# Flumazenil

Flumazenil (també conegut com a flumazepil i codificat amb el nom de Ro 15-1788) és un antagonista selectiu del receptor GABA, únic fàrmac d'aquest tipus disponible actualment al mercat i administrable principalment via injectable. Actua inhibint de forma competitiva l'activitat d'aquest receptor i el seu principal ús és com a antídot en cas de sobredosi per benzodiazepines, tot i que també s'uda per revertir l'anestèsia quirúrgica.
Fou introduit per primera vegada al mercat l'any 1987 per Hoffman-La Roche amb el nom comercial Anexate, tot i que no va rebre l'aprovació de la FDA el 20 de desembre de 1991. Al 2008 els desenvolupadors van perdre la patent i, per tant, avui dia ja hi ha formulacions genèriques d'aquest fàrmac disponibles. L'administració sublingual i en forma de pomada tòpica també han estat provades.

## Usos terapèutics

El flumazenil és beneficiós pels pacients amb excessiva somnolència després d'usar benzodiazepines per al diagnòstic o per a procediments terapèutics.
El fàrmac s'usa com a antídot en sobredosi per benzodiazepines, actuant a través d'una inhibició competitiva del lloc d'unió d'aquestes substàncies al receptor GABA$_A$$_.$Tindrà diversos efectes adversos que caldrà tenir en compte sobretot quan s'utilitzi en cuidats intensius.Aquests inclouen disminució del llindar convulsiu, agitació i ansietat. A més, es requeriran múltiples dosis a causa de la curta vida mitjana que presenta el flumazenil i, per això mateix, caldrà una monitorització estreta del pacient per prevenir la recurrència de símptomes de sobredosi o l'aparició d'efectes adversos severs. També és eficaç en casos de sobredosi d'altres tipus d'hipnòtics coneguts com a fàrmacs z (anàlegs de les benzodiazepines que actuen sobre el mateix tipus de receptor GABA), com zolpidem i zaleplon.
A vegades el flumazenil s'utilitzarà també després d'una cirurgia per revertir els efectes sedants de les benzodiazepines. L'administració en aquest cas també requerirà una monitorizació curosa per part de l'anestesiòleg.
Hi ha alguna evidència sobre que el flumazenil és eficaç per a l'abstinència perllongada a benzodiazepines (o post-síndrome d'abstinència a les benzodiazepines) amb resultats prometedors.Tot i així, calen estudis més grans amb majors intervals entre dosis regulars per confirmar-ho. També va haver-hi altres estudis que van investigar l'efecte del fàrmac en la reducció de la tolerància a benzodiazepines i obtingueren resultats esperançadors.
També s'ha vist que podria ser efectiu per reduir l'excessiva somnolència diürna alhora que milloraria la vigilància en hipersòmnies primàries, com ara la hipersòmnia idiopàtica.
Una altra aplicació del fàrmac sembla que podria ser en l'encefalopatia hepàtica, però els resultats de diferents estudis són contradictoris. Podria tenir beneficis a curt termini en pacients amb cirrosi, però no hi ha evidència de beneficis a llarg termini.
No es recomana l'ús rutinari de flumazenil en persones amb disminució del nivell de consciència.

### PET radiolligands

Radiomarcat amb l'isòtop radioactiu carboni-11, el flumazenil pot ser usat com a radiolligand en neuroimatge en tomografia per emissió de positrons per visualitzar la distribució de receptos GABA$_A$ al cervell humà.

## Tractament de la dependència i tolerància a benzodiazepines

Els pacients amb epilèpsia que han esdevingut tolerants als efectes anticonvulsius del clonazepam (benzodiazepina) presentaran un període de diversos dies lliure de convulsions després del tractament amb 1.5 mg de flumazenil. De forma semblant, els pacients dependents d'altes dosis d'aquests fàrmacs, poden assolir una estabilitat a dosis baixes de clonazepam després de 7-8 dies de tractament amb flumazenil.
Es va demostrar l'eficàcia del flumazenil en la reducció o desaparició dels símptomes d'abstinència a benzodiazepines en subjectes dependents d'aquestes en estudis en què fou comparat amb placebo. També va demostrar ser més eficaç que el placebo en reduir els comportaments hostils i agressius en pacients que havien cessat el consum de benzodiazepines entre 4 i 266 setmanes.
En estudis in vitro en cèl·lules tissulars cultivades s'ha vist que el tractament crònic amb flumazenil revertia la disminució del nombre de receptors GABA$_A$ (o down-regulation en anglès) i el desacoblament d'aquests receptors que apareix en el consum perllongat de benzodiazepines. A més, també s'ha observat que l'exposició a flumazenil estimula el reacoblament i la síntesi de nous receptors, es creu que a través de l'augment de la fabricació de proteïnes dels receptors.
L'administració subcutània de dosis petites de flumazenil és un procediment segur per a pacients que cessin el consum de benzodiazepines després d'una dependència perllongada a altes dosis d'aquestes. El risc de convulsions és baix inclús en aquells pacients que n'hagin experimentat en intents previs d'abandonar les benzodiazepines.

## Farmacocinètica i posologia

L'inici d'acció és ràpid i generalment s'observen efectes als dos minuts, tot i que no serà fins als 6-10 minuts que s'assoleixi l'efecte màxim. El metabolisme és hepàtic, donant com a producte compostos inactius que seran excretats per l'orina (95%) i per la femta (5%), i la vida mitjana és de 7-15 minuts (inicial), 20-30 minuts (cervell) i 40-80 minuts (final). Diverses benzodiazepines (com el midazolam) tenen una semivida més llarga que el flumazenil. És per això que sovint caldran dosis repetides d'aquest antídot per tal de prevenir la reaparició dels símptomes de sobredosi un cop la dosi inicial de flumazenil s'esgoti.
La forma disponible és una solució transparent i incolora, que conté 0.5 mg en una ampolleta de 5 ml, i que serà administrada via injecció intravenosa. La dosi recomanada variarà segons l'edat del pacient i també en funció del context en què s'administri:
* Pacient adult, per revertir l'anestèsia: la dosi inicial recomanada és de 0.2 mg durant 15 segons. En cas de no assolir el grau de consciència desitjat, es poden afegir injeccions de 0.1 mg en intervals de 60 segons fins una dosi màxima d'1 mg. La dosi habitual es sol trobar entre els 0.3 i 0.6 mg, però pot variar segons el pacient i el tipus de benzodiazepina que s'hagi usat.
* Pacient adult, en cuidats intensius: la dosi inicial recomanada és de 0.2 mg durant 15 segons. En cas de no assolir el grau de consciència desitjat, es poden afegir injeccions de 0.1 mg en intervals de 60 segons, sent ara el màxim aconsellat una dosi de 2 mg o bé fins que el pacient desperti. Si reapareix la somnolència, pot ser útil una perfusió intravenosa de 0.1-0.4 mg/h (cal aturar-la cada 6 hores per verificar si es produeix de nou la sedació). Si després de l'administració repetida no s'obté un efecte evident en la recuperació de la consciència, cal considerar la possibilitat que la intoxicació no hagi estat per benzodiazepines.
* Pacient d'edat avançada: no hi ha dades específiques en ancians però cal tenir en compte que sovint són una població més sensible a l'efecte dels medicaments i caldrà actuar amb la precaució corresponent.
* Nens majors d'1 any: la dosi inicial recomanada és de 0.01 mg/kg (fins 0.2 mg) durant 15 segons. Si no s'obté el nivell desitjat de consciència després de 45 segons més, es pot administrar una nova injecció de 0.01 mg/kg (fins 0.2 mg) en intervals de 60 segons (un màxim de 4 vegades) fins una dosi màxima de 0.05 mg/kg o bé 1 mg, segons quina sigui la dosi mínima utilitzada.
* Nens menors d'1 any: no hi ha dades sobre l'ús del flumazenil en aquesta població i, per tant, només estarà indicada la seva administració en situacions en què els potencials beneficis superin el possible risc.
Els individus que són físicament dependents de les benzodiazepines poden presentar clínica de síndrome d'abstinència de les benzodiazepines, incloent convulsions, després de l'administració de flumazenil.

### Contraindicacions

* Hipersensibilitat al flumazenil o a qualsevol dels excipients.
* Pacient que rep benzodiazepines per al control d'un estat que implica risc vital, com ara control d'un status epilepticus.
* En intoxicacions mixtes de benzodiazepines i antidepressius tricíclics i/o tetracíclics. Enfront la presència de símptomes autonòmics (anticolinèrgics), neurològics (alteracions motores) o cardiovasculars per intoxicació greu amb els antidepressius esmentats, no s'ha d'usar flumazenil com a antídot.

## Farmacologia clínica

El flumazenil, un derivat de la imidazobenzodiazepina, antagonitza els efectes de les benzodiazepines al sistema nerviós central a través d'inhibir competitivament l'activitat al lloc de reconeixement d'aquest psicòtrop, al complex receptor GABA$_A$$_.$Paradoxalment, també sembla presentar un agonisme parcial del mateix complex receptor quan aquest conté monòmers del tipus α-6, tot i que la rellevància clínica és desconeguda.
Cal dir que el flumazenil no antagonitzarà aquells efectes sobre el sistema nerviós central que tinguin les diferents substàncies que actuen sobre neurones gabaèrgiques mitjançant un tipus de receptor diferent, com ara l'etanol, els barbitúrics i la majoria d'anestèsics. Tampoc revertirà l'efecte dels opioides.

## Vegeu també

* Benzodiazepina
* Síndrome d'abstinència de les benzodiazepines
* Receptor GABA$_A$

## Referències

* ↑ Hunkeler, W.; Möhler, H.; Pieri, L.; Polc, P.; Bonetti, E. P. «Selective antagonists of benzodiazepines» (en anglès). Nature, 290, 5806, 4-1981, pàg. 514–516. DOI: 10.1038/290514a0. ISSN: 0028-0836.
* ↑ Whitwam, J. G.; Amrein, R. «Pharmacology of flumazenil» (en anglès). Acta Anaesthesiologica Scandinavica, 39, s108, 12-1995, pàg. 3–14. DOI: 10.1111/j.1399-6576.1995.tb04374.x. ISSN: 0001-5172.
* ↑ Whitwam, J. G. «Flumazenil: a benzodiazepine antagonist.» (en anglès). BMJ, 297, 6655, 22-10-1988, pàg. 999–1000. DOI: 10.1136/bmj.297.6655.999. ISSN: 0959-8138.
* 1 2 Rye, David B.; Bliwise, Donald L.; Parker, Kathy; Trotti, Lynn Marie; Saini, Prabhjyot «Modulation of Vigilance in the Primary Hypersomnias by Endogenous Enhancement of GABA A Receptors» (en anglès). Science Translational Medicine, 4, 161, 21-11-2012. DOI: 10.1126/scitranslmed.3004685. ISSN: 1946-6234.
* ↑ Clinical trial number NCT01183312 for "Flumazenil for the Treatment of Primary Hypersomnia" at ClinicalTrials.gov.
* 1 2 Goldfrank's toxicologic emergencies. 7. ed. New York: McGraw-Hill, 2002. ISBN 978-0-07-136001-2.
* ↑ Nelson LH, Flomenbaum N, Goldfrank LR, Hoffman RL, Howland MD, Lewin NA (2006). Goldfrank's toxicologic emergencies. New York: McGraw-Hill, Medical Pub. Division. ISBN 978-0-07-147914-1.
* ↑ Gunja, Naren «The Clinical and Forensic Toxicology of Z-drugs» (en anglès). Journal of Medical Toxicology, 9, 2, 6-2013, pàg. 155–162. DOI: 10.1007/s13181-013-0292-0. ISSN: 1556-9039.
* ↑ Thornton, Stephen L.; Negus, Elezer; Carstairs, Shaun D. «Pediatric Zolpidem Ingestion Demonstrating Zero-Order Kinetics Treated With Flumazenil:» (en anglès). Pediatric Emergency Care, 29, 11, 11-2013, pàg. 1204–1206. DOI: 10.1097/PEC.0b013e3182aa139c. ISSN: 0749-5161.
* ↑ Lader, Malcolm H.; Morton, Sally V. «A pilot study of the effects of flumazenil on symptoms persisting after benzodiazepine withdrawal». Journal of Psychopharmacology, 6, 3, 5-1992, pàg. 357–363. DOI: 10.1177/026988119200600303. ISSN: 0269-8811.
* ↑ Saxon, L.; Hjemdahl, P.; Hiltunen, A. J.; Borg, S. «Effects of flumazenil in the treatment of benzodiazepine withdrawal - a double-blind pilot study». Psychopharmacology, 131, 2, 20-05-1997, pàg. 153–160. DOI: 10.1007/s002130050278. ISSN: 0033-3158.
* ↑ SAVIC, I «Feasibility of reversing benzodiazepine tolerance with flumazenil». The Lancet, 337, 8734, 1-1991, pàg. 133–137. DOI: 10.1016/0140-6736(91)90799-u. ISSN: 0140-6736.
* ↑ Goulenok, C.; Bernard, B.; Cadranel, J. F.; Thabut, D.; Di Martino, V. «Flumazenil vs. placebo in hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a meta‐analysis» (en anglès). Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 16, 3, 3-2002, pàg. 361–372. DOI: 10.1046/j.1365-2036.2002.01191.x. ISSN: 0269-2813.
* 1 2 Goh, Ee Teng; Andersen, Mette L; Morgan, Marsha Y; Gluud, Lise Lotte «Flumazenil versus placebo or no intervention for people with cirrhosis and hepatic encephalopathy» (en anglès). Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017, 8, 10-08-2017. DOI: 10.1002/14651858.CD002798.pub4.
* ↑ Wood LD, Hall JB, Schmidt GD (2005). Principles of critical care. McGraw-Hill Professional. ISBN 978-0-07-141640-5.
* ↑ Savic, I «Feasibility of reversing benzodiazepine tolerance with flumazenil» (en anglès). The Lancet, 337, 8734, 1-1991, pàg. 133–137. DOI: 10.1016/0140-6736(91)90799-U.
* ↑ Quaglio, Gianluca; Pattaro, Cristian; Gerra, Gilberto; Mathewson, Sophie; Verbanck, Paul «High dose benzodiazepine dependence: Description of 29 patients treated with flumazenil infusion and stabilised with clonazepam» (en anglès). Psychiatry Research, 198, 3, 8-2012, pàg. 457–462. DOI: 10.1016/j.psychres.2012.02.008.
* ↑ Gerra, G.; Giucasto, G.; Zaimovic, A.; Fertonani, G.; Chittolini, B. «Intravenous flumazenil following prolonged exposure to lormetazepam in humans: lack of precipitated withdrawal:» (en anglès). International Clinical Psychopharmacology, 11, 2, 6-1996, pàg. 81–88. DOI: 10.1097/00004850-199611020-00002. ISSN: 0268-1315.
* ↑ Gerra, G.; Zaimovic, A.; Giusti, F.; Moi, G.; Brewer, C. «Intravenous flumazenil versus oxazepam tapering in the treatment of benzodiazepine withdrawal: a randomized, placebo‐controlled study» (en anglès). Addiction Biology, 7, 4, 10-2002, pàg. 385–395. DOI: 10.1080/1355621021000005973. ISSN: 1355-6215.
* ↑ Saxon, L.; Borg, S.; Hiltunen, A.J. «Reduction of aggression during benzodiazepine withdrawal: Effects of flumazenil» (en anglès). Pharmacology Biochemistry and Behavior, 96, 2, 8-2010, pàg. 148–151. DOI: 10.1016/j.pbb.2010.04.023.
* ↑ Peričić, Danka; Lazić, Josipa; Štrac, Dubravka Švob «Chronic treatment with flumazenil enhances binding sites for convulsants at recombinant α1β2γ2S GABAA receptors» (en anglès). Biomedicine & Pharmacotherapy, 59, 7, 8-2005, pàg. 408–414. DOI: 10.1016/j.biopha.2005.02.003.
* ↑ Peričić, Danka; Jazvinšćak Jembrek, Maja; Švob Štrac, Dubravka; Lazić, Josipa; Špoljarić, Ivana Rajčan «Enhancement of benzodiazepine binding sites following chronic treatment with flumazenil» (en anglès). European Journal of Pharmacology, 507, 1-3, 1-2005, pàg. 7–13. DOI: 10.1016/j.ejphar.2004.10.057.
* ↑ Peričić, Danka; Lazić, Josipa; Jazvinšćak Jembrek, Maja; Švob Štrac, Dubravka; Rajčan, Ivana «Chronic exposure of cells expressing recombinant GABAA receptors to benzodiazepine antagonist flumazenil enhances the maximum number of benzodiazepine binding sites» (en anglès). Life Sciences, 76, 3, 12-2004, pàg. 303–317. DOI: 10.1016/j.lfs.2004.07.013.
* ↑ Jazvinšćak Jembrek, Maja; Švob Štrac, Dubravka; Vlainić, Josipa; Peričić, Danka «The role of transcriptional and translational mechanisms in flumazenil-induced up-regulation of recombinant GABAA receptors» (en anglès). Neuroscience Research, 61, 3, 7-2008, pàg. 234–241. DOI: 10.1016/j.neures.2008.03.005.
* ↑ Faccini, Marco; Leone, Roberto; Opri, Sibilla; Casari, Rebecca; Resentera, Chiara «Slow subcutaneous infusion of flumazenil for the treatment of long-term, high-dose benzodiazepine users: a review of 214 cases» (en anglès). Journal of Psychopharmacology, 30, 10, 10-2016, pàg. 1047–1053. DOI: 10.1177/0269881116647505. ISSN: 0269-8811.
* ↑ Tamburin, Stefano; Faccini, Marco; Casari, Rebecca; Federico, Angela; Morbioli, Laura «Low risk of seizures with slow flumazenil infusion and routine anticonvulsant prophylaxis for high-dose benzodiazepine dependence» (en anglès). Journal of Psychopharmacology, 31, 10, 10-2017, pàg. 1369–1373. DOI: 10.1177/0269881117714050. ISSN: 0269-8811.
* 1 2 3 «Agencia española de medicamentos y productos sanitarios. CIMA.», 2006.
* ↑ Hood, Sean David; Norman, Amanda; Hince, Dana Adelle; Melichar, Jan Krzysztof; Hulse, Gary Kenneth «Benzodiazepine dependence and its treatment with low dose flumazenil» (en anglès). British Journal of Clinical Pharmacology, 77, 2, 2-2014, pàg. 285–294. DOI: 10.1111/bcp.12023. ISSN: 0306-5251.
* ↑ Hadingham KL, Garrett EM, Wafford KA, Bain C, Heavens RP, Sirinathsinghji DJ, Whiting PJ (February 1996). "Cloning of cDNAs encoding the human gamma-aminobutyric acid type A receptor alpha 6 subunit and characterization of the pharmacology of alpha 6-containing receptors". Molecular Pharmacology. 49 (2): 253–259. PMID 8632757.