# Cafeïna

La cafeïna, teïna o guaranina és un compost químic estimulant del sistema nerviós central de la classe de les metilxantines. És la droga psicoactiva més consumida al món, ja que, a diferència de moltes altres substàncies psicoactives, no està regulada i és legal a pràcticament tot el món. Es coneixen diversos mecanismes d’acció per explicar els efectes de la cafeïna. El més destacat és que evita els efectes de somnolència induits per l'adenosina, bloquejant reversiblement l’acció de l’adenosina sobre els seus receptors. La cafeina és, a més, estimulant de certes regions del sistema nerviós autònom.
La cafeïna és una substància cristal·lina blanca i amb un gust amarg. És una purina, ja que està formada de dos anells, un amb tres àtoms de carboni i dos de nitrogen i un altre amb quatre de carboni i dos de nitrogen. És també un alcaloide de metilxantina, i està químicament relacionada amb les bases de l’àcid desoxiribonucleic (DNA) i l’àcid ribonucleic (RNA) adeninai guanina. Es troba a les llavors, fruits, o fulles de diverses plantes originàries d'Àfrica, Àsia oriental i Amèrica del Sud tals com el cafè, el cacau, la cola nitida, el te i el guaranà. En aquestes plantes ajuda a protegir-les contra els herbívors, així com també i contra la competència interespecífica d'altres plantes, evitant la germinació de llavors properes. A més, també fomenta el consum d’alguns animals selectes beneficiosos com les abelles melíferes. Les fonts més conegudes de cafeïna són els grans de cafè, llavors de les plantes de Coffea arabica, i les fulles del te (Camellia sinensis). Els humans solen beure begudes que contenen cafeïna per alleujar o prevenir la somnolència i millorar el rendiment cognitiu. Per elaborar aquestes begudes, s'extreu cafeïna submergint el producte vegetal en aigua, un procés anomenat infusió. Aquestes begudes amb contingut de cafeïna, com poden ser el cafè, el te i els refrescos de cola, es consumeixen a nivell mundial en grans volums. El 2020, es van consumir gairebé 10 milions de tones de grans de cafè a nivell mundial.
La cafeïna pot tenir efectes tan positius i negatius sobre la salut. Pot tractar i prevenir trastorns respiratoris prematurs de nadons com la displàsia broncopulmonar i la apnea de prematuritat. El citrat de cafeïna figura a la llista model de Medicaments essencials de l'OMS. Pot conferir un lleuger efecte protector contra algunes malalties, com el Parkinson. Algunes persones experimenten trastorns del son o ansietat si consumeixen cafeïna, mentre d'altres mostren poca molèstia. Es sospita que el consum excessiu de cafeina pot produir un risc durant l'embaràs, pel que algunes autoritats recomanen que les dones embarassades limitin la cafeïna a l'equivalent a dues tasses de cafè per dia o menys. La cafeïna pot produir una forma lleu de dependència de les drogues, associada a síndrome d'abstinència, com somnolència, mal de cap i irritabilitat, quan un individu deixa d'utilitzar cafeïna després d'una ingesta diària repetida. La tolerància als efectes com evitar la somnolència, l’augment de la pressió arterial i de la freqüència cardíaca i de l’augment de la producció d’orina es desenvolupa amb l’ús crònic (és a dir, aquests símptomes són menys significatius o no es produeixen després d’un ús consistent.
La cafeïna està classificada per la Food and Drug Administration dels EUA com a "generalment reconeguda com a segura". Les dosis tòxiques, superiors a 10 grams al dia per a un adult, són molt superiors a la dosi típica de menys de 500 mil·ligrams al dia. L’Autoritat Europea de Seguretat Alimentària va reportar que la ingesta de fins a 400 mg de cafeïna al dia (al voltant de 5,7 mg/ g de massa corporal al dia) no planteja problemes de seguretat per a adults no embarassats, mentre que fins a 200 mg al dia per a dones embarassades i en període de lactància no planteja problemes de salut pel fetus ni pels nadons lactants. Una tassa de cafè conté 80–175 mg de cafeïna, depenent de quins grans de cafè s'utilitzin, de com es torri (els grans més torrats tenen menys cafeïna) i de com es prepari (per exemple, degoteig, percolació o cafè exprés). Per tant, es necessiten aproximadament entre 50-100 tasses de cafè ordinàries per assolir la dosi tòxica. No obstant això, la cafeïna en pols pura, pot ser letal en quantitats molt més petites.
Investigadors del Departament de Psiquiatria i Psicobiologia Clínica de la Universitat de Barcelona han conclòs que combinar cafeïna i glucosa afavoreix l'atenció, l'aprenentatge i la consolidació de la memòria verbal, efecte que no es percep en ingerir aquestes dues substàncies per separat.

## Propietats químiques

La cafeïna és un alcaloide de la família metilxantina, que també inclou els compostos teofil·lina i teobromina, amb estructura química semblant. En estat pur és una pols blanca molt amarga. Va ser descoberta el 1819 per Ruge i descrita el 1821 per Pierre Joseph Pelletier i Pierre Jean Robiquet.
La seua fórmula química és C₈H$_{10}$N₄O₂, el seu nom sistemàtic és 1,3,7-trimetilxantina o 3,7-dihidro-1,3,7-trimetil-1H-purina-2,6-diona i la seua estructura pot veure's als diagrames inclosos.
La cafeïna és una substància molt poc soluble en H₂O a temperatura ambient, això dificulta la seva lliure mobilitat pels diferents teixits de la planta, si no fos així, la cafeïna resultaria tòxica per a les cèl·lules de les plantes. La cafeïna és molt soluble en H₂O bullint, el seu punt de fusió va dels 234 als 238 °C.
Una tassa de café conté de 100 a 200 mg de cafeïna. Un café exprés conté a prop de 100 mg, el café descafeïnat, a Espanya, ha de contenir una quantitat de cafeïna no superior al 0,3%. La cafeïna es pot aconseguir també en píndoles estimulants de fins a 200 mg.

## Efectes de la cafeïna

La cafeïna inhibeix la fosfodiesterasis, que és responsable de la desactivació de la AMPc. El creixement de la taxa de AMPc intracel·lular, amplifica les seues accions de «segon missatger», la qual cosa la fa responsable de les principals conseqüències farmacològiques de la cafeïna. La cafeïna produeix vasoconstricció; presenta efectes en els sistemes cardiovasculars, respiratori i gastrointestinal. Addicionalment, actua en els músculs esquelètics, del flux sanguini renal, la glicogenolisa i de la lipolisa.
El consum en quantitats molt grans pot provocar una intoxicació. Els seus símptomes són insomni, nerviosisme, excitació, cara rogenca, augment de la diüresi i problemes gastrointestinals. En algunes persones els símptomes apareixen consumint quantitats molt reduïdes, com 250 mg per dia. Més enllà d'un gram al dia pot produir contraccions musculars involuntàries, desvaris, arrítmia cardíaca, i agitacions psicomotrius. Els símptomes de la intoxicació amb cafeïna són semblants als del pànic i d'ansietat generalitzada. La LD$_{50}$ estimada de la cafeïna és de 10 g, l'equivalent de la qual és d'una mitjana de 100 tasses de café.

## Farmacologia
### Farmacodinàmica

En absència de cafeïna i quan una persona està desperta i alerta, hi ha poca adenosina a les neurones del sistema nerviós central. En un estat de vigília continuat, amb el pas del temps l’adenosina es va acumulant a les sinapsis neuronals, allà s'uneix i activa els receptors d'adenosina que es troben en determinades neurones del SNC; en activar-se, aquests receptors produeixen una resposta cel·lular que en última instància augmenta la somnolència. Quan es consumeix cafeïna, aquesta antagonitza els receptors de l’adenosina; en altres paraules, la cafeïna impedeix que l’adenosina activi el receptor bloquejant-ne el lloc on l’adenosina s'hi uneix. Com a resultat, la cafeïna prevé o alleuja temporalment la somnolència i, per tant, manté o restaura l’alerta.

#### Objectius del receptor i del canal iònic

La cafeïna és un antagonista dels receptors A$_{2A}$ de l'adenosina, i estudis en ratolins knockout han implicat específicament l'antagonisme a aquests receptors com al responsable dels efectes de promoció de la vigilia de la cafeïna. L'antagonisme dels receptors A$_{2A}$ a la zona preòptica ventrolateral redueix la neurotransmissió GABA inhibidora al nucli tuberomammil·lar, un nucli de projecció histaminèrgic que afavoreix l'excitació depenent d'activació. Aquesta desinhibició del nucli tuberomamiliar és el mecanisme posterior pel qual la cafeïna produeix efectes que promouen la vigília. La cafeïna és una antagonista dels quatre subtipus de receptors d’adenosina (A$_1$, A$_{2A}$, A$_{2B}$ i A₃), encara que amb potència variable. Els valors d’afinitat (K$_D$) de la cafeïna pels receptors d’adenosina humans són 12 μM per A$_1$, 2,4 μM per A$_{2A}$, 13 μM per A$_{2B}$, i 80 μM per A₃.
L’antagonisme dels receptors d’adenosina de la cafeïna també estimula els centres medulars vagals, vasomotors i respiratoris, cosa que augmenta la freqüència respiratòria, redueix la freqüència cardíaca i restringeix els vasos sanguinis. L'antagonisme del receptor d'adenosina també afavoreix l'alliberament de neurotransmissors (per exemple, monoamines i acetilcolina), que doten la cafeïna dels seus efectes estimulants; l'adenosina actua com un neurotransmissor inhibidor que suprimeix l'activitat del sistema nerviós central. Les palpitacions del cor són causades pel bloqueig del receptor A$_1$.
Com que la cafeïna és tant hidrosoluble com liposoluble, travessa fàcilment la barrera hematoencefàlica que separa el torrent sanguini de l’interior del cervell. Un cop al cervell, el principal mode d’acció és com un antagonista no selectiu dels receptors de l’adenosina. La molècula de cafeïna és estructuralment similar a l’adenosina i per això és capaç d’unir-se als seus receptors a la superfície de les cèl·lules sense activar-les, actuant així com un antagonista competitiu.
A més de la seva activitat en els receptors d’adenosina, la cafeïna és un antagonista del receptor 1 de l’inositol trisfosfat i un activador independent de voltatge dels receptors de rianodina (RYR1, RYR2 i RYR3). També és un antagonista competitiu del receptor de glicina ionotròpica.

#### Efectes sobre la dopamina del nucli estriat

Tot i que la cafeïna no s'uneix directament a cap receptor de dopamina, influeix en l’activitat d’unió de la dopamina en els seus receptors del nucli estriat unint-se als receptors d’adenosina que han format heteròmers GPCR amb receptors de dopamina, específicament l’heterodímer del receptor A$_1$-D$_1$ (és a dir, un complex receptor amb un receptor d’adenosina A$_1$ i un receptor de dopamina D$_1$) i l'heterotetramer del receptor A$_{2A}$-D₂ (és a dir, d’un complex dos receptors d'adenosina A$_{2A}$ i dos receptors de dopamina D₂). L'heterotetramer del receptor A$_{2A-}$ D₂ s'ha identificat com un objectiu farmacològic principal de la cafeïna, principalment perquè intervé en alguns dels seus efectes psicoestimulants i les seves interaccions farmacodinàmiques amb psicoestimulants dopaminèrgics.
La cafeïna també provoca l’alliberament de dopamina al nucli estriat i a linterior del nucli accumbens, però no a la seva part externa, antagonitzant els receptors A$_1$ a l'axó terminal de les neurones de dopamina i els heterodímers A$_1$ - A$_{2A}$ (un complex receptor compost per un receptor d’adenosina A$_1$ i un receptor d’adenosina A$_{2A}$) a l’axó terminal de les neurones de glutamat. Durant l'ús crònic de cafeïna, l'alliberament de dopamina induït per la cafeïna dins del nucli del nucli accumbens es redueix notablement a causa de la tolerància.

#### Objectius enzimàtics

La cafeïna, com altres xantines, també actua com a inhibidor de la fosfodiesterasa. Com a inhibidor competitiu de la fosfodiesterasa no selectiu, la cafeïna augmenta el monofosfat d'adenosina cíclic intracel·lular, activa la proteïna proteïna-cinasa A, inhibeix la síntesi del factor de necrosi tumoral alfa i leucotriè i redueix la inflamació i la immunitat innata. La cafeïna també afecta el sistema colinèrgic, on és un inhibidor moderat de l'enzim acetilcolinesterasa.

### Farmacocinètica

La cafeïna del cafè o altres begudes és absorbida per l’intestí prim durant els 45 minuts posteriors a la ingestió on passa al torrent sanguini i es distribueix per tots els teixits corporals. La concentració màxima en sang s'aconsegueix entre les 1-2 hores posteriors a la ingestió. S'elimina seguint una cinètica de primer ordre. La cafeïna també es pot absorbir per via rectal, com ho demostren els supositoris de tartrat d'ergotamina i cafeïna (utilitzats per alleujar les migranyes) així com els de clorobutanol i cafeïna (utilitzats per al tractament de la hiperèmesi). No obstant, l'absorció rectal és menys eficient que la oral: la concentració màxima (C$_{màx}$) i la quantitat total absorbida són aproximadament el 30% (és a dir, 1/3,5) de les quantitats orals.
La vida mitjana biològica de la cafeïna (el temps necessari perquè el cos elimini la meitat d’una dosi) varia molt entre diferents individus i degut a factors tals com l'embaràs, la interferència amb altres medicaments, el nivell de d'activitat dels enzims hepàtics (necessaris per al metabolisme de la cafeïna) i l'edat. En adults sans, la vida mitjana de la cafeïna oscil·la entre les 3 i les 7 hores. La vida mitjana es redueix en un 30-50% en homes fumadors adults, augmenta aproximadament el doble en dones que prenen anticonceptius orals i també es perllonga durant l'últim trimestre de l'embaràs. En els nounats, la vida mitjana pot ser de 80 hores o més, baixant molt ràpidament amb l'edat, possiblement a menys del valor adult a l'edat de 6 mesos. L’antidepressiu Fluvoxamina redueix l'eliminació de la cafeïna en més d’un 90% i n'augmenta la seva vida mitjana més de deu vegades; de 4,9 hores a 56 hores.
La cafeïna és metabolitzada al fetge pel sistema enzimàtic citocrom P450 oxidasa, en particular per l’isozim CYP1A2, en tres dimetilxantines, cadascuna de les quals té els seus propis efectes sobre el cos:
* Paraxantina (84%): augmenta la lipòlisi, provocant nivells elevats de glicerol i àcids grassos lliures al plasma sanguini.
* Teobromina (12%): dilata els vasos sanguinis i augmenta el volum d’orina. La teobromina també és el principal alcaloide del gra de cacau.
* Teofilina (4%): relaxa els músculs llisos dels bronquisi s'utilitza per tractar l'asma. Tanmateix, la dosi terapèutica de teofilina és moltes vegades superior als nivells assolits pel metabolisme de la cafeïna.
L’àcid 1,3,7-trimetilúric és un metabòlit menor de la cafeïna. Cadascun d'aquests metabòlits també es metabolitza posteriorment i després s'excreta per l'orina. La cafeïna es pot acumular en individus amb malaltia hepàtica greu, augmentant la seva vida mitjana.
Un article del 2011 va trobar que un augment de la ingesta de cafeïna s'associa amb una variació en dos gens que augmenten la taxa de catabolisme de la cafeïna. Els individus que presentaven aquesta mutació en ambdós cromosomes consumien 40 mg més de cafeïna al dia que altres. Això es deu presumiblement a la necessitat d'una ingesta més elevada per aconseguir un efecte desitjat comparable, no a que el gen conduís a una disposició per a un major incentiu de l'habituació.

## Vegeu també

* Teobromina
* Teofil·lina
* Ajut ergogènic

## Referències

* ↑ «Caffeine and the central nervous system: mechanisms of action, biochemical, metabolic and psychostimulant effects» (en anglès). Brain Research Reviews, 17, 2, 01-05-1992, pàg. 139–170. DOI: 10.1016/0165-0173(92)90012-B. ISSN: 0165-0173.
* ↑ (Anglès) Burchfield G (1997). Meredith H (ed.). "What's your poison: caffeine". Australian Broadcasting Corporation.
* ↑ Encyclopedia of Food and Health (en anglès). Academic Press, 2015-08-26. ISBN 978-0-12-384953-3.
* ↑ Myers, Richard L. (Richard Leroy). The 100 most important chemical compounds : a reference guide. Westport, Conn. : Greenwood Press, 2007. ISBN 978-0-313-08057-9.
* ↑ Wright, G. A.; Baker, D. D.; Palmer, M. J.; Stabler, D.; Mustard, J. A. «Caffeine in Floral Nectar Enhances a Pollinator's Memory of Reward» (en anglès). Science, 339, 6124, 08-03-2013, pàg. 1202–1204. DOI: 10.1126/science.1228806. ISSN: 0036-8075. PMC: PMC4521368. PMID: 23471406.
* ↑ «Global coffee consumption, 2020/21» (en anglès). [Consulta: 15 juliol 2021].
* ↑ «WHO Model List of Essential Medicines (PDF) (18th ed.)» (en anglès). World Health Organization., 01-10-2013. [Consulta: 23 desembre 2014.].
* ↑ Cano-Marquina, A.; Tarín, J.J.; Cano, A. «The impact of coffee on health». Maturitas, 75, 1, 5-2013, pàg. 7–21. DOI: 10.1016/j.maturitas.2013.02.002. ISSN: 0378-5122.
* ↑ Qi, Hui; Li, Shixue «Dose–response meta-analysis on coffee, tea and caffeine consumption with risk of Parkinson's disease» (en anglès). Geriatrics & Gerontology International, 14, 2, 2014, pàg. 430–439. DOI: 10.1111/ggi.12123. ISSN: 1447-0594.
* ↑ Jahanfar, Shayesteh; Jaafar, Sharifah Halimah «Effects of restricted caffeine intake by mother on fetal, neonatal and pregnancy outcomes». Cochrane Database of Systematic Reviews, 09-06-2015. DOI: 10.1002/14651858.cd006965.pub4. ISSN: 1465-1858.
* ↑ «Committee Opinion No. 462: Moderate Caffeine Consumption During Pregnancy» (en anglès). Obstetrics & Gynecology, 116, 2 Part 1, 8-2010, pàg. 467–468. DOI: 10.1097/AOG.0b013e3181eeb2a1. ISSN: 0029-7844.
* ↑ Nestler, Eric J. Molecular neuropharmacology : a foundation for clinical neuroscience. 2a edició. Nova York: McGraw-Hill Medical, 2009. ISBN 978-0-07-164119-7.
* ↑ el-Guebaly, Nady; Kim, Hyoun. Cross-Cultural Aspects of Substance-Related and Addictive Disorders. American Psychiatric Association Publishing, 2021-01-15. ISBN 1-61537-397-7.
* ↑ Juliano, Laura M.; Griffiths, Roland R. «A critical review of caffeine withdrawal: empirical validation of symptoms and signs, incidence, severity, and associated features» (en anglès). Psychopharmacology, 176, 1, 01-10-2004, pàg. 1–29. DOI: 10.1007/s00213-004-2000-x. ISSN: 1432-2072.
* ↑ Robertson, D.; Wade, D.; Workman, R.; Woosley, R. L.; Oates, J. A. «Tolerance to the humoral and hemodynamic effects of caffeine in man.» (en anglès). The Journal of Clinical Investigation, 67, 4, 01-04-1981, pàg. 1111–1117. DOI: 10.1172/JCI110124. ISSN: 0021-9738. PMC: PMC370671. PMID: 7009653.
* 1 2 Heckman, Melanie A.; Weil, Jorge; Mejia, Elvira Gonzalez De «Caffeine (1, 3, 7-trimethylxanthine) in Foods: A Comprehensive Review on Consumption, Functionality, Safety, and Regulatory Matters» (en anglès). Journal of Food Science, 75, 3, 2010, pàg. R77–R87. DOI: 10.1111/j.1750-3841.2010.01561.x. ISSN: 1750-3841.
* ↑ «Scientific Opinion on the safety of caffeine» (en anglès). EFSA Journal, 13, 5, 2015, pàg. 4102. Arxivat de l'original el 2021-07-15. DOI: 10.2903/j.efsa.2015.4102. ISSN: 1831-4732 [Consulta: 15 juliol 2021].
* ↑ La combinació de cafeïna i glucosa afavoreix l'atenció i la memòria verbal, BUC - Revista de la Xarxa Vives d'Universitats, Tardor 2010. Codi ISSN 1888-7414.
* ↑ Calle Aznar, Silvia. Determinación analítica de la cafeína en diferentes productos comerciales (pdf) (tesi). Universitat Politècnica de Catalunya, 12/06/2011.
* ↑ «Cafeína (el origen)». Universidad Panamericana de México. [Consulta: 1r agost 2021].
* ↑ Feijoo Seguin, Michael. Estudio comparativo de dos técnicas analíticas para la determinación de cafeína (tesi). Universitat Politècnica de Catalunya, 11/01/2010.
* ↑ Moratalla, R. «Neurobiología de las metilxantinas» (en castellà). Trastornos Adictivos, 10, 3, 9-2008, pàg. 201–207. DOI: 10.1016/S1575-0973(08)76368-2.
* ↑ «Cafeína: un nutriente, un fármaco, o una droga de abuso» (pdf). Revista Adicciones, 2007, pàg. 225-238. ISSN: 0214-4840.
* ↑ «Coffee Drinking Guide for People With Mental Illnesses» (en anglès americà), 12-12-2018. [Consulta: 7 març 2021].
* 1 2 3 4 «Caffeine». [Consulta: 4 octubre 2021].
* ↑ Froestl, Wolfgang; Muhs, Andreas; Pfeifer, Andrea «Cognitive Enhancers (Nootropics). Part 1: Drugs Interacting with Receptors». Journal of Alzheimer's Disease, 32, 4, 14-11-2012, pàg. 793–887. DOI: 10.3233/JAD-2012-121186.
* 1 2 3 4 Ferré, Sergi «An update on the mechanisms of the psychostimulant effects of caffeine» (en anglès). Journal of Neurochemistry, 105, 4, 2008, pàg. 1067–1079. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2007.05196.x. ISSN: 1471-4159.
* ↑ Froestl, Wolfgang; Muhs, Andreas; Pfeifer, Andrea «Cognitive Enhancers (Nootropics). Part 1: Drugs Interacting with Receptors» (en anglès). Journal of Alzheimer's Disease, 32, 4, 01-01-2012, pàg. 793–887. DOI: 10.3233/JAD-2012-121186. ISSN: 1387-2877.
* ↑ «Caffeine & Neurotransmitters» (en anglès americà), 14-02-2012. [Consulta: 4 octubre 2021].
* ↑ Fisone, G.; Borgkvist, A.; Usiello, A. «Caffeine as a psychomotor stimulant: mechanism of action» (en anglès). Cellular and Molecular Life Sciences CMLS, 61, 7, 01-04-2004, pàg. 857–872. DOI: 10.1007/s00018-003-3269-3. ISSN: 1420-9071.
* ↑ «International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR)». [Consulta: 4 octubre 2021].
* ↑ Duan, Lei; Yang, Jaeyoung; Slaughter, Malcolm M. «Caffeine inhibition of ionotropic glycine receptors» (en anglès). The Journal of Physiology, 587, 16, 2009, pàg. 4063–4075. DOI: 10.1113/jphysiol.2009.174797. ISSN: 1469-7793. PMC: PMC2756438. PMID: 19564396.
* ↑ Ferré, Sergi «Role of the Central Ascending Neurotransmitter Systems in the Psychostimulant Effects of Caffeine» (en anglès). Journal of Alzheimer's Disease, 20, s1, 14-04-2010, pàg. S35–S49. DOI: 10.3233/JAD-2010-1400. ISSN: 1387-2877.
* 1 2 Ferré, Sergi; Bonaventura, Jordi; Tomasi, Dardo; Navarro, Gemma; Moreno, Estefanía «Allosteric mechanisms within the adenosine A2A–dopamine D2 receptor heterotetramer» (en anglès). Neuropharmacology, 104, 01-05-2016, pàg. 154–160. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2015.05.028. ISSN: 0028-3908. PMC: PMC5754196. PMID: 26051403.
* 1 2 Bonaventura, Jordi; Navarro, Gemma; Casadó-Anguera, Verònica; Azdad, Karima; Rea, William «Allosteric interactions between agonists and antagonists within the adenosine A2A receptor-dopamine D2 receptor heterotetramer» (en anglès). Proceedings of the National Academy of Sciences, 112, 27, 07-07-2015, pàg. E3609–E3618. DOI: 10.1073/pnas.1507704112. ISSN: 0027-8424. PMC: PMC4500251. PMID: 26100888.
* ↑ Ferré, Sergi «Mechanisms of the psychostimulant effects of caffeine: implications for substance use disorders» (en anglès). Psychopharmacology, 233, 10, 5-2016, pàg. 1963–1979. DOI: 10.1007/s00213-016-4212-2. ISSN: 0033-3158. PMC: PMC4846529. PMID: 26786412.
* ↑ Ferré, Sergi «Mechanisms of the psychostimulant effects of caffeine: implications for substance use disorders» (en anglès). Psychopharmacology, 233, 10, 01-05-2016, pàg. 1963–1979. DOI: 10.1007/s00213-016-4212-2. ISSN: 1432-2072. PMC: PMC4846529. PMID: 26786412.
* 1 2 Ferré, Sergi «Role of the Central Ascending Neurotransmitter Systems in the Psychostimulant Effects of Caffeine». Journal of Alzheimer's Disease, 20, s1, 14-04-2010, pàg. S35–S49. DOI: 10.3233/JAD-2010-1400.
* ↑ Ribeiro, Joaquim A.; Sebastião, Ana M. «Caffeine and Adenosine» (en anglès). Journal of Alzheimer's Disease, 20, s1, 14-04-2010, pàg. S3–S15. DOI: 10.3233/JAD-2010-1379. ISSN: 1387-2877.
* ↑ Essayan, David M. «Cyclic nucleotide phosphodiesterases». Journal of Allergy and Clinical Immunology, 108, 5, 11-2001, pàg. 671–680. DOI: 10.1067/mai.2001.119555. ISSN: 0091-6749.
* ↑ Deree, Jessica; Martins, Joilson O.; Melbostad, Heidi; Loomis, William H.; Coimbra, Raul «Insights into the regulation of TNF-a production in human mononuclear cells: the effects of non-specific phosphodiesterase inhibition». Clinics, 63, 3, 2008, pàg. 321–328. DOI: 10.1590/s1807-59322008000300006. ISSN: 1807-5932. PMC: PMC2664230. PMID: 18568240.
* ↑ Marques, Leila John; Zheng, Ling; Poulakis, Nikolaos; Guzman, Josune; Costabel, Ulrich «Pentoxifylline Inhibits TNF- α Production from Human Alveolar Macrophages». American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 159, 2, 01-02-1999, pàg. 508–511. DOI: 10.1164/ajrccm.159.2.9804085. ISSN: 1073-449X.
* 1 2 Peters-Golden, Marc; Canetti, Claudio; Mancuso, Peter; Coffey, Michael J. «Leukotrienes: Underappreciated Mediators of Innate Immune Responses» (en anglès). The Journal of Immunology, 174, 2, 15-01-2005, pàg. 589–594. DOI: 10.4049/jimmunol.174.2.589. ISSN: 0022-1767. PMID: 15634873.
* ↑ Karadsheh, Naif; Kussie, Paul; Linthicum, D. Scott «Inhibition of acetylcholinesterase by caffeine, anabasine, methyl pyrrolidine and their derivatives» (en anglès). Toxicology Letters, 55, 3, 01-03-1991, pàg. 335–342. DOI: 10.1016/0378-4274(91)90015-X. ISSN: 0378-4274.
* ↑ Pohanka, Miroslav; Dobes, Petr «Caffeine Inhibits Acetylcholinesterase, But Not Butyrylcholinesterase» (en anglès). International Journal of Molecular Sciences, 14, 5, 5-2013, pàg. 9873–9882. DOI: 10.3390/ijms14059873. PMC: PMC3676818. PMID: 23698772.
* ↑ Liguori, Anthony; Hughes, John R.; Grass, Jacob A. «Absorption and Subjective Effects of Caffeine from Coffee, Cola and Capsules» (en anglès). Pharmacology Biochemistry and Behavior, 58, 3, 01-11-1997, pàg. 721–726. DOI: 10.1016/S0091-3057(97)00003-8. ISSN: 0091-3057.
* ↑ Blanchard, J.; Sawers, S. J. «The absolute bioavailability of caffeine in man». European Journal of Clinical Pharmacology, 24, 1, 1983, pàg. 93–98. DOI: 10.1007/BF00613933. ISSN: 0031-6970. PMID: 6832208.
* ↑ Newton, R.; Broughton, L. J.; Lind, M. J.; Morrison, P. J.; Rogers, H. J. «Plasma and salivary pharmacokinetics of caffeine in man» (en anglès). European Journal of Clinical Pharmacology, 21, 1, 1981, pàg. 45–52. DOI: 10.1007/BF00609587. ISSN: 0031-6970.
* ↑ Graham, John R. «Rectal Use of Ergotamine Tartrate and Caffeine Alkaloid for the Relief of Migraine». New England Journal of Medicine, 250, 22, 03-06-1954, pàg. 936–938. DOI: 10.1056/NEJM195406032502203. ISSN: 0028-4793. PMID: 13165929.
* ↑ Brødbaek, Herdis Bohn Olesen; Damkier, Per «[The treatment of hyperemesis gravidarum with chlorobutanol-caffeine rectal suppositories in Denmark: practice and evidence]». Ugeskrift for Laeger, 169, 22, 28-05-2007, pàg. 2122–2123. ISSN: 1603-6824. PMID: 17553397.
* ↑ Teekachunhatean, Supanimit; Tosri, Nisanuch; Rojanasthien, Noppamas; Srichairatanakool, Somdet; Sangdee, Chaichan «Pharmacokinetics of Caffeine following a Single Administration of Coffee Enema versus Oral Coffee Consumption in Healthy Male Subjects» (en anglès). ISRN Pharmacology, 2013, 04-03-2013, pàg. e147238. DOI: 10.1155/2013/147238. PMC: PMC3603218. PMID: 23533801.
* ↑ Fredholm, B. B.; Bättig, K.; Holmén, J.; Nehlig, A.; Zvartau, E. E. «Actions of caffeine in the brain with special reference to factors that contribute to its widespread use». Pharmacological Reviews, 51, 1, 3-1999, pàg. 83–133. ISSN: 0031-6997. PMID: 10049999.
* ↑ «Medscape Drugs & Diseases - Comprehensive peer-reviewed medical condition, surgery, and clinical procedure articles with symptoms, diagnosis, staging, treatment, drugs and medications, prognosis, follow-up, and pictures». [Consulta: 4 octubre 2021].
* ↑ «PharmGKB» (en anglès). [Consulta: 4 octubre 2021].
* ↑ Welsh, Emma J; Bara, Anna; Barley, Elizabeth; Cates, Christopher J «Caffeine for asthma». Cochrane Database of Systematic Reviews, 20-01-2010. DOI: 10.1002/14651858.cd001112.pub2. ISSN: 1465-1858. PMC: PMC7053252. PMID: 20091514.
* ↑ Verbeeck, Roger K. «Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction» (en anglès). European Journal of Clinical Pharmacology, 64, 12, 12-2008, pàg. 1147–1161. DOI: 10.1007/s00228-008-0553-z. ISSN: 0031-6970.
* ↑ Cornelis, Marilyn C.; Monda, Keri L.; Yu, Kai; Paynter, Nina; Azzato, Elizabeth M. «Genome-Wide Meta-Analysis Identifies Regions on 7p21 (AHR) and 15q24 (CYP1A2) As Determinants of Habitual Caffeine Consumption» (en anglès). PLoS Genetics, 7, 4, 07-04-2011, pàg. e1002033. DOI: 10.1371/journal.pgen.1002033. ISSN: 1553-7404. PMC: PMC3071630. PMID: 21490707.