# Hemoglobinúria paroxística nocturna

La hemoglobinúria paroxística nocturna (HPN), en alguns casos coneguda pel nom de síndrome de Marchiafava-Micheli, és una malaltia rara adquirida caracteritzada per la presència d'una anèmia hemolítica intravascular (deguda a la destrucció dels eritròcits en el torrent circulatori per atac mitjançat pel sistema del complement) que pot presentar com a trets clínics principals colúria (deguda a la presència d'hemoglobina en l'orina), cansament (més o menys marcat segons el grau d'hemòlisi que presenta el malalt) i elevat risc de trombosi en llocs inusuals (que de produir-se poden comprometre la vida dels malalts). La HPN és l'única anèmia hemolítica causada per una mutació somàtica (en lloc de ser una mutació congènita). Una o més mutacions en el gen anomenat PIG-A es tradueix en l'absència a la superfície de la membrana de les cèl·lules mieloides de totes o part de les proteïnes de membrana fixades a través de tiges de glicosilfosfatidilinositol (GPI), que són el punt d'ancoratge de determinades proteïnes de superfície (CD55 i sobretot CD59) que protegeixen les cèl·lules del mateix organisme de l'atac indiscriminat del complement. Hom parla de HPN primària o pura quan no es presenten altres malalties del moll de l'os associades, com ara l'anèmia aplàsica - la més habitual- o bé la síndrome mielodisplàstica. En aquests darrers casos es parla de HPN secundària. A efectes pràctics, aquesta dicotomia és massa esquemàtica. En tots els individus amb HPN hi ha hemòlisi i hipoplàsia medul·lar i és la predominança d'un dels dos trastorns o de l'altre la que determina l'expressió clínica de la malaltia.
El tractament habitual és el de suport, que passa per les transfusions sanguínies per tal de revertir l'anèmia, medicació anticoagulant per tal de prevenir una trombosi, corticoesteroides com a lleugers immunosupressors i potenciadors de la funció medul·lar, i des de fa poc l'anticòs monoclonal eculizumab (Soliris™).

## Signes i símptomes

Es manifesten en proporció a la mida de la població clonal (un grup de cèl·lules derivades d'una única cèl·lula original que es divideix per mitosi en dues, després en quatre i així successivament) de cèl·lules afectades. Una quarta part dels malalts amb "HPN primària" presenten hemoglobinúria (hemoglobina lliure a l'orina) en algun moment del transcurs de la malaltia. La majoria presenten anèmia, amb el consegüent cansament i fatiga que genera aquesta condició, si bé sense correlació amb el grau d'anèmia objectiva en el cas de la HPN. En molts casos s'observa pancitopènia (coexistència d'anèmia, leucopènia/neutropènia i trombocitopènia). L'orina mostra alts nivells d'hemoglobina i sovint d'hemosiderina, però no de forma constant. Altres pacients presenten dolor abdominal, disfàgia (dificultat per empassar) i odinofàgia (dolor en empassar), i els malalts mascles poden presentar disfunció erèctil. Aquesta clínica té origen en la depleció de l'òxid nítric que l'hemoglobina lliure produeix en el torrent circulatori. No és rar que hemoglobinúria de la HPN es confongui amb una hematúria originada per altres patologies.
Aproximadament un 40% dels malalts presenta un esdeveniment trombòtic, venós o arterial, en algun moment del curs de la seva malaltia. Les trombosis són la principal causa de mort i de complicacions greus de la HPN. Aquestes trombosis poden succeir en llocs habituals, com ara les trombosis venoses profundes a les venes de les cames, que poden resultar en un embolisme pulmonar si els trombes migren cap als pulmons, però el tret més diferenciador de la HPN és la producció de coàguls en llocs inusuals, com ara les venes suprahepàtiques (causant l'anomenada síndrome de Budd-Chiari, una patologia que de vegades comporta un trasplantament hepàtic), la vena porta del fetge, les venes mesentèriques superior i/o inferior (causant isquèmia mesentèrica que pot dur a la resecció intestinal com a solució d'emergència), o venes de la pell. La trombosi venosa cerebral, una forma poc freqüent de vessament cerebral (atac de feridura), pot també aparèixer. Acostuma a afectar el si sagital superior i té un considerable risc de recurrència. De forma insòlita, la primera manifestació de la HPN -inclús en adolescents- és un ictus isquèmic per trombosi de les artèries cerebrals o un infart agut de miocardi per trombosi de les artèries coronàries. Han estat descrits alguns casos de dèficit neurològic agut provocat per una síndrome de Moyamoya (un trastorn vascular associat a l'oclusió espontània d'un vas major del polígon de Willis) en persones joves amb HPN pura. Quan les alteracions trombòtiques afecten a les venes dèrmiques poden sorgir zones doloroses i descolorides a la pell i també múltiples lesions cutànies amb canvis necròtics, de visu i microscòpicament similars a les d'una púrpura fulminans, les quals eventualment evolucionen de forma molt ràpida i arriben a posar en perill la vida del malalt.
La HPN pot causar una insuficiència renal aguda per hemòlisi massiva durant una crisi. Amb més freqüència, però, es produeix un deteriorament insidiós de la funció renal produït per depòsits tubulars d'hemosiderina, microinfarts renals i fibrosi intersticial. En algun cas d'HPN s'ha descrit l'aparició d'una pielonefritis multiabscesificada prèvia al fracàs renal.
Rarament, es desenvolupa un fenomen d'autoesplenectomia (disminució de la grandària de la melsa subsegüent a infarts esplènics recurrents que provoquen canvis de fibrosi i calcificació en l'òrgan).
Els individus amb HPN són proclius a patir infeccions cutànies de diversa índole.
De tant en tant es produeixen remissions espontànies de la malaltia que poden cursar de forma molt dispar. Algunes d'elles evolucionen cap a la curació completa i altres cap al desenvolupament d'una leucèmia.

## Diagnosi

Si bé calen proves de laboratori específiques per tal de confirmar la malaltia, hi ha paràmetres habituals -tot i que comuns en altres malalties de naturalesa molt diversa- que poden fer-ne sospitar la seva existència: baixa hemoglobina, enzim lactat deshidrogenasa incrementat, augment de reticulocits (eritròcits immadurs alliberats pel moll de l'os per tal de suplir els que es destrueixen), bilirubina augmentada (subproducte de la degradació de l'hemoglobina) i nivells disminuïts d'haptoglobina. El test directe d'antiglobulines (DAT, en anglès, o test de Coombs directe) és negatiu, prova de què l'hemòlisi en la HPN no és causada per anticossos. Molts dels símptomes de la HPN són poc específics, però la concurrència en un pacient de dolor abdominal intens sense causa evident, anèmia amb prova de Coombs negativa i LDH elevat és un fet força indicatiu de la malaltia. Pel que fa a nens i adolescents, la baixa incidència de la malaltia en aquest grup de població, la manca d'una simptomatologia ben definida, l'escàs nombre de clons i l'ocasional absència d'hemoglobinúria fan necessària en determinats casos una considerable perspicàcia clínica per establir una diagnosi inicial correcta.
L'anomenat test de la sacarosa, en el que una mostra dels eritròcits del malalt es posa en contacte amb una solució de baixa força iònica en espera d'observar si es produïa o no hemòlisi, era àmpliament usat fins fa uns anys. Una prova més específica anomenada test de Ham (en honor del Dr Thomas Ham, que va descriure la prova l'any 1937), i que inicialment es feia servir si el test de la sucrosa resultava positiu, és encara emprada. Mètodes moderns inclouen la citometria de flux acompanyada d'immunofenotipatge, on en concret se cerca l'absència de les proteïnes de superfície CD55 i CD59 en leucòcits i eritròcits. Depenent del grau d'absència/presència d'aquestes proteïnes, es classifiquen en cèl·lules tipus I, II i III. Les de tipus I presenten nivells normals de CD55 i CD59, les de tipus II tenen nivells reduïts d'aquestes, i les de tipus III no en presenten en absolut. Com més alt és el nombre de cèl·lules tipus III, més alt és el risc de patir hemòlisi i trombosi. Cal remarcar que és necessari practicar una citometria en leucòcits donat que l'hemòlisi constant dels eritròcits pot resultar en un fals negatiu o en mides de clons inferiors als reals (els leucòcits no són lisats pel complement). L'aerolisina fluorescent facilita considerablement el diagnòstic citomètric de la HPN, ja que s'uneix de forma selectiva i amb gran afinitat al GPI. És, però, un mètode analític complex i que pot presentar alguns problemes tècnics o d'interpretació.

## Classificació

La HPN es classifica en funció del context en el qual és diagnosticada. Així tenim:
* HPN clàssica. Diagnòstic de HPN en absència de cal altre trastorn de la medul·la òssia.
* HPN que coexisteix amb un altre trastorn de la medul·la òssia.
* HPN subclínica. Anomalies compatibles amb la HPN detectades per citometria de flux sense signes d'hemòlisi i/o tests de Ham i sucrosa negatius.

## Fisiopatologia

Totes les cèl·lules tenen proteïnes ancorades a les seves membranes, que són responsables de realitzar moltes i variades funcions. Existeixen diferents formes amb les que aquestes proteïnes s'ancoren a la membrana cel·lular. La HPN esdevé per un defecte en un d'aquests mecanismes.
Cal un enzim anomenat PIG-A (fosfatidilinositolglicà A) per tal que a la membrana cel·lular s'hi puguin ancorar les proteïnes anomenades GPI (de glicosilfosfatidilinositol). El gen que codifica l'enzim PIG-A es troba localitzat en el cromosoma X, la qual cosa significa que només una còpia del gen PIG-A es troba activa a cada cèl·lula, tant en el sexe masculí com en el femení. Si s'esdevé una sola mutació en aquest gen, l'enzim PIG-A esdevindrà defectuós, la qual cosa portarà a un nul acoblament del GPI a la membrana, no formant-se els "ancoratges GPI" que necessiten les proteïnes GPI per acoblar-se a la membrana. Quan aquesta mutació s'esdevé en les cèl·lules mare de la medul·la òssia (que són les progenitores dels eritròcits, leucòcits i plaquetes), tota aquesta progènie cel·lular o (clon) presentarà aquest defecte. Diverses proteïnes que s'acoblen a les "tiges" GPI resulten essencials per tal de protegir les cèl·lules que les presenten de la destrucció mitjançada per les proteïnes del sistema del complement. El sistema del complement forma part del sistema immunitari inespecífic, que té un important paper en la destrucció de microorganismes invasors. Sense aquestes proteïnes a la seva membrana, els eritròcits seran destruïts pel mateix sistema del complement. Les principals proteïnes protectores són la CD55 i la CD59.
La destrucció massiva d'eritròcits es tradueix en anèmia. L'elevada taxa de trombosi (en llocs poc habituals) en aquests malalts es creu que és deguda a la disfunció de les plaquetes -deficitàries també en tiges GPI i, per tant, en proteïnes protectores- per l'atac del complement. També es creu que hi té un rol important la disminució dels nivells intravasculars d'òxid nítric (NO) endogen, segrestat per part de l'hemoglobina lliure en torrent que la lisi eritrocitària massiva produeix.
De fet la simptomatologia d'espasmes esofàgics, disfunció erèctil en el sexe masculí i el dolor abdominal s'atribueixen a aquest darrer fet, donat que l'òxid nítric és una substància sintetitzada per l'endoteli vascular necessària per a la relaxació de la musculatura llisa. Aquesta teoria queda reforçada pel fet que aquests símptomes milloren amb l'administració de nitrats o de sildenafil (Viagra™), que produeixen l'efecte contrari, ja que són fàrmacs dadors d'òxid nítric. Existeix la sospita de què l'hemòlisi crònica i consegüent depleció del NO pot conduir a la hipertensió pulmonar (pressió incrementada en els vasos que aporten sang al pulmó), que alhora es tradueix en un sobreesforç pel cor i pot causar una insuficiència cardíaca aguda (fallida cardíaca).

## Tractament

L'únic tractament curatiu és el trasplantament de medul·la òssia al·logènic, el qual té un elevat índex de complicacions greus que comporta una alta mortalitat. Per aquest motiu, només es recomana la seva pràctica en casos que presenten citopènies que posen en perill la vida o en pacients que desenvolupen episodis d'hemòlisi o trombosi que no poden ser controlats amb la biomedicació oportuna. Excepcionalment, s'ha aconseguit la remissió de la HPN efectuant al malalt una exanguinotransfusió amb recanvi eritrocitari i plasmàtic complet.

### Crisis

No existeix consens sobre si els esteroides (com la prednisolona) poden fer disminuir la gravetat de les crisis hemolítiques. Sí que es recomanen les transfusions, atès que alhora que suavitzen l'anèmia, es redueix la producció de cèl·lules HPN pel moll de l'os, i indirectament la severitat de l'hemòlisi. Les deficiències de ferro es desenvolupen amb el temps, a través de pèrdues per l'orina, i calen ser tractades. La teràpia amb ferro però, pot redundar en més hemòlisi donat que es produeixen més cèl·lules HPN.
Hi ha un ampli ventall de factors i circumstàncies que afavoreix o desencadena l'aparició de crisis hemolítiques (infeccions, vacunes, alcohol, exercici, estrés, menstruació o determinats fàrmacs), les quals provoquen una fatiga intensa que pot arribar a ser incapacitant.
Un nou anticòs monoclonal, l'eculizumab, protegeix les cèl·lules sanguínies de la destrucció immune per inhibició del sistema del complement, i ha demostrat reduir la necessitat de transfusions en pacients amb hemòlisi molt manifesta.
Alhora l'eculizumab ha demostrat reduir en un 85% la probabilitat de patir un episodi tromboembòlic.
Les persones amb HPN tractades amb eculizumab o altres inhibidors del complement s'han de vacunar contra Neisseria meningitidis, ja que són especialment vulnerables a les infeccions per meningococs. Rares vegades, inclús malalts d'HPN primària prèviament vacunats sofreixen meningitis meningocòcciques fatals poc temps després de rebre aquest tipus de medicació.

### Manteniment

Els pacients que tenen una població clonal petita cal que segueixin un monitoratge per citometria de flux cada sis mesos, que donarà informació sobre l'evolució i les potencials complicacions. Donat l'elevat risc de trombosi, els malalts de HPN amb grans poblacions clonals (glòbuls blancs del tipus III per sobre del 50%) cal que se sotmetin a un tractament profilàctic amb warfarina, la qual fins a l'any 2008 encara era l'anticoagulant oral de referència.
Els episodis de trombosi són tractats com en altres tipus de pacients, però -donat que la HPN és crònica- es recomana mantenir els anticoagulants (orals o no) durant força temps després de patir el primer episodi, ja que les possibilitats de recurrència són elevades.
Cal esmentar que l'eculizumab també esdevé -donades les característiques de la malaltia- un tractament de manteniment per a aquelles persones en la que l'elevada hemòlisi intravascular esdevé una font de simptomatologia clínica significativa amb els corresponents riscos associats. Alhora aquest fàrmac monoclonal ha demostrat reduir de forma estadísticament superior a la warfarina la probabilitat de patir episodis tromboembòlics, donant-se el cas que resulta indiferent prendre warfarina o no prendre-la quan s'està rebent eculizumab pel que fa al nombre d'episodis soferts. No obstant això, en situacions d'especial risc trombòtic (gestació, període postpart o perioperatori i estats d'inmovilització perllongada) cal associar tractament anticoagulant a l'eculizumab. En assajos clínics, un altre anticòs monoclonal de darrera generació, el ravulizumab té una eficàcia similar a la de l'eculizumab i un període d'alliberament més llarg, una característica que permet augmentar molt l'interval d'administració entre dosis (una vegada cada vuit setmanes). A més, el seu índex d'efectes no desitjats és menor que el de l'eculizumab. Els EUA van aprovar l'ús endovenós d'aquest medicament, amb alguna contraindicació, en malalts d'HPN adults al desembre de 2018 i la Comissió Europea ho va fer al juliol de 2019.
A hores d'ara, estan en curs nombroses línies de recerca amb l'objectiu d'aconseguir una nova generació d'inhibidors del complement que faci possible tractar la HPN de forma més eficaç i segura, així com per trobar eines que millorin la qualitat de vida dels individus que pateixen aquesta mena d'anèmies.

## Detecció

El monitoratge de la HPN es realitza de forma anual en els pacients amb historial d'anèmia aplàstica, essent recomanable que fos realitzada en malalts amb SMD del tipus "anèmia refractària". L'ús de citometria de flux multiparamètrica i amb aerolisina inactivada fluorescent ha millorat considerablement la sensibilitat i especificitat de la metodologia d'identificació i control de la HPN.

## Epidemiologia

La HPN és una malaltia rara, amb una incidència anual d'1-2 casos per milió. Afecta els dos sexes, predominantment al femení, i pot aparèixer a qualsevol edat. Segons dades de 2014, corresponents a un grup de 1610 patients inclosos en l'International Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Registry, l'edat mitjana de l'inici de la malaltia és de 32 anys. Molts casos es desenvolupen en pacients que prèviament han estat diagnosticats d'anèmia aplàstica o síndrome mielodisplàstica (SMD). La coexistència amb la SMD també explica el perquè de l'elevada taxa de leucèmia en la HPN, donat que la SMD presenta un percentatge significatiu d'evolució cap a formes leucèmiques.
El 25% dels casos de HPN en pacients femenins són diagnosticats durant l'embaràs, essent aquest grup d'elevat risc de trombosi, i presentant mare i fill un increment del risc de mort (20% i 8% respectivament). En les embarassades amb HPN que són tractades amb eculizumab existeix perill d'avortament espontani durant el primer trimestre. Combinar correctament l'eculizumab amb la profilaxi antitrombòtica és un assumpte problemàtic en les gestants que sofreixen HPN, ja que no existeixen protocols definits, però no impossible. En lactants de mares amb HPN que prenen eculizumab no s'han detectat, ara per ara, efectes adversos relacionables amb el fàrmac.

## Història

El metge victorià William Gull escrigué una nota el 1866 esmentant l'existència en un dels seus pacients (un jove d'aparença anèmica) d'episodis d'orina fosca matutina, de tonalitat variable (entre el color ambarí i l'indi) i que milloraven durant el dia. La primera descripció, però, de la HPN com a entitat clínica amb característiques distintives va ser realitzada pel metge alemany Paul Strübing (Greifswald, 1852-1915) l'any 1882, qui emprà l'espectroscòpia per demostrar que el particular color de l'orina era provocat per la presència d'hemoglobina. Una descripció més detallada va ser feta pels Drs. Ettore Marchiafava i Alessio Nazari l'any 1911, amb posteriors aportacions del mateix Marchiafava l'any 1928 i el Dr. Ferdinando Micheli l'any 1931. El metge holandès Dr. Enneking va encunyar el terme "hemoglobinúria paroxística nocturna" (o haemoglobinuria paroxysmalis nocturia en llatí) l'any 1928. Aquesta denominació s'ha mantingut inalterada fins avui dia, tot i que la majoria dels malalts amb HPN pateixen un quadre d'hemòlisi crònica i no cap episodi intermitent de sagnat urinari que empitjora en el decurs de la nit.
El 1944, l'hematòleg britànic John Dacie observà la concurrència d'anèmia aplàstica i HPN en un cas d'anèmia de Fanconi. Posteriorment, fou el primer en suggerir que la HPN era un trastorn clonal adquirit originat en les cèl·lules mare hematopoètiques. Durant quatre dècades, ell i els membres del seu laboratori portaren a terme diverses investigacions sobre els mecanismes desencadenants de les crisis hemolítiques en la HPN i les característiques evolutives de la malaltia.
A principis de la dècada de 1990, investigadors de la Universitat d'Osaka localitzaren el gen PIG-A a la porció p22.1 del cromosoma X i varen identificar la mutació causant de la seva pèrdua de funcionalitat.

## Referències

* 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Parker C, Omine M, Richards S, Nishimura J, et al «Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria». Blood, 106, 12, 2005, pp: 3699–3709. DOI: 10.1182/blood-2005-04-1717. PMC: 1895106. PMID: 16051736. (anglès)
* ↑ Genetics Home Reference «PIGA gene (phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis class A)» (en anglès). NIH/US National Library of Medicine, 2019; Oct 1 (rev), pàgs: 5 [Consulta: 7 octubre 2019].
* ↑ Loschi, M; Peffault de Latour, R; Socié, G «L'hémoglobinurie paroxystique nocturne» (en francès). Hématologie, 2013 Set-Oct; 19 (5), pp: 319-330. DOI: 10.1684/hma.2013.0843. ISSN: 1766-0327 [Consulta: 1r novembre 2019].
* ↑ Wainscoat JS, Fey MF «Assessment of clonality in human tumors: a review» (en anglès). Cancer Res, 1990 Mar 1; 50 (5), pp: 1355-1360. ISSN: 0008-5472. PMID: 1967978 [Consulta: 1r febrer 2019].
* ↑ Khan M, Ahmad SQ, Bashir M, Ahmed P, Ayyub M «Clinico-Haematological Features of Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria» (en anglès). J Coll Physicians Surg Pak, 2017 Gen; 27 (1), pp: 53-54. ISSN: 1022-386X. PMID: 28292372 [Consulta: 21 novembre 2019].
* ↑ Veerreddy, P «Hemoglobinuria misidentified as hematuria: review of discolored urine and paroxysmal nocturnal hemoglobinúria» (en anglès). Clin Med Insights Blood Disord, 2013 Jun 20; 6, pp: 7-17. DOI: 10.4137/CMBD.S11517. PMC: 4222305. PMID: 25512715 [Consulta: 15 octubre 2019].
* ↑ Hill A, Kelly RJ, Hillmen P «Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria» (en anglès). Blood, 2013 Jun 20; 121 (25), pp: 4985-4996. DOI: 10.1182/blood-2012-09-311381. ISSN: 1528-0020. PMID: 23610373 [Consulta: 3 agost 2019].
* ↑ Peacock-Young B, Macrae FL, Newton DJ, Hill A, Ariëns RAS «The prothrombotic state in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a multifaceted source» (en anglès). Haematologica, 2018 Gen; 103 (1), pp: 9-17. DOI: 10.3324/haematol.2017.177618. ISSN: 1592-8721. PMID: 29246924 [Consulta: 19 gener 2019].
* ↑ Yedibela S, Hohenberger W «Liver transplant for Budd-Chiari syndrome caused by paroxysmal nocturnal hemoglobinúria» (en anglès). Exp Clin Transplant, 2008 Set; 6 (3), pp: 180-183. ISSN: 1304-0855. PMID: 18954293 [Consulta: 19 gener 2019].
* ↑ Kechida M, Yahia WB, Mnari W «A fatal portal vein thrombosis: A case report» (en anglès). Arch Vas Med, 2019 Jul 27; 3, pp: 007-008. DOI: 10.29328/journal.avm.1001009 [Consulta: 15 octubre 2019].
* ↑ Meppiel E, Crassard I, Peffault de Latour R, de Guibert S, et al «Cerebral Venous Thrombosis in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. A Series of 15 Cases and Review of the Literature» (en anglès). Medicine (Baltimore), 2015 Gen; 94 (1), pp: e362. DOI: 10.1097/MD.0000000000000362. ISSN: 4602837. PMID: 25569655 [Consulta: 18 juliol 2019].
* ↑ Gervasi F, D'Amelio L, Trizzino A, Ferraro F, et al «Cerebral Stroke in a Teenage Girl with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinúria» (en anglès). Hematol Rep, 2017 Jun 1; 9 (2), pp: 7012. DOI: 10.4081/hr.2017.7012. PMC: 5472347. PMID: 28626543 [Consulta: 9 novembre 2019].
* ↑ Ahsan MJ, Ishtiaq R, Ishtiaq D «Ischemic Stroke Presenting as the First Symptom in a Setting of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria» (en anglès). Cureus, 2017 Jul 7; 9 (7), pp: e1439. DOI: 10.7759/cureus.1439. PMC: 5626172. PMID: 28983440 [Consulta: 3 agost 2019].
* ↑ Li G, Hu R, Gao Y «Acute myocardial infarction in a Chinese patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: A case report» (en anglès). Medicine (Baltimore), 2019 Ag; 98 (33), pp: e16657. DOI: 10.1097/MD.0000000000016657. ISSN: 1536-5964. PMID: 31415359 [Consulta: 22 agost 2019].
* ↑ Kljin, K «Moyamoya disease» (en anglès). OrphaNet, 2015 Abr; ORPHA:2573 (rev), pàgs: 5 [Consulta: 22 octubre 2019].
* ↑ Cheng ZJ, Shen YY, Warsame IM, Dai TM, Tu JL «Moyamoya Syndrome Caused by Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinúria» (en anglès). Chin Med J (Engl), 2018 Des 5; 131 (23), pp: 2874-2876. DOI: 10.4103/0366-6999.246065. PMC: 6278181. PMID: 30511695 [Consulta: 7 febrer 2019].
* ↑ Watt SG, Winhoven S, Hay CR, Lucas GS «Purpura fulminans in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria» (en anglès). Br J Haematol, 2007 Maig; 137 (4), pp: 271. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2007.06522.x. ISSN: 1365-2141. PMID: 17456051 [Consulta: 3 agost 2019].
* ↑ Woolhead, A; Deepak, H; Patel, M; Vaidiyanathan, S «Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and its various manifestations» (en anglès). The Internet Journal of Anesthesiology, 2007; 16 (1), pàgs: 4. DOI: 10.5580/1272. ISSN: 1092-406X [Consulta: 24 agost 2019].
* ↑ Macedo ÊS, Parente Filho SLA, Pro JDZ, Rolim VM, et al «Renal involvement in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: a brief review of the literature» (en anglès). Rev Assoc Med Bras (1992), 2018 Des; 64 (12), pp: 1139-1146. DOI: 10.1590/1806-9282.64.12.1139. ISSN: 1806-9282. PMID: 30569992 [Consulta: 21 maig 2019].
* ↑ Takayasu V, Kanegae MY, Rays J «Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: rare cause of acute renal failure» (en anglès). Autops Case Rep, 2012 Des 31; 2 (4), pp: 61-64. DOI: 10.4322/acr.2012.034. PMC: 6735578. PMID: 31528589 [Consulta: 24 setembre 2019].
* ↑ Burns E, Anand K, Acosta G, Irani M, et al «Autosplenectomy in a Patient with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH)» (en anglès). Case Rep Hematol, 2019 Feb 12; 2019, pp: 3146965. DOI: 10.1155/2019/3146965. PMC: 6390241. PMID: 30891320 [Consulta: 21 març 2019].
* ↑ Patir P, Isik Y, Turk Y, Ugur MC, et al «Necrotizing Fasciitis in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinúria» (en anglès). Case Rep Hematol, 2015 Ag; 2015, pp: 908087. DOI: 10.1155/2015/908087. PMC: 4548098. PMID: 26347833 [Consulta: 21 març 2019].
* ↑ Martinez-Mera C, Montes-Torres A, Gordillo-Vélez C, Sánchez-Pérez J «Ecthyma Gangrenosum in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria» (en anglès). Acta Haematol, 2018; 140 (3), pp: 166-168. DOI: 10.1159/000492739. ISSN: 1421-9662. PMID: 30300881 [Consulta: 21 març 2019].
* ↑ Korkama ES, Armstrong AE, Jarva H, Meri S «Spontaneous Remission in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinúria — Return to Health or Transition Into Malignancy?» (en anglès). Front Immunol, 2018 Ag 2; 9, pp: 1749. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01749. PMC: 6082924. PMID: 30116241 [Consulta: 22 octubre 2019].
* ↑ UniProt «Haptoglobin» (en anglès). Protein knowledgebase. UniProt Consortium, 2019 Gen 16; P00738 (HPT_HUMAN) (rev), pàgs: 19 [Consulta: 19 gener 2019].
* ↑ Parker V, Tormey CA «The Direct Antiglobulin Test: Indications, Interpretation, and Pitfalls» (en anglès). Arch Pathol Lab Med, 2017 Feb; 141 (2), pp: 305-310. DOI: 10.5858/arpa.2015-0444-RS. ISSN: 1543-2165. PMID: 28134589 [Consulta: 28 gener 2019].
* ↑ Elias NS, Riedl J, Stouten K, Levin MD, et al «Abdominal pain in combination with an unexplained hemolytic anemia are crucial signs to test for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: A case report» (en anglès). Clin Case Rep, 2018 Des 4; 7 (1), pp: 175-179. DOI: 10.1002/ccr3.1771. PMC: 6333074. PMID: 30656036 [Consulta: 20 maig 2019].
* ↑ Urbano-Ispizua Á, Muus P, Schrezenmeier H, Almeida AM, et al «Different clinical characteristics of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in pediatric and adult pacients» (en anglès). Haematologica, 2017 Mar; 102 (3), pp: e76-e79. DOI: 10.3324/haematol.2016.151852. PMC: 5394949. PMID: 27884975 [Consulta: 9 novembre 2019].
* ↑ Krishnaprasadh D, Kaminecki I, Sechser Perl A, Teitelbaum J «Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Diagnostic Challenges in Pediatric Patient» (en anglès). Case Rep Pediatr, 2019 Jun 9; 2019, pp: 4930494. DOI: 10.1155/2019/4930494. PMC: 6590537. PMID: 31281702 [Consulta: 24 agost 2019].
* ↑ CWRU «Ham, Thomas Hale» (en anglès). Encyclopedia of Cleveland History, 2018, pàgs: 2 [Consulta: 13 desembre 2019].
* ↑ Ham, TH «Chronic haemolytic anaemia with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: study of the mechanism of haemolysis in relation to acid-base equilibrium». N Engl J Med, 217, 1937; Des 2, pp: 915-918. DOI: 10.1056/NEJM193712022172307.
* ↑ UniProt «Complement decay-accelerating factor» (en anglès). Protein knowledgebase. UniProt Consortium, 2019 Gen 16; P08174 (DAF_HUMAN) (rev), pàgs: 23 [Consulta: 19 gener 2019].
* ↑ UniProt «CD59 glycoprotein» (en anglès). Protein knowledgebase. UniProt Consortium, 2019 Gen 16; P13987 (CD59_HUMAN) (rev), pàgs: 17 [Consulta: 25 gener 2019].
* ↑ Illingworth A, Marinov I, Sutherland DR, Wagner-Ballon O, DelVecchio L «ICCS/ESCCA Consensus Guidelines to detect GPI‐deficient cells in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) and related Disorders Part 3 – Data Analysis, Reporting and Case Studies» (en anglès). Cytometry B Clin Cytom, 2018 Gen; 94 (1), pp: 49-66. DOI: 10.1002/cyto.b.21609. ISSN: 1552-4957. PMID: 29236350 [Consulta: 1r octubre 2019].
* ↑ Dahmani A, Roudot H, Cymbalista F, Letestu, R «Evaluation of Fluorescently Labeled Aerolysin as a New Kind of Reagent for Flow Cytometry Tests: Optimization of Use of FLAER, Hints, and Limits» (en anglès). Am J Clin Pathol, 2016 Mar; 145 (3), pp: 407-417. DOI: 10.1093/ajcp/aqv096. ISSN: 1943-7722. PMID: 27124924 [Consulta: 27 juliol 2019].
* ↑ Burrueco, XS; Sastre, DA; Del Valle Cloquell, M; Rossi, B, et al «Detección y monitoreo de clones con hemoglobinúria paroxística nocturna por citometría de flujo» (en castellà). Bitácora Digital, Vol. 1, 2016; 3 (1), pàgs: 7. ISSN: 2344-9144 [Consulta: 27 juliol 2019].
* ↑ Brando B, Gatti A, Preijers F «Flow Cytometric Diagnosis of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Pearls and Pitfalls - A Critical Review Article» (en anglès). EJIFCC, 2019 Nov 25; 30 (4), pp: 355-370. ISSN: 1650-3414. PMC: 6893893. PMID: 31814811 [Consulta: 25 desembre 2019].
* ↑ Forés R, Bautista G, Steegmann JL, Javier Peñalver F, et al «De novo smoldering paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a flow cytometric diagnosis» (en anglès). Haematologica, 1997 Nov-Des; 82 (6), pp: 695-697. ISSN: 1592-8721. PMID: 9580088 [Consulta: 18 gener 2019].
* ↑ UniProt «Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A» (en anglès). Protein knowledgebase. UniProt Consortium, 2019 Gen 16; P37287 (PIGA_HUMAN) (rev), pàgs: 16 [Consulta: 18 gener 2019].
* ↑ Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT «The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease». JAMA, 293, 13, abril 2005, pàg. 1653–62. DOI: 10.1001/jama.293.13.1653. PMID: 15811985.
* ↑ Brodsky, RA «How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinúria» (en anglès). Blood, 2009 Jun 25; 113 (26), pp: 6522-6527. DOI: 10.1182/blood-2009-03-195966. PMC: 2710914. PMID: 19372253 [Consulta: 5 febrer 2019].
* ↑ Zhang Z, Shen Y, Shu X, Li B, Li N «Successful whole-blood exchange transfusion in a patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: A case report and literature review» (en anglès). J Int Med Res, 2019 Set; 47 (9), pp: 4562-4567. DOI: 10.1177/0300060519861165. PMC: 6753549. PMID: 31431110 [Consulta: 1r octubre 2019].
* ↑ Moon JY, Jo DY, Lee SY, Kim DY, et al «Low-dose prednisolone in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and inadequate response to eculizumab» (en anglès). Blood Res, 2017 Des; 52 (4), pp: 337-339. DOI: 10.5045/br.2017.52.4.337. PMC: 5762752. PMID: 29333418 [Consulta: 28 novembre 2019].
* ↑ Rosse WF, Gutterman LA «The effect of iron therapy in paroxysmal nocturnal hemoglobinúria» (en anglès). Blood, 1970 Nov; 36 (5), pp: 559-565. ISSN: 1528-0020. PMID: 5473516 [Consulta: 28 novembre 2019].
* ↑ Braunstein, EM «Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria» (en anglès). MSD Manuals (Professional Version). Merck Sharp & Dohme Corp, 2019; Mar (rev), pàgs: 3 [Consulta: 19 juliol 2019].
* ↑ Hillmen P, Hall C, Marsh JC, i cols. «Effect of eculizumab on hemolysis and transfusion requirements in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria». N. Engl. J. Med., 350, 6, 2004; Feb, pàg. 552–9. DOI: 10.1056/NEJMoa031688. ISSN: 1533-4406. PMID: 14762182.
* 1 2 Hillmen P, Muus P, Dührsen U, i cols. «Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria». Blood, 110, 12, Desembre 2007, pàg. 4123-28. DOI: 10.1182/blood-2007-06-095646. PMID: 17702897.
* ↑ Hawkins KL, Hoffman M, Okuyama S, Rowan SE «A Case of Fulminant Meningococcemia: It Is All in the Complement» (en anglès). Case Rep Infect Dis, 2017 Jul; 2017, pp: 6093695. DOI: 10.1155/2017/6093695. PMC: 5541820. PMID: 28808592 [Consulta: 1r novembre 2019].
* ↑ Nolfi-Donegan D, Konar M, Vianzon V, MacNeil J, et al «Fatal Nongroupable Neisseria meningitidis Disease in Vaccinated Patient Receiving Eculizumab» (en anglès). Emerg Infect Dis, 2018 Ag; 24 (8), pp: 1561–1564. DOI: 10.3201/eid2408.180228. PMC: 6056112. PMID: 30015608 [Consulta: 1r novembre 2019].
* ↑ Borowitz MJ, Craig FE, Digiuseppe JA, Illingworth AJ, et al «Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry» (en anglès). Cytometry B Clin Cytom, 2010 Jul; 78 (4), pp: 211-230. DOI: 10.1002/cyto.b.20525. ISSN: 1552-4957. PMID: 20533382 [Consulta: 6 desembre 2019].
* ↑ Hall C, Richards S, Hillmen P «Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)». Blood, 102, 10, Novembre 2003, pàg. 3587–91. DOI: 10.1182/blood-2003-01-0009. PMID: 12893760.
* ↑ Griffin M, Munir T «Management of thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a clinician's guide» (en anglès). Ther Adv Hematol, 2017 Mar; 8 (3), pp: 119–126. DOI: 10.1177/2040620716681748. PMC: 5305005. PMID: 28246555 [Consulta: 1r febrer 2019].
* ↑ Aguirre Landeras, E; Ballester de Pedro, S; Pardo García, S «Tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna: revisión bibliográfica y estudio de utilización del Eculizumab -Treball de Fi de Grau-» (en castellà). Facultad de Farmacia. UCM, 2015 Jun 30; 41883, pàgs: 20 [Consulta: 19 juliol 2019].
* ↑ DrugBank «Ravulizumab» (en anglès). Canadian Institutes of Health Research/The Metabolomics Innovation Centre, 2019 Gen 3; DB11580 (rev), pàgs: 5 [Consulta: 21 març 2019].
* ↑ Green, D «A New Complement Inhibitor for Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinúria» (en anglès). NEJM Journal Watch, 2018; Des 14, pàgs: 3 [Consulta: 21 març 2019].
* ↑ Stern RM, Connell NT «Ravulizumab: a novel C5 inhibitor for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria» (en anglès). Ther Adv Hematol, 2019 Set 10; 10, pp: 2040620719874728. DOI: 10.1177/2040620719874728. PMC: 6737867. PMID: 31534662 [Consulta: 28 setembre 2018].
* ↑ Kaufman, MB «Pharmaceutical Approval Update» (en anglès). P&T, 2019 Mar; 44 (3), pp: 108-144. ISSN: 1052-1372. PMC: 6385732. PMID: 30828229 [Consulta: 8 abril 2019].
* ↑ EMA «Ultomiris (ravulizumab)» (en anglès). European Public Assessment Report, 2019 Ag 8; EMEA/H/C/004954 (rev), pàgs: 8 [Consulta: 28 setembre 2018].
* ↑ Risitano AM, Marotta S, Ricci P, Marano L, et al «Anti-complement Treatment for Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Time for Proximal Complement Inhibition? A Position Paper From the SAAWP of the EBMT» (en anglès). Front Immunol, 2019 Jun 14; 10, pp: 1157. DOI: 10.3389/fimmu.2019.01157. PMC: 6587878. PMID: 31258525 [Consulta: 17 juliol 2019].
* ↑ Niedeggen C, Singer S, Groth M, Petermann-Meyer A, et al «Design and development of a disease-specific quality of life tool for patients with aplastic anaemia and/or paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (QLQ-AA/PNH)-a report on phase III» (en anglès). Ann Hematol, 2019 Jul; 98 (7), pp: 1547-1559. DOI: 10.1007/s00277-019-03681-3. PMC: 6591198. PMID: 31115593 [Consulta: 1r octubre 2019].
* ↑ Ornatsky O, Bandura D, Baranov V, Nitz M, et al «Highly multiparametric analysis by mass cytometry» (en anglès). J Immunol Methods, 2010 Set 30; 361 (1-2), pp: 1-20. DOI: 10.1016/j.jim.2010.07.002. ISSN: 1872-7905. PMID: 20655312 [Consulta: 25 desembre 2019].
* ↑ UniProt «Aerolysin» (en anglès). Protein knowledgebase. UniProt Consortium, 2017 Oct 25; B2ZF41 (B2ZF41_AERHY) (rev), pàgs: 5 [Consulta: 24 gener 2019].
* ↑ Sutherland DR, Kuek N, Davidson J, Barth D, et al «Diagnosing PNH with FLAER and multiparameter flow cytometry» (en anglès). Cytometry B Clin Cytom, 2007 Maig; 72 (3), pp: 167-177. DOI: 10.1002/cyto.b.20151. ISSN: 1552-4957. PMID: 17285629 [Consulta: 24 gener 2019].
* ↑ Debliquis A, Wagner-Ballon O, Le Garff-Tavernier M, Fossat C, et al «Evaluation of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Screening by Flow Cytometry Through Multicentric Interlaboratory Comparison in Four Countries» (en anglès). Am J Clin Pathol, 2015 Des; 144 (6), pp: 858-868. DOI: 10.1309/AJCPWMWJ7XDNQ3SN. ISSN: 1943-7722. PMID: 26572992 [Consulta: 24 gener 2019].
* ↑ Carretero Colomer, M «Hemoglobinuria paroxística nocturna. Abordaje de una enfermedad rara» (en castellà). Offarm, 2009 Mar; 28 (3), pp: 60-61. ISSN: 0212-047X [Consulta: 18 juliol 2019].
* ↑ Schrezenmeier H, Muus P, Socié G, Szer J, et al «Baseline characteristics and disease burden in patients in the International Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Registry» (en anglès). Haematologica, 2014 Maig; 99 (5), pp: 922-929. DOI: 10.3324/haematol.2013.093161. PMC: 4008114. PMID: 24488565 [Consulta: 6 febrer 2019].
* ↑ Young NS, Maciejewski JP, Sloand E, Chen G, «The relationship of aplastic anemia and PNH» (en anglès). Int J Hematol, 2002 Ag; 76 (Supl 2), pp: 168-172. DOI: 10.1007/bf03165111. ISSN: 1865-3774. PMID: 12430920 [Consulta: 10 gener 2020].
* ↑ Sartori R, Candiotto L, Di Gaetano R, Raimondi R, et al «Subclinical paroxysmal nocturnal haemoglobinuria associated with myelodysplastic syndrome: a case report» (en anglès). Blood Transfus, 2016 Nov; 14 (6), pp: 535-537. DOI: 10.2450/2015.0091-15. PMC: 5111379. PMID: 26674827 [Consulta: 18 gener 2020].
* ↑ Rodríguez-Ferreras A, Velasco-Roces L «Eculizumab-Related Abortion in a Woman with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: A Case Report» (en anglès). J Reprod Infertil, 2019 Oct-Des; 20 (4), pp: 252-255. ISSN: 2251-676X. PMC: 6928406. PMID: 31897393 [Consulta: 10 gener 2020].
* ↑ Patel A, Unnikrishnan A, Murphy M, Egerman R, et al «Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria in Pregnancy: A Dilemma in Treatment and Thromboprophylaxis» (en anglès). Case Rep Hematol, 2017 Set; 2017, pp: 7289126. DOI: 10.1155/2017/7289126. PMC: 5632866. PMID: 29147590 [Consulta: 7 febrer 2019].
* ↑ Drugs and Lactation Database (LactMed) [Internet] «Eculizumab» (en anglès). NCBI, US National Library of Medicine, 2019 Maig 1; NBK501921 (rev), pàgs: 4. PMID: 30000981 [Consulta: 31 octubre 2019].
* ↑ Niedzielski A, Kaźmierczak N, Grzybowski A «Sir William Withey Gull (1816–1890)». J Neurol, 2017 Feb; 264 (2), pp: 419-420. DOI: 10.1007/s00415-016-8250-9. PMC: 5306080. PMID: 27502084 [Consulta: 15 gener 2019].
* ↑ Strübing, P «Paroxysmale Hämoglobinurie» (en alemany). Dtsch Med Wochenschr, 8 (1), 1882, pp: 1-3 i 17-21.
* ↑ N/A «Ettore Marchiafava (1847–1935)» (en anglès). Nature, 1946 Des 28; 158, pp: 938–939. DOI: 10.1038/158938d0. ISSN: 1476-4687 [Consulta: 3 gener 2020].
* ↑ Marchiafava, E; Nazari, A «Nuovo contributo allo studio degli itteri cronici emolitici» (en italià). Policlinico [Med], 18, 1911, pp: 241-254.
* ↑ Marchiafava, E «Anemia emolitica con emosiderinuria perpetua» (en italià). Policlinico [Med], 35, 1928, pp: 105-117.
* ↑ Micheli, F «Uno caso di anemia emolitica con emosiderinuria perpetua» (en italià). G Accad Med Torino, 13, 1931, pàg. 148.
* ↑ Enersen, OD «Strübing-Marchiafava-Micheli syndrome» (en anglès). Whonamedit?, 2018, pàgs: 3 [Consulta: 1r novembre 2019].
* ↑ Enneking, J «Eine neue form intermittierender haemoglobinurie (Haemoglobinuria paroxysmalis nocturia)» (en alemany). Klin Wochenschr, 7, 1928, pàg. 2045-2047.
* ↑ Parker, CJ «Historical aspects of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: 'defining the disease'» (en anglès). Br J Haematol, 2002 Abr; 117 (1), pp: 3-22. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2002.03374.x. ISSN: 1365-2141. PMID: 11918528 [Consulta: 15 febrer 2019].
* ↑ Garratty, G «Sir John Dacie, MD, FRCP, FRCPath, FRS (1912-2005)» (en anglès). Transfus Med Rev, 2007 Gen; 21 (1), pp: 72-74. DOI: 10.1016/j.tmrv.2006.08.006. ISSN: 1532-9496. PMID: 17256246 [Consulta: 16 febrer 2019].
* ↑ Lewis, MR; Mollison, P; Weatherall, D «Sir John Vivian Dacie: 20 July 1912 - 12 February 2005» (en anglès). Biogr Mems Fell R Soc, 2006 Des 1; 52, pp: 67–82. DOI: 10.1098/rsbm.2006.0006. ISSN: 1748-8494. PMID: 18543470 [Consulta: 1r novembre 2019].
* ↑ Góngora-Biachi, RA; González-Martínez, P «Hemoglobinuria Paroxística Nocturna: apuntaciones sobre su historia» (en castellà). Rev Biomed, 1999; 10 (2), pp: 129-136. ISSN: 2007-8447 [Consulta: 19 gener 2019].

## Bibliografia

* Risitano, Antonio M. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (en anglès). A: Anemia, Chap. 22 (Silverberg, D. Editor). InTech, 2012; Feb 29, pp: 331-374 ISBN 978-953-51-0138-3. DOI 10.5772/29918 [Consulta: 18 gener 2019].
* Johnson, Robert J.; Hillmen, Peter. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: Nature's gene therapy? (en anglès). Mol Pathol, 2002 Jun; 55 (3), pp: 145-152. ISSN 1472-4154. DOI 10.1136/mp.55.3.145 [Consulta: 15 octubre 2019].
* Madkaikar, Manisha; Gupta, Maya; Yijina, Farah; Ghosh, Kanjaksha. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: diagnostic tests, advantages, & limitations (en anglès). Eur J Haematol, 2009 Des 1; 83 (6), pp: 503-511. ISSN 1600-0609 PMID: 19686268. DOI 10.1111/j.1600-0609.2009.01338.x [Consulta: 15 octubre 2019].
* Krauss, Jonathan S. The Laboratory Diagnosis of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH): Update 2010 (en anglès). Lab Medicine, 2012 Gen; 43 (1), pp: 20-24. ISSN 1943-7730. DOI 10.1309/lmr59zn0mfzmgqrb [Consulta: 31 octubre 2019].
* DeZern, Amy E.; Brodsky, Robert A. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. A Complement-Mediated Hemolytic Anemia (en anglès). Hematol Oncol Clin North Am, 2015 Jun; 29 (3), pp: 479–494. ISSN 0889-8588. DOI 10.1016/j.hoc.2015.01.005 [Consulta: 17 juliol 2019].
* Devalet, Bérangère; Mullier, François; Chatelain, Bernard; Dogné, Jean-Michel; Chatelain, Christian. Pathophysiology, diagnosis, and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a review (en anglès). Eur J Haematol, 2015 Set; 95 (3), pp: 190-198. ISSN 1600-0609. DOI 10.1111/ejh.12543 [Consulta: 27 juliol 2019].
* Kanakura, Yuzuru; Kinoshita, Taroh; Nishimura, Jun-ichi. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: From Bench to Bedside (en anglès). Springer, 2017; Gen 16, pàgs: 358. ISBN 9784431560036 [Consulta: 24 novembre 2019].
* Berentsen, Sigbjørn; Hill, Anita; Hill, Quentin A.; Tvedt, Tor H. A.; Michel, Marc. Novel insights into the treatment of complement-mediated hemolytic anemias (en anglès). Ther Adv Hematol, 2019; Sep 9, pàgs: 27. PMID: 31523413. DOI 10.1177/2040620719873321 [Consulta: 22 setembre 2019].

## Enllaços externs

* Aplastic Anemia & MDS International Foundation (anglès)
* Hemoglobinuria Paroxística Nocturna Gaya, A; I Curso de Eritropatología de la SCHH. 2013 Nov (castellà) Presentació PowerPoint.