# Leucèmia limfocítica crònica

La leucèmia limfocítica crònica, leucèmia limfoide crònica o leucèmia limfàtica crònica de cèl·lules B, també coneguda per les sigles LLC és un tipus de leucèmia que afecta els limfòcits B (un tipus de leucòcits). En aquest càncer, els limfòcits madurs, però incapaços de complir la seva funció immunitària, perllonguen la seva vida anormalment en disminuir la seva mort programada (apoptosi) i augmentant així lentament el seu nombre, observant-se una proliferació en els recomptes sanguinis i en la medul·la òssia. El sistema immunitari, on els limfòcits compleixen una función important, queda molt debilitat. La LLC, gairebé sempre, és una patologia dels limfòcits B, en els quals es produeix un fenomen clonal. L'increment d'aquestes cèl·lules no és secundari a una major producció, com és habitual en la major part de les neoplàsies, sinó a la seva llarga vida mitjana.
En les seves primeres fases, el seu curs clínic és indolent (sense símptomes). Admet una variabilitat ampla en el seu pronòstic depenent de les variables citogenètiques, de l'immunofenotip i de la seva evolució. Algunes varietats de LLC es comporten de forma més agressiva.
La leucèmia limfàtica crònica és la leucèmia més freqüent, afecta a adults i la seva incidència és superior en edats avançades, essent més freqüent en homes. No s'ha de confondre amb la leucèmia limfàtica aguda (LLA), un tipus de leucèmia freqüent en infants. L'especialista en leucèmies és l'hematòleg.
L'any 2010 es va assolir la seqüenciació completa del genoma de la leucèmia limfàtica crònica. El 2015 es va assolir la seqüenciació completa del genoma de 506 pacients amb LLC, identificant 60 gens diferents i noves mutacions recurrents, les quals suggereixen la possibilitat de millorar les intervencions clíniques en el maneig d'aquesta neoplàsia i dissenyar tractaments específics per a cada pacient.
La incorporació de nous fàrmacs (anticossos monoclonals i teràpies dirigides per inhibidors de la tirosina-cinasa) a la quimioteràpia tradicional millora les taxes de remissió de la malaltia, augmenta la supervivència i en determinats casos pot cronificar la malaltia. A Catalunya, té una taxa de supervivència a cinc anys per a homes al voltant del 73% i per a dones al voltant del 81%.

## Etiologia

Encara es desconeixen les causes específiques que provoquen la LLC, però tots els pacients presenten modificacions anormals en els cromosomes de les cèl·lules: el protooncogèn Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) apareix sobreexpressat. A la majoria dels casos apareixen alteracions secundàries a l'expressió dels Micro ARN (miRNA) MIRN15a i MIRN16-1. Depenent de la naturalesa d'aquestes alteracions, s'han establert pronòstics diferentes en relación amb l'evolució i gravetat de la malaltia.
No es considera una malaltia hereditària, malgrat haver-hi antecedents familiars de LLC o d'altres trastorns limfoproliferatius afins en un 15–20% dels casos. No hi ha una causalitat comprovada amb la història clínica del pacient (altres malalties o circumstàncies de la persona) i no està establerta una relació directa amb radiacions, tòxics o altres substàncies externes.

### Possible origen en un citomegalovirus

Un estudi del 2012 va establir que un antigen que s'uneix als receptors cel·lulars de leucèmia és la proteïna pUL32 d'un citomegalovirus humà de la família Herpesviridae. No existeix encara, però, un estudi prospectiu que determini amb claredat si els éssers humans no infectats per aquest virus tenen un menor risc de desenvolupar neoplàsies hematològiques que els infectats.

### Tòxics cancerígens i hemotòxics

Diversos productes químics orgànics i inorgànics han estat catalogats com cancerigens i específicament hemotòxics, entre els quals es troben els compostos organofosforats, organoclorats (pesticides, plaguicides i insecticides); l'acetat de vinil i també el benzè

### Radiació ionitzant - radioactivitat

Tradicionalment s'ha considerat que la leucèmia limfàtica crònica no estava provocada per la radiació ionitzant, tant per la dificultat d'establir un vincle causal entre la radiació i la malaltia (pel seu llarg període de latència) com pel fet de ser detectada en nombrosos pacients amb altres comorbiditats i factors de risc que feien improbable determinar des d'un punt de vista epidemiològic si la LLC era un element principal de la seva mort o no. Són múltiples les evidències recopilades en el decurs de les darreres dècades que no donen suport a aquesta creença.
El 2006 van aparèixer noves dades sobre miners exposats al radó a la República Txeca que presentaven alta incidència de LLC. De la mateixa manera, en aquelles persones que van treballar a la neteja de l'accident de Txernòbil i han patit LLC s'ha detectat una virulència especial a la malaltia, així com un risc més elevat de patir síndrome de Richter.

## Diagnòstic

Existeixen directrius de referència per al diagnòstic i tractament de la LLC.
Habitualment la LLC es presenta en pacients d'edat avançada. Un percentatge alt de pacients no presenten símptomes. La sospita de LLC sorgeix davant de l'aparició de leucocitosi.
Pot existir anèmia i anèmia hemolítica i, més rarament, trombopènia (plaquetes baixes). L'àcid úric i la LDH solen estar elevats. Se sol acompanyar d'hipogammaglobulinèmia (concentració baixa d'immunoglobina -anticossos- en sang amb alt risc d'infecció), especialment d'IgM. També es troben alteracions de la immunitat cel·lular a causa de la secreció de factors inhibidors pels limfòcits neoplàsics. A més a més, la presència d'adenopaties (inflamació dels ganglis limfàtics) és una troballa comuna. Per regla general, en la fase primerenca de la malaltia l'augment del volum de la melsa i del fetge (hepatosplenomegàlia) s'aprecia amb menys freqüència. Una alimentació amb deficiència de ferro i àcid fòlic afavoreix l'aparición d'indicadors relacionats amb una baixa hemoglobina (anèmia).

### Indicadors i proves diagnòstiques

* Hemograma: el recompte de limfòcits és superior a 5.000/mm³, podent assolir xifres molt superiors en el transcurs de la malaltia.
* Microscopi: l'observació microscòpica de la sang perifèrica permet comprovar la morfologia de les cèl·lules i confirmar la presència de la malaltia.
* Mielograma: el mielograma de medul·la òssia confirma la presència d'infiltrats en les mostres de moll d'os obtingudes per aspiració de limfòcits petits d'aspecte madur, al costat dels quals poden observar-se altres d'aspecte atípic que solen formar pseudofolicles. Aquesta prova està en desús davant de la implantació de la biòpsia de medul·la òssia.
* La biòpsia de medul·la òssia permet conèixer les variacions citogenètiques i l'immunofenotip.
* Citometria de flux: permet el diagnòstic diferencial amb altres leucèmies de tipus B i T. És un estudi amb marcadors antigènics de superfície. A la LLC hi ha una proliferació de limfòcits B. Mentre que en absència de malaltia hi ha un 80% de limfòcits T i un 20% de limfòcits B, a la LLC aquesta relació s'inverteix (un 80-95% de limfòcits B i del 5 al 20% de limfòcits T). Aquesta inversió és molt emprada en el diagnòstic. El fenotip típic de la LLC és CD19, CD5 i CD23 positiu. El CD79b, el FMC-7 i les IgS són positius dèbils o negatius, i el CD22 és positiu dèbil. Segons altres autors, la LLC més comú presenta una proliferació de limfòcits B amb expressió positiva de CD19, CD20, CD22 i CD23. En tot cas, els antígens CD són claus per al diagnòstic d'aquesta malaltia.
* Citogenètica: apareixen alteracions cromosòmiques, de les quals les més freqüents són la deleció del braç llarg del cromosoma 13 (13q-, present en 50% dels casos i considerada la variant típica); la trisomia del cromosoma 12 (+12, present en 10 - 30% dels casos i considerada la variant atípica i proliferativa); deleció del cromosoma 11 (present en 10 - 20% dels casos) i la deleció del cromosoma 17 (present en 10% dels casos). Tambe apareixen delecions en el cromosoma 6 i translocacions en el cromosoma 14.
* L'exploració física, l'ecografia i la TC/TEP serveixen per apreciar l'estat general del pacient en relació amb la detecció de les adenopaties pròpies de la malaltia i d'hepatosplenomegàlia.
* Electroforesi de proteïnes sèriques: quan la malaltia avança apareix hipogammaglobulinèmia (carència parcial o completa de anticossos). La disminució del vehicle de resposta immunitària (immunoglobulines (Ig) en la seva fracció gamma) confirma el diagnòstic de LLC.
* Test de Coombs: la seva positivitat confirma la LLC i la presència d'anèmia hemolítica autoimmune.
* Ombres de Gumprecht: la LLC clàssica està formada per limfòcits petits de cromatina madura agrumollats (grumelé), amb escàs citoplasma i tendència a trencar-se en realitzar-se l'extensió sanguínia, formant aquestes ombres.

### Diagnòstic diferencial

L'Organització Mundial de la Salut considera la leucèmia limfàtica crònica (LLC) i el limfoma limfocític de cèl·lules petites varietats de la mateixa malaltia (un mateix tipus de limfoma no hodgkinià), així que no han de ser considerats entitats diferents.
En alguns casos, la sang perifèrica observada al microscopi pot ser similar a la LLC, però presenta un fenotip específic de limfòcits T que indica un diagnòstic de leucèmia prolimfocítica T.

### Pronòstic

A més de l'evolució particular de cada pacient i l'aparició de modificacions durant la història natural de la malaltia, s'ha descrit la importància de dos marcadors que condicionen en gran meusra el pronòstic d'aquesta patologia: la proteïna tirosina-cinasa Zap-70 i el cúmul de diferenciació CD38. Actualment s'està discutint si aquests marcadors defineixen subtipus d'aquesta patologia, essent la diferenciació més plausible aquella segons estigui lligada (o no) a la mutació en regions variables dels gens de les immunoglobulines (regió VH). D'aquesta manera, les persones que pateixen aquesta mutació tenen un pronòstic més favorable
| Alteració citogenètica (mutació) | Incidència | Pronòstic |
| Sense alteracions citogenètiques | 18 % | Bo |
| Deleció$^†$ 13 (q14) | 55 % | Bo |
| Trisomia 12 | 20 % | Dolent / Regular |
| Deleció$^†$11 (q22-23) | 20 % | Dolent |
| Gen TP53 | 10 % | Dolent |
$^†$$_{Ladelecióéslapèrduadematerialgenèticd'uncromosoma(mutació)quepotanardesdelapèrduad'unsolnucleòtid(deleciópuntual)finsalapèrduadegransregionsvisiblescitogenèticament.}$

### Complicacions

Els pacients de LLC poden presentar algunes de les següents complicacions: anèmia hemolítica autoimmunitària, aplàsia medul·lar (amb anèmia, granulocitopènia i trombocitopènia), esplenomegàlia, hipogammaglobulinèmia, un ampli ventall d'infeccions (com ara herpes, pneumònia...) sovint de repetició, així com diverses manifestacions cutànies. Alguns pacients pateixen la transformació de la seva malaltia en un tipus de leucèmia de creixement ràpid anomenada síndrome de Richter o limfoma difús de cèl·lules grans B de mal pronòstic. No és rar que la immunosupressió induïda pels agents antineoplàstics usats en el tractament de la LLC augmenti el risc d'adquirir diverses virasis, de vegades concurrents.

## Símptomes
### Fase asimptomàtica

L'inici de la malaltia sol ser asimptomàtic (la persona no refereix quelcom que indueixi a pensar en patologia). L'hemograma mostra proliferació de limfòcits fora dels rangs habituals.
L'hematòleg realitza un seguiment periòdic de l'estat general de la persona mitjançant la comunicació oral (anamnesi), l'exploració física i la realització de nous hemogrames de control.
La progressió de la malaltia pot estabilitzar-se durant un temps o evolucionar amb major o menor rapidesa, mostrant-se en les anàlisis de sang un augment de limfòcits i leucòcits i nous indicadors (lactat deshidrogenasa, beta-2 microglobulina, plaquetes, hemoglobina, gamma globulina…) que superen o disminueixen el nombre total o la proporció, iniciant la fase simptomàtica. En aquest cas, cal practicar noves proves com l'ecografia, la Tomografía Computeritzada (TAC) i la citometria de flux per confirmar l'avenç de la malaltia en el pacient.

### Fase simptomàtica

La progressió inexorable de la LLC comporta l'aparició dels següents símptomes:
* Inflamació dels ganglis limfàtics.
* Inflamació del fetge (hepatomegàlia) i/o de la melsa (esplenomegàlia). Excepcionalment, provoca infiltració limfocítica de l'epiteli dels petits conductes biliars intrahepàtics amb estenosi significativa de la seva llum.
* Sudoració excessiva, suors fredes.
* Fatiga.
* Febre.
* Infeccions recurrents (tornen a aparèixer després d'haver estat tractades).
* Inapetència o atipament precoç (sensació de plenitud gàstrica amb molt poc menjar).
* Pèrdua de pes involuntària.
* Hematomes i equimosis anormals (a les últimes etapes de la malaltia).
L'hematòleg, tenint en compte l'estat general del pacient, la seva simptomatologia, l'hemograma i els resultats d'altres proves complementàries -els de les de biologia molecular, per exemple-, estableix el nivell de progressió i gravetat del cas i determina el tractament més adequat.

## Estadis d'evolució de la LLC: Rai i Binet

Els sistemes Rai (mitjançant nombres) y Binet (mitjançant lletres) s'empren per classificar la patologia en relació a la seva evolució i gravetat des d'unes etapes inicials més lleus a unes últimes més greus. Es recomana la integració d'ambdues escales per al diagnòstic de l'evolució: A(0), A(I), A(II); B(I), B(II); i C(III), C(IV). Als dos sistemes, encara vàlids tot i que varen ser creats fa dècades, s'han afegit diversos marcadors pronòstics basats en noves tècniques de sequenciació.

### Sistema de Classificació Rai

| Estadi | Caracterització LLC |
| 0 | Limfocitosi absoluta (més de 15.000/mm3) sense adenopatia, hepatoesplenomegàlia, anèmia o trombocitopènia |
| I | Limfocitosi absoluta amb adenopatia, però sense hepatoesplenomegàlia, anèmia o trombocitopènia |
| II | Limfocitosi absoluta amb hepatomegalia o esplenomegàlia, independentment de si hi ha adenopatia |
| III | Limfocitosi absoluta i anèmia (hemoglobina per sota de 11 g/dL), independentment de si hi ha adenopatia, hepatomegàlia o esplenomegàlia |
| IV | Limfocitosi absoluta i trombocitopènia (menys de 100.000/mm3), independentment de si hi ha adenopatía, hepatomegàlia, esplenomegàlia o anèmia |

### Classificació Binet

| Estadi | Caracterització LLC |
| A | Absència d'anèmia o trombocitopènia i menys de 3 àrees d'implicació limfoide (correspondència amb estadis Rai 0, I i II) |
| B | Absència d'anèmia o trombocitopènia i més de 3 àrees d'implicació linfoide (correspondència amb estadis Rai I i II) |
| C | Anèmia o trombocitopènia, independentment del nombre d'àrees amb augment de volum limfoide (correspondència amb estadis Rai III i IV) |

## Tractament

El tractament de la LLC consisteix bàsicament en el control de la malaltia i els seus símptomes mitjançant les teràpies més idònies per a cada pacient. No es pot parlar de guariment, exceptuant els resultats favorables de trasplantament de medul·la òssia.
Durant la dècada dels anys 1940, la LLC es va tractar amb glucocorticoides, després amb antineoplàsics alquilants i a la primera dècada del segle XXI s'han incorporat els primers anticossos monoclonals. A la segona dècada del segle XXI s'incorporen els inhibidors de la tirosina-cinasa com a nous fàrmacs per al tractament de la LLC.

### Teràpies dirigides, teràpies biològiques i quimioteràpia

La combinació de diverses opcions en quimioteràpia poden ser eficaces tant en els primers tractaments com en les recaigudes. Les combinacions d'anàlegs de purina (com la fludarabina) amb agents alquilants (com la ciclofosfamida) obtenen les taxes de resposta més altes i una supervivència lliure de progressió superior que aquells tractaments amb un sol fàrmac; per altra banda, s'han trobat tractaments més idonis que les combinacions esmenades. Afegir a aquestes combinacions una teràpia biològica mitjançant anticossos monoclonals com el rituximab milloren els resultats.

#### Tractament inicial estàndard FC-R

* FC-R - Fludarabina, ciclofosfamida i Rituximab

#### Altres tractaments vigents

* Tractament inicial alternatiu (2011) - O-FC: Ofatumumab, fludarabina, ciclofosfamida
* Tractament de recaigudes o refractari (2010) - B+R: Bendamustina + rituximab

#### Combinacions anteriorment emprades en tractaments de la LLC

* FC - Fludarabina amb ciclofosfamida.
* F-R - Fludarabina amb rituximab.
* PC-R - Pentostatina, ciclofosfamida i rituximab.
* CVP - Ciclofosfamida, vincristina i prednisolona.
* CHOP - Ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina i prednisolona.
* FCM - Fludarabina, ciclofosfamida i mitoxantrona.
* FCM-R o R-FCM - Rituximab - fludarabina, ciclofosfamida i mitoxantrona.

#### Teràpies dirigides amb inhibidors de la tirosina quinasa i Bcl-2

Des del febrer del 2014 l'ibrutinib està aprovat per la FDA pel tractament de la LLC prèviament tractada. L'acalabrutinib està aprovat per a recidives refractàries des del 2015. Aquests fàrmacs s'estan administrant, depenent dels assajos, en monoteràpia o juntament amb anticossos monoclonals (rituximab, ofatumumab)
El venetoclax, un nou fàrmac oral inhibidor selectiu del Bcl-2, mostra eficàcia en casos refractaris a altres tractaments, particularment en aquells que mostren una deleció p17.

#### Assajos preclínics

El 2013 es van publicar estudis preclínics farmacològics que demostrarien possibles efectes antitumorals, especialment en leucèmies, del diterpè hispanolona: una molècula que es troba a la Galeopsis angustifolia i a la Ballota hispanica.

### Teràpia biològica o quimioimmunoteràpia

La teràpia biològica (o quimioimmunoteràpia) en el tractament del càncer empra el mateix sistema immunitari per combatre el càncer disminuint els efectes secundaris. Es consideren teràpies biològiques l'ús d'interferons, les interleucines, els factors estimulants de colònies, els anticossos monoclonals, les vacunes, la teràpia gènica i els agents immunomoduladors no específics.

#### Anticossos monoclonals a la LLC

L'anticòs monoclonal més emprat en el tractament de la LLC és el rituximab (comercialitzat en la UE amb els noms Rixathon® o Riximyo®, per exemple), un anticòs quimèric murí/humà que s'uneix específicament al antígen CD20 dels limfòcits B madurs. També s'empra l'alemtuzumab (anticòs CD52), habitualment en pacients refractaris a la fludarabina o amb recidives. L'ofatumumab combinat amb altres biofàrmacs segueix sent d'utilitat en tractament de la LLC, ja que la seva eficàcia com a monoteràpia és inferior a la de l'ibrutinib.

### Trasplantament de medul·la òssia

El trasplantament al·logènic de medul·la òssia aconsegueix erradicar i guarir la malaltia en una part dels malalts, però la taxa de mortalitat és elevada (22-40%) i té una baixa supervivència (41-50%), motiu pel qual només s'ha de considerar en casos excepcionals.
El tractament mitjançant trasplantament de moll d'os és més efectiu quan la leucèmia està en remissió, normalment un cop aplicada la quimioteràpia i abans d'una possible reactivació.
El trasplantament de medul·la òssia pot ser del mateix pacient (trasplantament autòleg) o d'una altra persona (trasplantament al·logènic). El trasplantament al·logènic té diferents varietats segons el donant: si és un germà bessó univitel·lí, es denomina trasplantament singènic; si és un familiar HLA idèntic, es denomina trasplantament al·logènic de germà HLA idèntic; si és un familiar que comparteix un sol haplotip del sistema HLA, es denomina trasplantament haploidèntic; si no hi ha parentesc, es denomina trasplantament de donant no emparentat. Com més identitat, més probabilitats d'èxit hi haurà.
Abans del trasplantament s'han d'eliminar les cèl·lules presents a la medul·la òssia del pacient (mitjançant quimioteràpia i/o radioteràpia) per a permetre l'implant de la medul·la òssia del donant. En el cas d'un trasplantament al·logènic haploidèntic o de donants no relacionats és necessari emprar immunosupressors per evitar el rebuig.

### Teràpia genètica en leucèmia

La teràpia gènica podria convertir-se en una alternativa real als trasplantaments de medul·la òssia i a la quimioteràpia si els assajos confirmessin la seva seguretat i eficàcia. El 2011 3 pacients amb LLC van respondre favorablement a aquesta teràpia. El 2013, 6 estudis confirmarien que tractaments genètics (CTL019 o CART19) haurien transformat les cel·lules de la sang del pacient en "soldats" que atacarien el càncer.

## Referències

* 1 2 «Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (PDQ®) – Versión para pacientes publicada originalmente por el Instituto Nacional del Cáncer» (en castellà). Institut Nacional del Càncer dels EUA, 20-11-2019. [Consulta: 11 juny 2020].
* ↑ Chiorazzi, N; Rai, KR; Ferrarini, M «Chronic Lymphocytic Leukemia» (en anglès). N Engl J Med, 2005 Feb 24; 352 (8), pp: 804-815. ISSN 0028-4793. DOI: 10.1056/NEJMra041720. PMID: 15728813 [Consulta: 20 setembre 2020].
* ↑ Hugo Isaurralde, Raúl Gabus, Mariana Stevenazzi, Inés Sevrini, Elviria Gossio, Otto Pritsch, Ana Luz Rojo, Ana Galán, Juan Zunino, Martha Nese «Leucemia linfoide crònica». Consensos (suplement del Sindicato Médico de Uruguay), 01-06-2006, pàg. 2.
* ↑ «Leucemia linfocítica crónica» (en castellà). Leukemia & Lymphoma Society, 2014. [Consulta: 11 juny 2020].
* ↑ Kipps, TJ; Stevenson, FK; Wu, CJ; Croce, CM; et al «Chronic lymphocytic leukaemia» (en anglès). Nat Rev Dis Primers, 2017 Gen 19; 3, pp: 16096. DOI: 10.1038/nrdp.2016.96. PMC: 5336551. PMID: 28102226 [Consulta: 6 abril 2022].
* ↑ Falay, M; Özet, G «Immunophenotyping of Chronic Lymphocytic Leukemia» (en anglès). Clin Lab, 2017 Oct 1; 63 (10), pp: 1621-1626. DOI: 10.7754/Clin.Lab.2017.170406. ISSN: 1433-6510. PMID: 29035453 [Consulta: 29 setembre 2020].
* ↑ Montserrat, E; Gumà, J. «Leucemia linfática crónica» (en castellà). 4º Curso de Hematopatología, Tortosa, 14-15 novembre 1997. [Consulta: 11 juny 2020].
* ↑ Emadi, A; Law, JY «Leucemia linfoblástica aguda (LLA)» (en castellà). Manuales MSD (Versión profesional). Merck Sharp & Dohme Corp, 2018; Des (rev), pàgs: 9 [Consulta: 8 octubre 2020].
* ↑ Puente, XS; Pinyol, M; Quesada, V; Conde, L; et al «Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia» (en anglès). Nature, 2011 Jun 5; 475 (7354), pp: 101-105. DOI: 10.1038/nature10113. PMC: 3322590. PMID: 21642962 [Consulta: 6 agost 2020].
* ↑ Puente, XS; Beà, S; Valdés-Mas, R; Villamor, N; et al «Non-coding recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia» (en anglès). Nature, 2015 Oct 22; 526(7574), pp: 519-524. DOI: 10.1038/nature14666. ISSN: 1476-4687. PMID: 26200345 [Consulta: 11 juny 2020].
* ↑ Tolosa, A. «El genoma de la leucemia linfocítica crónica» (en castellà). Genética Médica News, 23-07-2015. [Consulta: 11 juny 2020].
* ↑ Sharma, S; Rai, KR «Chronic lymphocytic leukemia (CLL) treatment: So many choices, such great options» (en anglès). Cancer, 2019 Maig 1; 125 (9), pp: 1432-1440. DOI: 10.1002/cncr.31931. ISSN: 1097-0142. PMID: 30807655 [Consulta: 13 agost 2020].
* ↑ «Resultats dels Registres de Tumors Hospitalaris de l'Institut Català d'Oncologia en aliança amb l’Institut Català de la Salut 2013-2017». [Consulta: 30 agost 2020].
* ↑ Huret, JL; Mohamed, AN «BCL2 (B-Cell Leukemia/Lymphoma 2)» (en anglès). Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology, 2017; Des (rev), pàgs: 13. ISSN: 1768-3262 [Consulta: 7 agost 2020].
* ↑ Giza, Dana Elena; Calin, George A. microRNA and Chronic Lymphocytic Leukemia (en anglès). A: microRNA: Cancer. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol. 889 (Santulli, G; Ed.) Springer International Publishing Switzerland, 2015, pp: 23-40. ISBN 978-3-319-23730-5. DOI 10.1007/978-3-319-23730-5.
* ↑ Brown, JR «Inherited susceptibility to chronic lymphocytic leukemia: evidence and prospects for the future» (en anglès). Ther Adv Hematol, 2013 Ag; 4 (4), pp: 298-308. DOI: 10.1177/2040620713495639. PMC: 3734903. PMID: 23926461 [Consulta: 3 octubre 2020].
* ↑ «Do We Know What Causes Chronic Lymphocytic Leukemia?» (en anglès). American Cancer Society, 2018; Maig 10 (rev). [Consulta: 20 juny 2020].
* ↑ Steininger, Christoph; Widhopf II, George F.; Ghia, Emanuela M.; Morello, Christopher S.; et al «Recombinant antibodies encoded by IGHV1-69 react with pUL32, a phosphoprotein of cytomegalovirus and B-cell superantigen» (en anglès). Blood, 2012 Mar 8; 119 (10), pp: 2293–2301. DOI: 10.1182/blood-2011-08-374058. PMC: 3311256. PMID: 22234695.
* ↑ Alonso-Álvarez, S; Colado, E; Moro-García, MA; Alonso-Arias, R «Cytomegalovirus in Haematological Tumours» (en anglès). Front Immunol, 2021 Oct 18; 12, pp: 703256. DOI: 10.3389/fimmu.2021.703256. PMC: 8558552. PMID: 34733270 [Consulta: 1r febrer 2022].
* ↑ Hernández, Antonio F.; Menéndez, Pablo «Linking Pesticide Exposure with Pediatric Leukemia: Potential Underlying Mechanisms» (en anglès). International Journal of Molecular Sciences, 2016 Mar 29; 17 (4), pp: 461. DOI: 10.3390/ijms17040461. PMC: 4848917. PMID: 27043530.
* ↑ Hengstler, Jan Georg; Bolt, Hermann M; Degen, Gisela H; Foth, Heidi; Hermes, Matthias «Thresholds for specific classes of genotoxic carcinogens: a new strategy for carcinogenicity categorisation of chemicals» (en anglès). Salud i ciencia (Impresa), 16, 1, 01-04-2008, pp: 1329-1335. ISSN: 1667-8982.
* ↑ «Benceno» (en castellà). Fichas Internacionales de Seguridad Química (ICSCs), ILO/INSST, 2016 Nov; ICSC0015 (rev). [Consulta: 20 juny 2020].
* ↑ Richardson, DB; Wing, S; Schroeder, J; Schmitz-Feuerhake, I; Hoffmann, W «Ionizing Radiation and Chronic Lymphocytic Leukemia» (en anglès). Environ Health Perspect, 2005 Gen; 113 (1), pp: 1-5. DOI: 10.1289/ehp.7433. PMC: 1253701. PMID: 15626639 [Consulta: 13 agost 2020].
* ↑ Schubauer-Berigan, MK; Daniels, RD; Fleming, DA; Markey, AM; et al «Chronic lymphocytic leukaemia and radiation: findings among workers at five US nuclear facilities and a review of the recent literature» (en anglès). Br J Haematol, 2007 Des; 139 (5), pp: 799-808. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2007.06843.x. ISSN: 1365-2141. PMID: 17922878 [Consulta: 13 agost 2020].
* ↑ Vrijheid, M; Cardis, E; Ashmore, P; Auvinen, A; et al «Ionizing radiation and risk of chronic lymphocytic leukemia in the 15-country study of nuclear industry workers» (en anglès). Radiat Res, 2008 Nov; 170 (5), pp: 661-665. DOI: 10.1667/RR1443.1. PMC: 4051434. PMID: 18959468 [Consulta: 13 agost 2020].
* ↑ Řeřicha, V; Kulich, M; Řeřicha, R; Shore, DL; Sandler, DP «Incidence of Leukemia, Lymphoma, and Multiple Myeloma in Czech Uranium Miners: A Case–Cohort Study» (en anglès). Environ Health Perspect, 2006 Jun; 114 (6), pp: 818-822. DOI: 10.1289/ehp.8476. PMC: 1480508. PMID: 16759978 [Consulta: 20 setembre 2020].
* ↑ Hamblin, TJ «Have we been wrong about ionizing radiation and chronic lymphocytic leukemia?» (en anglès). Leukemia Research, 32, 4, 2008 abril, pp: 523-525. DOI: 10.1016/j.leukres.2007.08.015. ISSN: 0145-2126. PMID: 17915317.
* ↑ Finch, SC; Dyagil, I; Reiss, RF; Gudzenko, N; et al «Clinical characteristics of chronic lymphocytic leukemia occurring in Chornobyl cleanup workers» (en anglès). Hematol Oncol, 2017 Jun; 35 (2), pp: 215-224. DOI: 10.1002/hon.2278. PMC: 5531054. PMID: 26806761 [Consulta: 13 agost 2020].
* 1 2 Foon, KA, Hallek, MJ «Changing paradigms in the treatment of chronic lymphocytic leukemia» (en anglès). Leukemia, 2010 Mar; 24 (3), pp: 500-511. DOI: 10.1038/leu.2009.266. ISSN: 1476-5551. PMID: 20033051 [Consulta: 5 juliol 2020].
* ↑ Español Boren, T «Las Hipogammaglobulinemias» (en castellà). AEDIP, 2016; Abr, pàgs: 16. Arxivat de l'original el 25 de juliol 2021 [Consulta: 13 agost 2020].
* ↑ Emadi, A; Law, JY «Leucemia linfocítica crónica (LLC)» (en castellà). Manuales MSD (Versión profesional). Merck Sharp & Dohme Corp, 2018; Des (rev), pàgs: 6 [Consulta: 26 setembre 2020].
* 1 2 Cheson, BD; Bennett, JM; Grever, M; Kay, N; Keating, MJ; O'Brien, S; Rai, KR «National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment» (en anglès). Blood, 87, 12, 15-06-1996, pp: 4990–4997. ISSN 0006-4971. DOI: 10.1182/blood.V87.12.4990.bloodjournal87124990. PMID: 8652811.
* ↑ MedlinePlus «Chronic lymphocytic leukemia - microscopic view» (en anglès). Medical Encyclopedia. NIH, US National Library of Medicine, 2020; Feb 6 (rev), pàgs: 2 [Consulta: 4 novembre 2020].
* ↑ El Ghali, B; Jihane, B; Asma, A; Maryam, M; Chakour, M «The Myelogram: Its Contribution to the Diagnosis of Hemopathies» (en anglès). Int J Cur Res Rev, 2019 Març; 11 (5), pp: 6-9. ISSN 0975-5241. DOI: 10.31782/IJCRR.2019.0609 [Consulta: 5 octubre 2020].
* ↑ Triana Marrero, Y; Marsán Suárez, V; Duarte Pérez, Y «Diagnóstico por citometría de flujo de paciente con leucemia linfoide crónica» (en castellà). Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter, 2020 Des; 36 (4), pp: e1244. ISSN 1561-2996 [Consulta: 6 abril 2022].
* ↑ Rawstron, AC; Kreuzer, KA; Soosapilla, A; Spacek, M; et al «Reproducible diagnosis of chronic lymphocytic leukemia by flow cytometry: An European Research Initiative on CLL (ERIC) & European Society for Clinical Cell Analysis (ESCCA) Harmonisation project» (en anglès). Cytometry B Clin Cytom, 2018 Gen; 94 (1), pp: 121-128. DOI: 10.1002/cyto.b.21595. PMC: 5817234. PMID: 29024461 [Consulta: 29 setembre 2020].
* ↑ Pernick, N «CD23» (en anglès). CD Markers. PathologyOutlines, 2020; Set 9 (rev), pàgs: 3 [Consulta: 26 setembre 2020].
* ↑ Garcia Vela, J; Delgado, I; Benito, L; Monteserin, M; et al «CD79b expression in B cell chronic lymphocytic leukemia: its implication for minimal residual disease detection» (en anglès). Leukemia, 1999 Oct; 13 (10), pp: 1501-1505. DOI: 10.1038/sj.leu.2401511. ISSN: 1476-5551. PMID: 10516749 [Consulta: 31 agost 2020].
* ↑ Pernick, N «CD79b» (en anglès). CD Markers. PathologyOutlines, 2019; Oct 25 (rev), pàgs: 2 [Consulta: 23 agost 2020].
* ↑ Pernick, N «FMC7» (en anglès). Stains & molecular markers. PathologyOutlines, 2020; Ag 31 (rev), pàgs: 2 [Consulta: 20 setembre 2020].
* ↑ Domingo Claros, A. «Citometría de Flujo en el Estudio de los Síndromes Linfoproliferativos». 6º Curso de Hematopatología, Tortosa. SEAP/AEHH, 18 agost 1999 (rev). [Consulta: 2 abril 2017].
* ↑ Bishop, PW «CD22» (en anglès). Antigens. e-immunohistochemistry.info, 2012; Oct, pàgs: 1 [Consulta: 30 setembre 2020].
* ↑ Ginaldi, L; De Martinis, M; Matutes, E; Farahat, N; Morilla, R; Catovsky, D «Levels of expression of CD19 and CD20 in chronic B cell leukaemias» (en anglès). Journal of Clinical Pathology, 51, 5, 01-05-1998, pp: 364-369. DOI: 10.1136/jcp.51.5.364. PMC: 500695. PMID: 9708202.
* ↑ Autore, F; Strati, P; Luca Laurenti, L; Alessandra Ferrajoli «Morphological, immunophenotypic, and genetic features of chronic lymphocytic leukemia with trisomy 12: a comprehensive review» (en anglès). Haematologica, 2018 Jun; 103 (6), pp: 931-938. DOI: 10.3324/haematol.2017.186684. PMC: 6058775. PMID: 29748447.
* ↑ Cuneo A, Rigolin GM, Bigoni R, De Angeli C, et al «Chronic lymphocytic leukemia with 6q- shows distinct hematological features and intermediate prognosis» (en anglès). Leukemia, 2004 Mar; 18 (3), pp: 476-483. DOI: 10.1038/sj.leu.2403242. ISSN: 1476-5551. PMID: 14712287 [Consulta: 25 setembre 2020].
* ↑ Conte, MJ; Bowen, DA; Wiseman, GA; Rabe, KG; et al «Use of positron emission tomography-computed tomography in the management of patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma» (en anglès). Leuk Lymphoma, 2014 Set; 55 (9), pp: 2079-2084. DOI: 10.3109/10428194.2013.869801. PMC: 4419693. PMID: 24286263 [Consulta: 3 octubre 2020].
* ↑ Ayer, M; Akay, ÇM; Ayer, FA; Özmen, D; Eliboi, T «Evaluation of Hypogammaglobulinemia in Chronic Lymphocytic Leukemia Patients and Its Relation to Poor Prognostic Factors» (en anglès). Med Bull Haseki, 2017 Des; 56 (4), pp: 1-7. DOI: 10.4274/haseki.85057. ISSN: 1302-0072 [Consulta: 26 setembre 2020].
* ↑ «Interés clínico de la electroforesis de proteínas, Corte Arboleya Z, Zakariya-Yousef Breval F, Lequerica Fernández P, Ferreiro Artime N, Gutiérrez Cecchini B, Venta Obaya R, Boletín Informativo, vol.9, núm.1, Hospital San Agustín, Aviles, Asturias, diciembre de 2008». Arxivat de l'original el 24 de desembre de 2009. [Consulta: 8 juny 2020].
* ↑ «Test de Coombs a MedlinePlus» (en castellà), 2018; Gen 19 (rev). [Consulta: 13 agost 2020].
* ↑ «Anèmia hemolítica autoimmunitària en MedlinePlus» (en castellà), 2020; Feb 6 (rev). [Consulta: 13 agost 2020].
* ↑ Sant'Ana Dusse, LM; Silva, TP; Gonçalves Freitas, L; Mello Vieira, L, et al «Gumprecht shadows: when to use this terminology?» (en anglès). J Bras Patol Med Lab, 2013 Oct; 49 (5), pp: 320-323. DOI: 10.1590/S1676-24442013000500004. ISSN: 1676-2444 [Consulta: 13 agost 2020].
* ↑ Zelenetz, AD; Gordon, Li; Wierda, WG; Abramson, JS; et al «Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma, Version 1.2015. Clinical Practice Guidelines in Oncology» (en anglès). J Natl Compr Canc Netw, 2015 Mar; 13 (3), pp: 326–362. DOI: 10.6004/jnccn.2015.0045. PMC: 4841457. PMID: 25736010 [Consulta: 27 agost 2020].
* ↑ Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, et al «World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, novembre 1997» (en anglès). Journal of Clinical Oncology, 17, 12, 1999 Des, pp: 3835-3849. DOI: 10.1200/JCO.1999.17.12.3835. ISSN: 0732-183X. PMID: 10577857.
* ↑ Kaseb, H; Madan, A; Hozayen, S «Cancer, T Cell Prolymphocytic Leukemia» (en anglès). StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing LLC, 2020 Jun 2; NBK541000 (rev), págs: 5. PMID: 31082044 [Consulta: 27 agost 2020].
* ↑ UniProt «Tyrosine-protein kinase ZAP-70» (en anglès). Protein knowledgebase. UniProt Consortium, 2020 Ag 12; P43403 -ZAP70_HUMAN- (rev), pàgs: 12 [Consulta: 23 agost 2020].
* ↑ Bruehl, F; Schürch, CM «CD38» (en anglès). CD Markers. PathologyOutlines, 2020; Ag 19 (rev), pàgs: 4 [Consulta: 27 agost 2020].
* ↑ Rodríguez Preciado, SY; Barros-Núñez, P «El estado mutacional de las inmunoglobulinas en pacientes con leucemia linfocítica crónica: significado y pronostico» (en castellà). GAMO, 2016 Mar-Abr; 15 (2), pp: 86-92. DOI: 10.1016/j.gamo.2016.03.005. ISSN: 1665-9201 [Consulta: 4 novembre 2020].
* ↑ Rozman, C; Cardellach, F (Redactors). Farreras - Rozman. Medicina Interna (en castellà). 18a Edició. Barcelona: Elsevier España, 2016; Maig, p. 1648. ISBN 978-84-9022-996-5.
* ↑ Juarez Salcedo, LM; Dalia, S «del(13q) in chronic lymphocytic leukemia» (en anglès). Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol, 2017; 21 (8), pp: 292-293. DOI: 10.4267/2042/68529. ISSN: 1768-3262 [Consulta: 23 setembre 2020].
* ↑ Cuneo, A; Bigoni, R; Rigolin, GM; Roberti, MG; Bardi, A; Cavazzini, F, et al «Late appearance of the 11q22.3-23.1 deletion involving the ATM locus in B-cell chronic lymphocytic leukemia and related disorders. Clinico-biological significance» (en anglès). Haematologica, 2002 Gen; 87 (1), pp: 44-51. ISSN 0390-6078. PMID: 11801464 [Consulta: 23 setembre 2020].
* ↑ Campo, E; Cymbalista, F; Ghia, P; Jäger, U; Pospisilova, S; et al «TP53 aberrations in chronic lymphocytic leukemia: an overview of the clinical implications of improved diagnòstics» (en anglès). Haematologica, 2018 Des; 103 (12), pp: 1956–1968. PMID: 30442727. PMC: 6269313 [Consulta: 25 setembre 2020].
* ↑ Al Hadidi, S; Udden, M «Autoimmune hemolytic anemia in a patient with chronic lymphocytic leukemia» (en anglès). Clin Case Rep, 2020 Mar 27; 8 (6), pp: 1112-1113. DOI: 10.1002/ccr3.2816. PMC: 7303863. PMID: 32577278 [Consulta: 31 agost 2020].
* ↑ González González, JL; Menéndez Núñez, J «Esplenomegalia gigante en la leucemia linfocítica crònica» (en castellà). Rev Cubana Cir, 2014 Oct-Des; 53 (4), pp: 408-414. ISSN: 1561-2945 [Consulta: 2 octubre 2020].
* ↑ León-Mateos, A; Sánchez-Aguilar, D; Toribio, J «Úlceras en paciente con leucemia linfocítica crónica» (en castellà). Actas Dermosifiliogr, 2007 Maig; 98(4), pp: 279-280. ISSN: 1578-2190. PMID: 17506962 [Consulta: 26 setembre 2020].
* ↑ Campos Amaral, FG; Aureliano Lima, LGC; Anastacio Hatanaka, VM; Coelho Siqueira, SA; Nunes Duarte-Neto, A «Advanced chronic lymphoid leukemia with severe bronchopneumonia: an Autopsy Case Report» (en anglès). Autops Case Rep, 2016 Gen-Mar; 6 (1), pp: 11–20. DOI: 10.4322/acr.2016.022. PMC: 4880429. PMID: 27284536 [Consulta: 26 setembre 2020].
* ↑ Pulido, N; Medina, G; Palomino, N; Peralta, F «Manifestaciones cutáneas de las leucemias» (en castellà). Rev Med Inst Mex Seguro Soc, 53, Supl 1, 06-03-2015, pp: 30-35. ISSN: 2448-5667.
* ↑ NIH/NCI. «Síndrome de Richter a l'Institut Nacional del Càncer dels EUA» (en castellà). Diccionario del cáncer. [Consulta: 8 juny 2020].
* ↑ Vitale, C; Ferrajoli, A «Richter Syndrome in Chronic Lymphocytic Leukemia» (en anglès). Curr Hematol Malig Rep, 2016 Feb; 11 (1), pp: 43-51. DOI: 10.1007/s11899-016-0300-y. ISSN: 1558-822X. PMID: 26830086 [Consulta: 31 agost 2020].
* ↑ Giné Soca, E; Magnano LC «La leucemia linfática crónica y su transformación a linfoma difuso de célula grande. Bases moleculares y tratamiento». LV Congreso Nacional de la SEHH. Simposios, 2013; Oct 17-19, pp: 30-32.
* ↑ Kwok, M; Lin, J; Routy, JP «Concurrent BK polyomavirus, adenovirus and cytomegalovirus infections in a patient treated for chronic lymphocytic leukaemia» (en anglès). BMJ Case Rep, 2021 Gen 5; 14 (1), pp: e235981. DOI: 10.1136/bcr-2020-235981. PMC: 7786805. PMID: 33402369 [Consulta: 1r febrer 2022].
* ↑ Condoluci, A; Terzi di Bergamo, L; Langerbeins, P; Hoechstetter, MA; et al «International prognostic score for asymptomatic early-stage chronic lymphocytic leukemia» (en anglès). Blood, 2020 Maig 21; 135 (21), pp: 1859-1869. DOI: 10.1182/blood.2019003453. ISSN: 1528-0020. PMID: 32267500 [Consulta: 31 agost 2020].
* ↑ Gentile, M; Cutrona, G; Neri, A; Molica, S; et al «Predictive value of β2-microglobulin (β2-m) levels in chronic lymphocytic leukemia since Binet A stages» (en anglès). Haematologica, 2009 Jun; 94 (6), pp: 887–888. DOI: 10.3324/haematol.2009.005561. PMC: 2688585. PMID: 19483161 [Consulta: 7 agost 2020].
* ↑ «Simptomatologia de la Leucèmia Limfàtica Crònica a MedlinePlus» (en castellà). Biblioteca Nacional de Medicina dels EUA, 02-06-2020. [Consulta: 10 juny 2020].
* ↑ Mann, J; Urbanski, S; Lategan, J; Swain, MG «Chronic lymphocytic leukemia-associated cholangiopathy» (en anglès). Can J Gastroenterol, 2011 Jul; 25 (7), pp: 356–357. DOI: 10.1155/2011/176836. PMC: 3174073. PMID: 21876854 [Consulta: 13 agost 2020].
* ↑ Yamac, K; Fen, T; Erel, A «Chronic lymphocytic leukemia presenting as purpura fulminans» (en anglès). Haematologica, 2003 Jul; 88 (7), pp: EIM08. ISSN 0390-6078. PMID: 12857575 [Consulta: 8 octubre 2020].
* ↑ Eichhorst, B; Hallek, M «Prognostication of chronic lymphocytic leukemia in the era of new agents» (en anglès). Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2016 Des 2; 2016 (1), pp: 149-155. DOI: 10.1182/asheducation-2016.1.149. PMC: 6142472. PMID: 27913474 [Consulta: 2 octubre 2020].
* ↑ Morabito, F; Recchia, AG; Vigna, E; De Stefano, L; et al «Promising therapies for the treatment of chronic lymphocytic leukemia» (en anglès). Journal Expert Opinion on Investigational Drugs, 24, 6, 01-03-2015, pp: 795-807. DOI: 10.1517/13543784.2015.1021920. ISSN: 1354-3784. PMID: 25728009.
* ↑ Burger, JA «Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia» (en anglès). The New England Journal of Medicine, 383, 5, 30-07-2020, pp: 460-473. DOI: 10.1056/NEJMra1908213. ISSN: 1533-4406. PMID: 32726532.
* ↑ Burger, JA; O'Brien, S «Evolution of CLL treatment — from chemoimmunotherapy to targeted and individualized therapy» (en anglès). Nature Reviews Clinical Oncology, 15 (8), 18 maig 2018 (Epub Aop), pp: 510-527. DOI: 10.1038/s41571-018-0037-8. ISSN: 1759-4782. PMID: 29777163.
* ↑ Burger, JA; Montserrat, E «Coming Full Circle: 70 Years of Chronic Lymphocytic Leukemia Cell Redistribution, From Glucocorticoids to Inhibitors of B-cell Receptor Signaling» (en anglès). Blood, 2013 Feb 28; 121 (9), pp: 1501-1509. DOI: 10.1182/blood-2012-08-452607. PMC: 4968370. PMID: 23264597.
* ↑ «Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®)–Health Professional Version» (en anglès). Institut Nacional del Càncer dels EUA, 2020; Jun 19 (rev). [Consulta: 7 agost 2020].
* ↑ PubChem «Fludarabine» (en anglès). NCBI, US National Library of Medicine, 2020 Ag 8; Compound Summary CID 657237 (rev), pàgs: 52 [Consulta: 15 agost 2020].
* ↑ PubChem «Cyclophosphamide» (en anglès). NCBI, US National Library of Medicine, 2020 Ag 8; Compound Summary CID 2907 (rev), pàgs: 62 [Consulta: 15 agost 2020].
* ↑ Keating MJ, O'Brien S, Albitar M, Lerner S, et al «Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia» (en anglès). J Clin Oncol, 23, 18, 2005 Jun 20, pp: 4079–4088. DOI: 10.1200/JCO.2005.12.051. ISSN: 0732-183X. PMID: 15767648.
* ↑ Wierda, WG; Kipps, TJ; Dürig, J; Griskevicius, L; et al «Chemoimmunotherapy with O-FC in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia» (en anglès). Blood, 117, 24, 16-06-2011, pp: 6450–6458. DOI: 10.1182/blood-2010-12-323980. PMC: 4916561. PMID: 21498674.
* ↑ PubChem «Bendamustine» (en anglès). NCBI, US National Library of Medicine, 2020 Ag 15; Compound Summary CID 65628 (rev), pàgs: 55 [Consulta: 22 agost 2020].
* ↑ Rummel, Mathias J.; Niederle, Norbert; Maschmeyer, Georg; et al «Bendamustine Plus Rituximab Versus CHOP Plus Rituximab as First-Line Treatment for Patients With Indolent and Mantle-Cell Lymphomas: An Open-Label, Multicentre, Randomised, Phase 3 Non-Inferiority Trial» (en anglès). Lancet, 381, 9873, 20-02-2013, pp: 1203-1210. ISSN 0140-6736. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61763-2. PMID: 23433739.
* ↑ Eichhorst, Barbara F.; Busch, Raymonde; Hopfinger, Georg; et al «Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia» (en anglès). Blood, 107, 3, 01-02-2006, pp: 885–891. DOI: 10.1182/blood-2005-06-2395.
* ↑ Byrd, John C.; Peterson, Bercedis L.; Morrison, Vicki A.; Park, Kathleen; et al «Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712)» (en anglès). Blood, 101, 1, 01-01-2003, pp: 6-14. DOI: 10.1182/blood-2002-04-1258. ISSN: 1528-0020. PMID: 12393429.
* ↑ PubChem «Pentostatin» (en anglès). NCBI, US National Library of Medicine, 2020 Ag 15; Compound Summary CID 439693 (rev), pàgs: 26 [Consulta: 22 agost 2020].
* ↑ Lamanna, Nicole; Kalaycio, Matt; Maslak, Peter; Jurcic, Joseph G.; et al «Pentostatin, Cyclophosphamide, and Rituximab Is an Active, Well-Tolerated Regimen for Patients With Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia» (en anglès). Journal of Clinical Oncology, 24, 10, 2006 Abr 1, pp: 1575-1581. DOI: 10.1200/JCO.2005.04.3836. ISSN: 1527-7755. PMID: 16520464.
* ↑ Kem, R; Solimando Jr, DA; Wadell, JA «CVP (Cyclophosphamide, Vincristine, and Prednisone) Regimen for Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphomas» (en anglès). Hospital Pharmacy, 38, 12, 2003; Des 1, pp: 1126-1132. ISSN 0018-5787. DOI: 10.1177/001857870303801203.
* ↑ Cancer Research UK. «CHOP» (en anglès). General Cancer Information, 12-03-2018. [Consulta: 30 setembre 2020].
* ↑ Bosch, F; Ferrer, A; Villamor, N; González, M; et al «Fludarabine, Cyclophosphamide, and Mitoxantrone as Initial Therapy of Chronic Lymphocytic Leukemia: High Response Rate and Disease Eradication» (en anglès). Clinical Cancer Research, 14, 1, 01-01-2008, pp: 155-161. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1371. ISSN: 1078-0432. PMID: 18172266.
* ↑ «Una nueva combinación terapéutica aumenta la supervivencia en Leucemia Linfática Crónica» (en castellà). Blog del Clínic, 08-09-2009. Arxivat de l'original el 2016-10-04. [Consulta: 20 juny 2020].
* ↑ Bosch, Francesc; Abrisqueta, Pau; Villamor, Neus; Terol, Maria J.; et al «Rituximab, Fludarabine, Cyclophosphamide, and Mitoxantrone: A New, Highly Active Chemoimmunotherapy Regimen for Chronic Lymphocytic Leukemia» (en anglès). Journal of Clinical Oncology, 27, 27, 24-08-2009, pp: 4578-4584. DOI: 10.1200/JCO.2009.22.0442. ISSN: 1527-7755. PMID: 19704063.
* ↑ PubChem «Ibrutinib» (en anglès). NCBI, US National Library of Medicine, 2020 Ag 29; Compound Summary CID 24821094 (rev), pàgs: 54 [Consulta: 31 agost 2020].
* ↑ Azvolinsky, Anna. «FDA Approves Ibrutinib for Chronic Lymphocytic Leukemia» (en anglès). Cancer Network, 13-02-2014. [Consulta: 20 juny 2020].
* ↑ PubChem «Acalabrutinib» (en anglès). NCBI, US National Library of Medicine, 2020 Set 26; Compound Summary CID 71226662 (rev), pàgs: 38 [Consulta: 30 setembre 2020].
* ↑ Byrd, John C.; Wierda, William G.; Schuh, Anna; Devereux, Stephen; et al «Acalabrutinib Monotherapy in Patients With relapsed/refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: Updated Phase 2 Results» (en anglès). Blood, 135, 15, 09-04-2020, pp: 1204-1213. DOI: 10.1182/blood.2018884940. ISSN: 1528-0020. PMID: 31876911.
* ↑ DrugBank «Venetoclax» (en anglès). Canadian Institutes of Health Research/The Metabolomics Innovation Centre, 2020 Ag 12; DB11581 (rev), pàgs: 58 [Consulta: 13 agost 2020].
* ↑ Korycka-Wolowiec, A; Wolowiec, D; Kubiak-Mlonka, A; Robak, T «Venetoclax in the treatment of chronic lymphocytic leukemia» (en anglès). Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 15, 5, 25-04-2019, pp: 353-366. DOI: 10.1080/17425255.2019.1606211. ISSN: 1742-5255. PMID: 30969139.
* ↑ Tariq, Saba; Tariq, Sundus; Khan, Maliha; Azhar, Aysha; Baig, Mukhtiar «Venetoclax in the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: Evidence, Expectations, and Future Prospects» (en anglès). Cureus, 2020 Jun 29; 12 (6), pp: e8908. DOI: 10.7759/cureus.8908. PMC: 7389877. PMID: 32742874 [Consulta: 13 agost 2020].
* ↑ PubChem «Hispanolone» (en anglès). NCBI, US National Library of Medicine, 2020 Ag 8; Compound Summary CID 5458747 (rev), pàgs: 17 [Consulta: 13 agost 2020].
* ↑ ITIS «Galeopsis angustifolia Ehrh. ex Hoffm.» (en anglès). Standard Report Page, 2020 Gen 17; 32495 (rev), pàgs: 2 [Consulta: 7 agost 2020].
* ↑ Través, PG; López-Frontal, R.; Cuadrado, I.; Luque, L,; et al «Critical Role of the Death Receptor Pathway in the Antitumoral Effects Induced by Hispanolone Derivatives» (en anglès). Oncogene, 32, 2, 06-02-2012, pp: 259–268. DOI: 10.1038/onc.2012.23. ISSN: 1476-5594. PMID: 22310289.
* ↑ Editorial Board. «What are Cancer Vaccines?» (en anglès). Cancer.Net, 01-05-2018. [Consulta: 3 octubre 2020].
* ↑ «Inmunoterapia para tratar el cáncer» (en castellà). NIH - Institut Nacional del Càncer dels EUA, 26-09-2019. [Consulta: 20 juny 2020].
* ↑ «Rixathon (rituximab)» (en castellà). EMA/564504/2019, 2019 Oct (rev). [Consulta: 20 juny 2020].
* ↑ «Riximyo (rituximab)» (en anglès). EMA/564514/2019, 2019 Oct (rev). [Consulta: 15 agost 2020].
* ↑ Lamanna, WC; Heller, K; Schneider, D; Guerrasio, R, et al «The in-use stability of the rituximab biosimilar Rixathon®/Riximyo® upon preparation for intravenous infusion» (en anglès). J Oncol Pharm Pract, 2019 Mar; 25 (2), pp: 269–278. DOI: 10.1177/1078155217731506. PMC: 6348458. PMID: 28950806 [Consulta: 15 agost 2020].
* ↑ Fraser, G.; Smith, C.A.; Imrie, K.; Meyer, R.; et al «Alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia» (en anglès). Current Oncology, 14, 3, 01-06-2007, pp: 96-109. DOI: 10.3747/co.2007.118. PMC: 1899355. PMID: 17593982.
* ↑ Warner, JL; Arnason, JE «Alemtuzumab use in relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia: a history and discussion of future rational use» (en anglès). Ther Adv Hematol, 2012 Des; 3 (6), pp: 375-389. DOI: 10.1177/2040620712458949. PMC: 3627326. PMID: 23606939 [Consulta: 2 octubre 2020].
* ↑ «FDA extends review of Arzerra™ (ofatumumab)» (en anglès). Press Releases, GSK, 16-06-2009. [Consulta: 20 juny 2020].
* ↑ Shandu, S; Mulligan, SP «Ofatumumab and its role as immunotherapy in chronic lymphocytic leukemia» (en anglès). Haematologica, 2015 Abr; 100 (4), pp: 411-414. DOI: 10.3324/haematol.2015.124107. PMC: 4380711. PMID: 25828085 [Consulta: 4 setembre 2020].
* ↑ Laurenti, L; Tarnani, M; Chiusolo, P; Sorà, F; Sica, S «Allogeneic transplantation for chronic lymphocytic leukemia» (en anglès). Mediterr J Hematol Infect Dis, 2010 Set 7; 2 (2), pp: e2010026. PMID: 21415973. DOI: 10.4084/MJHID.2010.026. PMC: 3033136 [Consulta: 1r gener 2022].
* ↑ Instituto Nacional del Cancer. «Trasplantes de células madre formadoras de sangre» (en castellà). Institutos Nacionales de la Salud de los Estados Unidos, 12-08-2013. [Consulta: 20 juny 2020].
* ↑ Michallet, M; Archimbaud, E; Bandini, G; Rowlings; PA; Deeg, HJ; Gahrton, G; Montserrat, E; et al «HLA-identical sibling bone marrow transplantation in younger patients with chronic lymphocytic leukemia. European Group for Blood and Marrow Transplantation and the International Bone Marrow Transplant Registry» (en anglès). Ann Intern Med, 1996 Feb 1; 124 (3), pp: 311-315. ISSN 0003-4819. DOI: 10.7326/0003-4819-124-3-199602010-00005. PMID: 8554226 [Consulta: 20 setembre 2020].
* ↑ Aeal. «Trasplante Alogénico de Médula Ósea» (en castellà). [Consulta: 20 setembre 2009].
* ↑ Helbig, G; Spałek, A; Wieczorkiewicz-Kabut, A; Markiewicz, M; Kopera, M; Zielińska, P; et al «Allogeneic transplantation for high-risk chronic lymphocytic leukemia—a summary of a 16-year experience» (en anglès). Ann Hematol, 2019 Jun; 98 (6), pp: 1477-1483. DOI: 10.1007/s00277-019-03679-x. PMC: 6511342. PMID: 30919074 [Consulta: 4 setembre 2020].
* ↑ Uhm, J «Recent advances in chronic lymphocytic leukemia therapy» (en anglès). Blood Res, 2020 Jul 31; 55 (Supl 1), pp: S72-S82. DOI: 10.5045/br.2020.S012. PMC: 7386886. PMID: 32719180 [Consulta: 20 setembre 2020].
* ↑ Kalos, Michael; Levine, Bruce L.; Porter, David L; Katz, S; et al «T Cells with Chimeric Antigen Receptors Have Potent Antitumor Effects and Can Establish Memory in Patients with Advanced Leukemia» (en anglès). Science Translational Medicine, 3, 95, 10-08-2011, pp: 95ra73. DOI: 10.1126/scitranslmed.3002842. PMC: 3393096. PMID: 21832238.
* ↑ Grupp, Stephan A.; Kalos, Michael; Barrett, David; Aplenc, Richard; et al «Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells for Acute Lymphoid Leukemia» (en anglès). New England Journal of Medicine, 368, 16, 18-04-2013, pp: 1509-1518. DOI: 10.1056/NEJMoa1215134. ISSN: 1533-4406. PMID: 23527958.

## Bibliografia

* Ivancević, Tijana Dragović; Kurtović, Nada Kraguljac; Knezević, Vesna; Bogdanović, Andrija; et al. The role of immunophenotyping in differential diagnosis of chronic lymphocytic leukemia (en anglès). Srp Arh Celok Lek, 2014 Mar-Abr; 142 (3-4), pp: 197-203. PMID: 24839775. DOI 10.2298/sarh1404197d [Consulta: 27 agost 2020].
* Speedy, Helen E.; Beekman, Renée; Chapaprieta, Vicente; Orlando, Giulia; et al. Insight into genetic predisposition to chronic lymphocytic leukemia from integrative epigenomics (en anglès). Nat Commun, 2019 Ag 9; 10 (1), pp: 3615. PMID: 31399598. DOI 10.1038/s41467-019-11582-2 [Consulta: 4 octubre 2020].
* Hallek, Michael. Chronic lymphocytic leukemia: 2020 update on diagnosis, risk stratification and treatment (en anglès). Am J Hematol, 2019 Nov; 94 (11), pp: 1266-1287. PMID: 31364186. DOI 10.1002/ajh.25595 [Consulta: 27 agost 2020].
* Fattizzo, Bruno; Barcellini, Wilma. Autoimmune Cytopenias in Chronic Lymphocytic Leukemia: Focus on Molecular Aspects (en anglès). Front Oncol, 2020 Gen 10; 9, pp: 1435. PMID: 31998632. DOI 10.3389/fonc.2019.01435 [Consulta: 31 agost 2020].
* Zhang, Ruonan; Cai, Donghong. A Rare Case of Chronic Lymphocytic Leukemia Transformed to B-Cell Lymphoma, Unclassifiable, with Features Intermediate Between Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Classic Hodgkin Lymphoma (en anglès). NAJ Med Sci, 2020 Jun; 13 (1), pp: 14-17. ISSN 2156-2342. DOI 10.7156/najms.2020.1301014 [Consulta: 31 agost 2020].
* Delgado, Julio; Nadeu, Ferran; Colomer, Dolors; Elías, Campo. Chronic lymphocytic leukemia: from molecular pathogenesis to novel therapeutic strategies (en anglès). Haematologica, 2020 Set 1; 105 (9), pp: 236000. PMID: 32616530. DOI 10.3324/haematol.2019.236000 [Consulta: 27 octubre 2020].
* Yun, Xiaoya; Zhang, Ya; Wang, Xin. Recent progress of prognostic biomarkers and risk scoring systems in chronic lymphocytic leukemia (en anglès). Biomark Res, 2020 Set 7; 8, pp: 40. PMID: 32939265. DOI 10.1186/s40364-020-00222-3 [Consulta: 20 setembre 2020].

## Enllaços externs

* How Is Chronic Lymphocytic Leukemia Staged? American Cancer Society; 2015 Gen (en anglès)
* Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Medicosis Perfectionalis. 2018 Ag (en anglès)
* Leucemia Linfocítica Aguda - Seminario online de la SEMOH 2019 López García, A. AEAL; 2019 Jul (en castellà)
* Leucemia linfocítica crònica - Sesión Académica AMEH AC. 2020 Mar (en castellà)
* Leucèmia limfàtica crònica Arxivat 2020-10-23 a Wayback Machine. Fundació Josep Carreras, 2020 Jul.