# Histidina

La histidina (abreujada His o H) o àcid 2-Amino-3-(1H-imidazole-4-il) propanoic és un dels aminoàcids transcripcionals que formen les proteïnes dels éssers vius.
Nutricionalment, en humans, la histidina és considerada un aminoàcid essencial, però majoritàriament només en nens. La cadena lateral d'imidazole de la histidina i el seu pK$_a$ relativament neutre porten a què canvis petits en el pH cel·lular canvien la seva càrrega. Per aquesta raó, la cadena lateral d'aquest aminoàcid és amb freqüència un lligand coordinador en les metal·loproteïnes, i també un lloc catalític en certs enzims. És un important precursor de la biosíntesi d'histamina.
A l'ARNm, codifica com a CAU o CAC.

## Descobriment

El 1984, Abrecth Kossell va aïllar per primera vegada les proteïnes nuclears denominades histones. En aquells anys els mètodes de fraccionament cel·lular eren molt rudimentaris, ja que mancaven de la tecnologia actual (com per exemple les centrifugadores).
Kossell experimentava amb eritròcits nucleats d'aus. En extreure els nuclis en medi àcid, va adonar-se que aquest medi solubilitzava les histones. Temps després va analitzar la seva composició i va descobrir un nou aminoàcid, que en procedir de les histones, va anomenar histidina. La histidina va ser aïllada per primera vegada l'any 1986.

## Estructura i propietats químiques

La histidina es considera un aminoàcid alfa (o α-aminoàcid), ja que el centre de tota l'estructura de la molècula és un carboni alfa. Aquest carboni és asimètric: cada enllaç covalent possible està fet amb àtoms o estructures diferents.
En el cas dels aminoàcids, incloent-hi la histidina, hi trobem quatre components fonamentals: un grup amino, un grup carboxil, un àtom d'hidrogen i el radical. Els tres primers components esmentats són comuns en tots els aminoàcids, per tant, també formen part de l'estructura de la histidina. A més a més, aquests tres enllaços li confereixen a la histidina determinades propietats. D'altra banda, el radical és diferent en tots els aminoàcids, pel qual és la zona que els diferencia els uns dels altres. En el cas de la histidina, hi trobem un imidazole, constituït per un anell pentagonal nitrogenat.
La histidina, com qualsevol altre aminoàcid, pot tenir dues conformacions diferents: L-histidina i D-histidina. Aquestes dues formes són estereoisòmers. La L-histidina la trobem formant part de proteïnes en l'organisme humà, i és la que es coneix com a aminoàcid essencial. En canvi, la D-histidina no la trobem mai formant proteïnes o complexos proteics.
L'any 1970, K. Krajewska, W. Walczak i T. Klopotowski van publicar un estudi que demostrava que era possible sintetitzar L-histidina a partir de D-histidina en cèl·lules bacterianes de Salmonella typhimurium.

### Propietats de la histidina

La freqüència de la histidina en proteïnes és del 7,9%. La massa de l'aminoàcid és 155,07 u i la del residu és 137,15 u. El pK$_a$ del grup terminal carboxil és 1,82 i del grup terminal amino és 9,17. És soluble en aigua (solubilitat a 25 °C = 41,9 g/l), lleugerament soluble en alcohol i insoluble en èter i altres dissolvents apolars.
La histidina es pot classificar tant com a polar sense càrrega com a bàsic, perquè existeix en ambdós estats a pH fisiològic. El grup imidazole de la cadena lateral bàsica és un compost aromàtic amb dos àtoms de nitrogen, els quals poden donar o acceptar protons i contribueixen a l'aparició de ponts d'hidrogen que mantenen el plegament de les proteïnes. Malgrat que la cadena lateral en l'aminoàcid lliure té un pK$_a$ 6,0, la protonació de la histidina és un sistema tampó important per mantenir el pH intracel·lular (habitualment 6,9-7,4), ja que el pK$_a$ del residu és sensitiu a les interaccions electroestàtiques locals en les proteïnes, de manera que pot variar fins a 3 unitats de pH i està situat habitualment en l'interval 6,5-7,4. Així, canvis lleugers en el pH del medi fisiològic provoquen l'adaptació de la forma àcida (protonada i amb càrrega) o bàsica (desprotonada).
Aquest caràcter amfòter permet que la histidina participi en catàlisis enzimàtiques amb transferència de protons, essent un catalitzador GABC (catàlisi àcid-base general) comú en centres actius. Per exemple, la histidina forma part de la tríada catalítica Ser-His-Asp (present en enzims com la quimotripsina, el HSL i el MGL) com a base general per optimitzar el poder nucleofílic de la serina (es produeix la transferència d'un protó de serina a histidina).
La histidina té afinitat amb els metalls de transició (Ni$^{2+}$, Zn$^{2+}$, Co$^{2+}$) gràcies a la seva polaritat. La unió histidina-catió metàl·lic és la base de la IMAC (cromatografia d'afinitat d'ions metàl·lics immobilitzats), un mètode de purificació de molècules proteiques que adhereix una seqüència de 6 residus d'histidina (His-tag) a la proteïna d'interès per separar-la d'altres components cel·lulars, passant la mostra per una columna IMAC, amb una xarxa de ions de metall units covalentment.
La histidina és un aminoàcid fosforilable, la modificació (reversible) té lloc segons les condicions del medi i és fonamental en els processos de senyalització de la cèl·lula.

## Biosíntesi i metabolisme

La biosíntesi de la histidina s'ha estudiat de forma extensa sobretot en S. Typhimurium i E. coli, ja que és un aminoàcid essencial. És un procés singular, ja que està lligat a altres rutes metabòliques i també degut a les estructures d'alguns enzims que hi participen.
Hi ha 8 gens que intervenen en la síntesi d'histidina, els quals han sigut anomenats His1, His2, His3... i així fins a His8. Sovint també se'ls sol anomenar utilitzant lletres, de manera que els noms són HisA, HisB, etc. D'aquests vuit gens, alguns codifiquen per enzims funcionals i altres codifiquen per cadenes polipeptídiques que formen una molècula enzimàtica encarregada d'una sola reacció en la via de síntesi de la histidina. Aquest procés té fins a 10 reaccions enzimàtiques. Se sap que el gen His4 catalitza 4 d'aquestes 10 reaccions.
La primera reacció en la biosíntesi d'histidina consisteix en la condensació d'ATP i N-5-fosforibosil-1-pirofosfat (PRPP) per tal de formar N-5-fosforibosil-ATP (PRATP). Aquesta reacció és catalitzada per un enzim codificat pel gen His7. Aquest producte de la primera reacció, el PRATP, passa per un procés d'hidròlisi, on l'ATP es converteix en AMP. De forma simultània, el PRATP passa per una altra hidròlisi de la seva purina (anell aromàtic). Aquesta segona reacció porta a la creació d'un intermediari de l'imidazole, un anell aromàtic que es troba en l'estructura final de la histidina.
El quart pas en la via de síntesi és una reacció redox, també coneguda com a redistribució d'Amadori. Aquest pas inclou una transferència del grup amino d'un donant i una reacció de ciclació per generar l'anell imidazole. El resultat de la reacció són dos compostos diferents: imidazole-glicerol-fosfat (IGP) i 5’-fosforibosil-4-carboximide-5-aminoimidazole (AICAR). Aquest segon compost entra en el procés de síntesi de la purina.
El següent pas és una deshidratació de l'IGP generat en el pas anterior fins a obtenir imidazole-acetol-fosfat (IAP). Un cop es té aquest compost, el sisè pas consisteix en transaminar l'IAP, utilitzant glutamat com a donant de N, per aconseguir histidinol-fosfat. Per acabar, el setè pas de la via de síntesi és una oxidació en dos passos de l'histidinol-fosfat fins a obtenir histidina.

### Regulació de la síntesi d'histidina

La via de síntesi requereix energia per tal de donar-se, pel qual la presència d'ATP és necessària per activar el primer enzim de la via, l'ATP-fosforibosil transferasa (His1). Aquest enzim és el que determina la taxa d'activitat de la via. Al seu torn, l'enzim està subjecte a la inhibició al·lostèrica a càrrec del producte final de la via, és a dir, la histidina. Això passa en els processos de síntesi de qualsevol aminoàcid.

### Metabolisme de la histidina

Tots els aminoàcids, incloent-hi la histidina, poden ser utilitzats per tal de produir energia metabòlica. En aquest procés, els aminoàcids són degradats fins a CO₂ i H₂O.
Ara bé, aquest no és l'únic procés que involucra la histidina. Els aminoàcids també poden ser utilitzats en la gliconeogènesi, una via metabòlica que genera glucosa. Per dur a terme aquest procés, és necessari que els aminoàcids passin per un procés de degradació on perden el seu grup funcional amino. Aquesta pèrdua dona lloc a diferents productes anomenats alfa-cetoàcids.
La histidina és convertida en glutamat mitjançant un procés de 4 passos:
* La histidina passa per un procés de desaminació, és a dir, perd el seu grup amino.
* La histidina és hidratada amb aigua.
* L'imidazole del radical de la histidina es talla per tal de formar un compost anomenat N-formiminoglutamat.
* El grup formimino del compost resultant del pas anterior es transfereix a un tetrahidrofolat (THF), de manera que es forma un alfa-cetoàcid glutamat.

## Fonts d'obtenció

Les proteïnes de tots els organismes estan constituïdes a partir del mateix conjunt de 20 aminoàcids.
La L-histidina és un aminoàcid essencial que no pot ser sintetitzat pels éssers humans, motiu pel qual és necessari ingerir-lo a través dels aliments.
Basant-nos en els requeriments necessaris d'aminoàcids essencials dels humans, l'aportació d'histidina serà diferent segons si l'origen dels aliments que ingerim és animal o vegetal.
Podem observar diferències considerables en l'aportació d'aminoàcids essencials segons l'origen dels aliments.
* Els aliments d'origen animal més rics en histidina són, per ordre, la carn de pollastre, vedella i porc, el peix blanc i, per acabar, els ous i la llet.
* Els aliments d'origen vegetal més rics en histidina són, per ordre, les faves de soja, la quinoa, el blat de moro, el blat, les faves, l'arròs, els pèsols, la coliflor i les patates.
Els requeriments d'histidina per a infants, de 4 a 6 mesos, són 33 mg/kg/dia, i per a adults, majors de 19 anys, són de 14 mg/kg/dia.

## Importància

* És precursora de la histamina, que és una molècula neuromoduladora de reaccions de tipus al·lèrgic.
* Influeix en l'eritropoiesi així com en la producció de glòbuls vermells i blancs. A més, la seva presència a la sang redueix espècies oxidants que participen indirectament en la destrucció d'eritròcits, produint anèmia.
* Depenent de la conformació que assoleix la histidina (neutra o protonada), pot actuar com una substància quelant d'ions metàl·lics. Alguns exemples de metalls pesants que poden ser eliminats gràcies a la histidina són el coure, el zinc, el manganès i el cobalt.
* Desenvolupa un rol important en la regulació de l'estrès oxidatiu així com la inflamació associada a aquest. Els dipèptids de la histidina són potencialment beneficiosos contra la síndrome metabòlica.
* Té un paper important en la regulació de la secreció de l'àcid gàstric.
* Contribueix a la disminució de l'activitat hemolítica.
* Forma l'estructura dels dits de zinc tipus C₂H₂, els quals es troben en proteïnes reguladores de l'expressió genètica de processos cel·lulars de desenvolupament, diferenciació i oncosupressió.

### Funció de la histidina en l'hemoglobina i la mioglobina

Els grups hemo en hemoglobina i mioglobina són el lloc d'unió de l'oxigen. L'àtom de ferro (Fe$^{2+}$) al centre de l'hemo s'enllaça covalentment amb la histidina proximal (F8) de la globina. Quan la unió de l'oxigen estira el ferro cap al grup hemo, el moviment es transfereix a l'hèlix F de la globina a través de la histidina proximal i canvia la conformació de la proteïna, realitzant efectivament la transició de l'estat T a R. L'oxigen (O₂) s'enllaça amb la histidina distal (E7) en l'oxiglobina, estabilitzant la unió Fe-O₂. La histidina distal també inhibeix l'oxidació de l'ió ferrós (Fe$^{2+}$) a ió fèrric (Fe$^{3+}$) quan entra en contacte amb l'oxigen.
La histidina distal té un paper important en l'efecte Bohr. L'aminoàcid en estat R té un pK$_a$ de 6,4 i es troba desprotonat en el medi fisiològic. En estat T, un aspartat (G1) forma un pont salí amb la histidina protonada i augmenta el seu pK$_a$ a 7,9. Per tant, quan augmenta la concentració de protons en sang (el pH disminueix), la histidina distal es protona i promou l'adaptació a l'estat T i el consegüent alliberament d'oxigen.

## Patologies relacionades i aplicacions clíniques

* El defecte d'histidina s'anomena histidinèmia i és un defecte metabòlic dins el grup de les aminoacidèmies. La mancança de l'enzim histidasa provoca un augment de la concentració d'histidina als líquids corporals (sang, líquid cefalorraquidi, orina, suor). Aquest fet desencadena alteracions neurològiques, neuropsicològiques, neurofisiològiques i de conducta quan succeeix durant el creixement.
* Les metahemoglobines, causants de la metahemoglobinèmia, són hemoglobines mutants no funcionals amb grups hemo oxidats. En són exemples les mutacions Hα87Y i Hβ92Y, i Hα58Y i Hβ63Y. La mutació Hβ146L inhibeix l'efecte Bohr.
* La histidina, lisina i cisteïna són els llocs de formació principals d'AGEs (Advanced Glycoxidation End Product) i ALEs (Advanced Lipoxidation End Product), productes de la reacció de proteïnes i de l'oxidació de glícids i lípids. Aquestes molècules són biomarcadors de l'envelliment de les proteïnes. Contribueixen al desenvolupament i la progressió de la diabetis, l'ateroesclerosi, així com de trastorns neurològics.Procediment del test d'Ames.
* La formació de complexos d'histidina amb ions metàl·lics permet utilitzar-los en tractaments de certes malalties. Per exemple, l'administració subcutània de complexos coure-histidina és utilitzada per combatre la malaltia de Menkes en infants.
* El test d'Ames és un assaig que s'utilitza per detectar mutàgens químics. Es basa en l'estudi del creixement d'una població inicial d'una soca de Salmonella amb una mutació inhibidora en un gen per a la biosíntesi d'histidina, tal que no poden créixer en absència de l'aminoàcid. Es detecta la presència de mutàgens quan provoquen mutacions que reverteixen la mutació original, de manera que els bacteris comencen a sintetitzar histidina.
* La deficiència de folat resulta en l'acumulació de FIGLU (un intermediari del catabolisme d'histidina a àcid glutàmic). Per detectar-la, s'injecta una dosi d'histidina al pacient per comprovar si els valors de FIGLU mesurats posteriorment en orina corresponen als valors estàndards o els superen.

## Referències

* ↑ «Nomenclature and Symbolism for Amino Acids and Peptides. Recommendations 1983» (en anglès). European Journal of Biochemistry, 138, 1, 01-01-1984, pàg. 9–37. DOI: 10.1111/j.1432-1033.1984.tb07877.x. ISSN: 0014-2956.
* ↑ «Las moléculas de la herencia biológica. De las proteínas al DNA y vuelta.» (en castellà). Real Academia de Medicina de la Comunidad Valenciana.
* ↑ Vickery, Hubert Bradford, 1893-1978.. On the separation of histidine and arginine. IV. The preparation of histidine., [1928].
* ↑ Nelson, David L. (David Lee), 1942-. Lehninger principles of biochemistry. Seventh edition. ISBN 9781464126116.
* ↑ Muller, Ludovic; Jackson, Shelley N; Woods, Amina S «Histidine, the less interactive cousin of arginine». European Journal of Mass Spectrometry, 25, 2, 01-04-2019, pàg. 212–218. DOI: 10.1177/1469066718791793. ISSN: 1469-0667.
* ↑ Bioquímica : libro de texto con aplicaciones clínicas. 4a ed. Barcelona: Reverté, 2004. ISBN 8429172084.
* ↑ Krajewska-Grynkiewicz, Krystyna Walczak, W. Kłopotowski, T.. Mutants of Salmonella typhimurium Able to Utilize d-Histidine as a Source of l-Histidine.
* ↑ «Histidine | The Merck Index Online». [Consulta: 26 octubre 2019].
* 1 2 Jonsson, Amanda L.; Roberts, Mark A.J.; Kiappes, J.L.; Scott, Kathryn A. «Essential chemistry for biochemists» (en anglès). Essays In Biochemistry, 61, 4, 31-10-2017, pàg. 401–427. DOI: 10.1042/EBC20160094. ISSN: 0071-1365. PMC: PMC5869253. PMID: 28951470.
* 1 2 3 4 5 6 Mathews, Christopher K., 1937-. Biochemistry. Fourth edition. ISBN 9780138004644.
* 1 2 Berg, Jeremy M. (Jeremy Mark), 1958-. Biochemistry. Eighth edition. ISBN 9781464126109.
* 1 2 3 Blanco, Gustavo,. Medical biochemistry. ISBN 9780128035870.
* 1 2 3 4 5 Alifano, P Fani, R Liò, P Lazcano, A Bazzicalupo, M Carlomagno, M S Bruni, C B. Histidine biosynthetic pathway and genes: structure, regulation, and evolution..
* 1 2 Burke, Mary Ellen. Histidine biosynthetic pathway in Staphylococcus aureus (tesi). Iowa State University.
* 1 2 Kulis-Horn, Robert K.; Persicke, Marcus; Kalinowski, Jörn «Histidine biosynthesis, its regulation and biotechnological application inCorynebacterium glutamicum». Microbial Biotechnology, 7, 1, 25-04-2013, pàg. 5–25. DOI: 10.1111/1751-7915.12055. ISSN: 1751-7915.
* 1 2 Ingle, Robert A. «Histidine Biosynthesis». The Arabidopsis Book, 2011, 9, 01-02-2011. DOI: 10.1199/tab.0141. ISSN: 1543-8120.
* ↑ Cheng, Yongsong; Zhou, Yunjiao; Yang, Lei; Zhang, Chenglin; Xu, Qingyang «Modification of histidine biosynthesis pathway genes and the impact on production of l-histidine in Corynebacterium glutamicum». Biotechnology Letters, 35, 5, 26-01-2013, pàg. 735–741. DOI: 10.1007/s10529-013-1138-1. ISSN: 0141-5492.
* ↑ Alifano, P Fani, R Liò, P Lazcano, A Bazzicalupo, M Carlomagno, M S Bruni, C B. Histidine biosynthetic pathway and genes: structure, regulation, and evolution..
* ↑ Górska-Warsewicz, Hanna; Laskowski, Wacław; Kulykovets, Olena; Kudlińska-Chylak, Anna; Czeczotko, Maksymilian «Food Products as Sources of Protein and Amino Acids-The Case of Poland». Nutrients, 10, 12, 13-12-2018. DOI: 10.3390/nu10121977. ISSN: 2072-6643. PMC: 6315330. PMID: 30551657.
* ↑ Tessari, Paolo; Lante, Anna; Mosca, Giuliano «Essential amino acids: master regulators of nutrition and environmental footprint?». Scientific Reports, 6, 05 25, 2016, pàg. 26074. DOI: 10.1038/srep26074. ISSN: 2045-2322. PMC: 4897092. PMID: 27221394.
* ↑ «Human Metabolome Database: Showing metabocard for L-Histidine (HMDB0000177)». [Consulta: 25 octubre 2019].
* ↑ Read "Dietary Reference Intakes for Energy, Carbohydrate, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acids" at NAP.edu (en anglès).
* ↑ Elsevier. «Alergias (síntomas, sensibilización) y el papel de la histamina» (en castellà). [Consulta: 24 octubre 2019].
* ↑ Ohtsu, Hiroshi; Seike, Masahiro. Histamine and Histamine Receptors in Allergic Dermatitis. Cham: Springer International Publishing, 2016, p. 333–345. ISBN 9783319581927.
* ↑ Vera-Aviles, Mayra; Vantana, Eleni; Kardinasari, Emmy; Koh, Ngat L.; Latunde-Dada, Gladys O. «Protective Role of Histidine Supplementation Against Oxidative Stress Damage in the Management of Anemia of Chronic Kidney Disease». Pharmaceuticals (Basel, Switzerland), 11, 4, 21-10-2018. DOI: 10.3390/ph11040111. ISSN: 1424-8247. PMC: 6315830. PMID: 30347874.
* ↑ Fibach, Eitan; Rachmilewitz, Eliezer «The Role of Oxidative Stress in Hemolytic Anemia». Current Molecular Medicine, 8, 7, 01-11-2008, pàg. 609–619. DOI: 10.2174/156652408786241384. ISSN: 1566-5240.
* ↑ Ingle, Robert A. «Histidine biosynthesis». The Arabidopsis Book, 9, 2011, pàg. e0141. DOI: 10.1199/tab.0141. ISSN: 1543-8120. PMC: 3266711. PMID: 22303266.
* ↑ Liao, Si-Ming; Du, Qi-Shi; Meng, Jian-Zong; Pang, Zong-Wen; Huang, Ri-Bo «The multiple roles of histidine in protein interactions». Chemistry Central Journal, 7, 1, 01-03-2013, pàg. 44. DOI: 10.1186/1752-153X-7-44. ISSN: 1752-153X. PMC: 3599372. PMID: 23452343.
* ↑ Song, Byeng Chun; Joo, Nam-Seok; Aldini, Giancarlo; Yeum, Kyung-Jin «Biological functions of histidine-dipeptides and metabolic syndrome». Nutrition Research and Practice, 8, 1, 2014, pàg. 3. DOI: 10.4162/nrp.2014.8.1.3. ISSN: 1976-1457.
* ↑ Schubert, Mitchell L. «Physiologic, pathophysiologic, and pharmacologic regulation of gastric acid secretion». Current Opinion in Gastroenterology, 01-08-2017, pàg. 1. DOI: 10.1097/mog.0000000000000392. ISSN: 0267-1379.
* ↑ Carroll, M. C.; Fathallah, D. M.; Bergamaschini, L.; Alicot, E. M.; Isenman, D. E. «Substitution of a single amino acid (aspartic acid for histidine) converts the functional activity of human complement C4B to C4A.». Proceedings of the National Academy of Sciences, 87, 17, 01-09-1990, pàg. 6868–6872. DOI: 10.1073/pnas.87.17.6868. ISSN: 0027-8424.
* ↑ Razin, S. V.; Borunova, V. V.; Maksimenko, O. G.; Kantidze, O. L. «Cys2His2 zinc finger protein family: Classification, functions, and major members» (en anglès). Biochemistry (Moscow), 77, 3, 01-03-2012, pàg. 217–226. DOI: 10.1134/S0006297912030017. ISSN: 0006-2979.
* 1 2 Textbook of biochemistry : with clinical correlations. 7th ed. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, 2011. ISBN 9780470281734.
* ↑ Vistoli, G.; De Maddis, D.; Cipak, A.; Zarkovic, N.; Carini, M. «Advanced glycoxidation and lipoxidation end products (AGEs and ALEs): an overview of their mechanisms of formation» (en anglès). Free Radical Research, 47, sup1, 01-08-2013, pàg. 3–27. DOI: 10.3109/10715762.2013.815348. ISSN: 1071-5762.
* ↑ Lieberman, Michael, 1950-. Marks' basic medical biochemistry : a clinical approach. Fifth edition. ISBN 9781496324818.