# SRY

El gen SRY (de l'anglès sex-determining region Y), descobert el 1990, és un gen de determinació sexual en els mamífers marsupials i placentaris localitzat al braç curt del cromosoma Y. Codifica la proteïna TDF (testis-determining factor), també coneguda com a SRY, una de les responsables que les aproximadament 4.000 cèl·lules germinals dels òrgans genitals de l'embrió comencin a formar els testicles. L'existència de mutacions en aquest gen provoca alteracions tant genotípiques com fenotípiques.

## Evolució del gen SRY

Mirant una filogènia dels grups més grans entre els vertebrats i comparant el seu sistema de cromosomes sexuals, es troba un sistema ZW ancestral per a tots els amniotes i retingut en aus. D'altra banda, s'observa un canvi independent en teris i monotremes a un sistema XY. No obstant això, l'aparició del gen SRY es dona després de la divisió entre teris i monotremes que tot i tenir un cromosoma Y no posseeixen el gen SRY i el mecanisme de determinació sexual del qual sembla estar mediat pel DMRT1. L'origen del gen SRY, segons sembla, va ser un esdeveniment de duplicació de gens del cromosoma X lligats al gen SOX3 al voltant de fa 159 milions d'anys.

## Determinació dels testicles

La determinació sexual primària sembla no tenir cap caràcter ambiental o autosòmic, i depèn gairebé exclusivament del contingut cromosòmic, és a dir, si la persona és XX o XY i en conseqüència de la presència de gens com l'SRY que inhibeixen la formació d'ovaris i promou la formació de testicles. El precursor dels ovaris i testicles es forma per la presència dels gens LHX9, SF1, WT1 en la cresta genital que es converteix en una gònada bipotencial que es desenvolupés en una estructura femenina o masculina depenent de la interacció gènica i hormonal al voltant de la quarta setmana de format l'embrió. Al voltant de la setena setmana es formen els genitals femenins i masculins a partir dels conductes de Müller i els conductes de Wolff, que respectivament contribueixen a la formació dels oviductes i les bases de l'aparell genital masculí. Durant aquest procés intervenen la testosterona, l'hormona antimulleriana i el gen SRY entre d'altres que provoquen la diferenciació del conducte de Wolff en genitals masculins i provoquen la regressió del conducte de Müller, a més la testosterona es converteix en dihidrotestosterona, hormona responsable de la morfogènesi del penis i la glàndula prostàtica. En femelles la producció d'estrògens al costat de la interacció dels gens WNT4 i DAX1 porta a la diferenciació del conducte de Müller en el tracte reproductor femení.

## Efectes fenotípics

Individus XX poden tenir un fenotip masculí si hi ha hagut una translocació del gen SRY a un dels cromosomes X, però són individus estèrils, en part perquè no posseeixen els loci del cromosoma Y dels factors zoospèrmics perquè es desenvolupin normalment els espermatozoides. Les translocacions o delecions del gen tenen penetrància completa en una expressivitat majoritàriament uniforme.
Individus XY on el gen SRY es troba mutat, no és funcional o es va canviar el marc de lectura, genera fenotips femenins, és important esmentar que mutacions puntuals del gen SRY tenen penetrància incompleta i una expressivitat variable però majoritàriament exhibeixen disgenèsia gonadal.
De la mateixa manera, una doble còpia del gen SRY eventualment podria causar una ambigüitat genital per efecte de dosi gènica, igual que augmenta el risc de presentar gonadoblastoma.

## Regulació del gen SRY

Un estudi publicat pel CSIC a la revista PLOS ONE, a finals d'abril de 2013, demostra que l'activitat del gen SRY requereix estimulació per part de la variant g del gen Gadd45 (Gadd45g), fins al punt en què ratolins en els que aquest gen es trobi bloquejat no desenvolupen testicles i sí els òrgans sexuals femenins, resultant així fenotips de femella encara que tinguessin cromosoma i, per tant, fossin mascles genèticament.

## Inducció del gen SRY en ratolins transgènics

Nombrosos experiments duts a terme en ratolins en els quals s'extreia una regió d'aproximadament 14KB on es troba el gen SRY i possibles reguladors va ser inserit en zigots XX recent fecundats. Els resultats van mostrar que aquells ratolins XX als quals se'ls va inserir el gen SRY van desenvolupar testicles, penis i altres òrgans masculins, però, l'individu era estèril ja que no produïa espermatozoides funcionals. No obstant això, els investigadors no esperaven que es desenvoluparan espermatozoides funcionals ja que en cariotips d'individus tant de ratolins com d'humans XXY la doble presència del cromosoma X impedeix la seva formació. Altres experiments també en ratolins van mostrar que gens SRY de diferents soques de ratolins no sempre generaven la formació de testicles per la qual cosa es va concloure que hi ha d'haver altres factors importants en la determinació sexual, de manera que el gen SRY és necessari però no suficient per al desenvolupament complet testicular.

## Referències

* 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000184895 - Ensembl, May 2017
* 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000069036 – Ensembl, May 2017
* ↑ «Human PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
* ↑ «Mouse PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
* ↑ Berta P, Hawkins JR, Sinclair AH, Taylor A, Griffiths BL, Goodfellow PN, Fellous M «Genetic evidence equating SRY and the testis-determining factor». Nature, 348, 6300, 1990, pàg. 448–50. Bibcode: 1990Natur.348..448B. DOI: 10.1038/348448A0. PMID: 2247149.
* ↑ Wallis MC, Waters PD, Graves JA «Sex determination in mammals - Before and after the evolution of SRY». Cell. Mol. Life Sci., 65, 20, 2008, pàg. 3182–95. DOI: 10.1007/s00018-008-8109-z. PMID: 18581056.
* ↑ Mittwoch U «The race to be male». New Scientist, 120, 1635, 1988, pàg. 38–42.

## Bibliografia

* Harley VR (2002). «The molecular action of testis-determining factors SRY and SOX9». Novartis Found. Symp. Novartis Foundation Symposia 244: 57-66; discussion 66-7, 79-85, 253-7. ISBN 9780470868737. PMID 11990798. doi:10.1002/0470868732.ch6.
* Jordan BK, Vilain E (2003). «Sry and the genetics of sex determination». Adv. Exp. Med. Biol. 511: 1-13; discussion 13-4. PMID 12575752.
* Oh HJ, Lau YF (2006). «KRAB: a partner for SRY action on chromatin». Mol. Cell. Endocrinol. 247 (1–2): 47-52. PMID 16414182. doi:10.1016/j.mce.2005.12.011.
* Polanco JC, Koopman P (2007). «Sry and the hesitant beginnings of male development». Dev. Biol. 302 (1): 13-24. PMID 16996051. doi:10.1016/j.ydbio.2006.08.049.
* Hawkins JR, Taylor A, Berta P et al. (1992). «Mutational analysis of SRY: nonsense and missense mutations in XY sex reversal». Hum. Genet. 88 (4): 471-4. PMID 1339396. doi:10.1007/BF00215684.
* Hawkins JR, Taylor A, Goodfellow PN et al. (1992). «Evidence for increased prevalence of SRY mutations in XY females with complete rather than partial gonadal dysgenesis». Am. J. Hum. Genet. 51 (5): 979-84. PMC 1682856. PMID 1415266.
* Vilain E, McElreavey K, Jaubert F et al. (1992). «Familial case with sequence variant in the testis-determining region associated with two sex phenotypes». Am. J. Hum. Genet. 50 (5): 1008-11. PMC 1682588. PMID 1570829.
* Müller J, Schwartz M, Skakkebaek NE (1992). «Analysis of the sex-determining region of the Y chromosome (SRY) in sex reversed patients: point-mutation in SRY causing sex-reversion in a 46,XY female». J. Clin. Endocrinol. Metab. 75 (1): 331-3. PMID 1619028. doi:10.1210/jc.75.1.331.
* McElreavey KD, Vilain E, Boucekkine C et al. (1992). «XY sex reversal associated with a nonsense mutation in SRY». Genomics 13 (3): 838-40. PMID 1639410. doi:10.1016/0888-7543(92)90164-N.
* Berkovitz GD, Fechner PY, Zacur HW et al. (1991). «Clinical and pathologic spectrum of 46,XY gonadal dysgenesis: its relevance to the understanding of sex differentiation». Medicine (Baltimore) 70 (6): 375-83. PMID 1956279.
* Berta P, Hawkins JR, Sinclair AH et al. (1991). «Genetic evidence equating SRY and the testis-determining factor». Nature 348 (6300): 448-50. PMID 2247149. doi:10.1038/348448A0.
* Jäger RJ, Anvret M, Hall K, Scherer G (1991). «A human XY female with a frame shift mutation in the candidate testis-determining gene SRY». Nature 348 (6300): 452-4. PMID 2247151. doi:10.1038/348452a0.
* Haqq CM, King CY, Ukiyama E et al. (1995). «Molecular basis of mammalian sexual determination: activation of Müllerian inhibiting substance gene expression by SRY». Science 266 (5190): 1494-500. PMID 7985018. doi:10.1126/science.7985018.
* Goodfellow PN, Lovell-Badge R (1994). «SRY and sex determination in mammals». Annu. Rev. Genet. 27: 71-92. PMID 8122913. doi:10.1146/annurev.ge.27.120193.000443.Hawkins JR (1994). «Mutational analysis of SRY in XY females». Hum. Mutat. 2 (5): 347-50. PMID 8257986. doi:10.1002/humu.1380020504.