgab, Viren entdeckte, die den Herpesviren ähnelten. Das Virus erwies sich später als ein bis dahin unbekanntes Herpesvirus, das heute als Epstein-Barr-Virus bezeichnet wird. Überraschenderweise ist bei Europäern eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus eine sehr häufige, aber relativ milde. Warum es bei Afrikanern eine so verheerende Krankheit auslösen kann, ist nicht vollständig verstanden, aber eine durch Malaria verursachte verminderte Immunität gegen das Virus könnte daran schuld sein. Das Epstein-Barr-Virus ist in der Geschichte der Viren wichtig als das erste Virus, das nachweislich Krebs bei Menschen verursacht hat.

### Spätes 20. und frühes 21. Jahrhundert

Die zweite Hälfte des 20. Jahrhunderts war das goldene Zeitalter der Virenentdeckung, in dieser Zeit wurden die meisten der (mit Stand März 2020) 6.591 offiziell vom ICTV anerkannten Virusarten entdeckt, die Bakterien, Archaeen, Tierzellen oder Pflanzenzellen infizieren. Im Jahr 1946 wurde die Rindervirusdiarrhöe entdeckt, die wahrscheinlich immer noch weltweit die häufigste Erkrankung bei Rindern ist, und im Jahr 1957 wurde das Pferde-Arterivirus entdeckt.
In den 1950er-Jahren führten Verbesserungen bei der Virusisolierung und bei den Nachweismethoden zur Entdeckung mehrerer wichtiger menschlicher Viren, darunter das Varizella-Zoster-Virus, die Paramyxoviren, – zu denen das Masernvirus und das Atemwegs-Syncytialvirus gehören – und die Rhinoviren, die Erkältungen verursachen. In den 1960er-Jahren wurden weitere Viren entdeckt. Im Jahr 1963 wurde von Baruch Samuel Blumberg das Hepatitis-B-Virus entdeckt.
Die Reverse Transkriptase, das Schlüsselenzym, mit dem Retroviren ihre RNA in DNA umwandeln, wurde erstmals im Jahr 1970 unabhängig voneinander von Howard M. Temin und David Baltimore beschrieben. Dies war wichtig für die Entwicklung antiviraler Medikamente – ein wichtiger Wendepunkt in der Geschichte der Virusinfektionen.
Im Jahr 1983 isolierten Luc Montagnier und sein Team am Pasteur-Institut in Frankreich erstmals das Retrovirus, das heute HIV-1 genannt wird. Im Jahr 1989 entdeckte das Team von Michael Houghton bei der Chiron Corporation Hepatitis C.
In jedem Jahrzehnt der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts wurden neue Viren und Virenstämme entdeckt. Diese Entdeckungen haben sich im 21. Jahrhundert fortgesetzt, als neue Viruskrankheiten wie SARS und das Nipah-Virus aufgetaucht sind. Trotz der Leistungen der Wissenschaftler in den letzten hundert Jahren stellen Viren weiterhin neue Bedrohungen und Herausforderungen dar.