# Enterovirus 68

L'enterovirus 68 (EV68, EV-D68, HEV68) és un enterovirus membre de la família dels picornavirius. Aïllat per primera vegada a Califòrnia el 1962, durant un temps fou considerat com a rar i ha estat en una fase d'expansió a tot el món en el segle xxi. La infecció per EV68 ha estat implicada en casos greus d'una malaltia similar a la pòlio anomenada mielitis aguda flàccida, identificats a diversos països i causats per diferents clades del virus.
Segons la revisió de les sèries de casos registrats a la literatura mèdica entre 1957 i 2017 (abril), fou el segon enterovirus no-polio causant de MFA, després de l'enterovirus EV-71.

## Biologia

L'enterovirus 68 és un dels més de cent tipus d'enterovirus que existeixen, formats per un ARN monocatenari (en anglès: single-stranded ribonucleic acid o ssRNA), que comprenen els poliovirus, els coxsackievirus i els ecovirus. No posseeix embolcall víric. Correspon al grup IV de la classificació de Baltimore. A diferència de tots els altres enterovirus, l'EV68 mostra labilitat als àcids i una temperatura menor de creixement òptima, ambdós trets característics dels rinovirus humans. Prèviament va ser anomenat rinovirus humà 87 per alguns investigadors.
La seva replicació està lligada a una polimerasa ARN-depenent que és relativament termoestable, la proteïna no estructural 3Dpol.
El genoma d'alguna soca d'EV68 ha estat completament seqüenciat. És motiu d'estudi la possibilitat de la seva transmissió aérea.
L'anàlisi filogenètic de parts del genoma d'EV68 ha identificat quatre clades diferents del virus: A, B, C i D. El clade B s'ha dividit després en B1, B2 i B3. Les soques aïllades durant el brot de 2014 pertanyien al clade B, en particular al B1.
El virus té la capacitat de modificar el cicle vital de la cèl·lula hoste infectada per afavorir la seva replicació, d'una forma diferent a la d'altres virus de la seva família.
Per penetrar dins les cèl·lules, l'enterovirus 68 s'uneix a la molècula d'adhesió intercel·lular 5 (telencefalina), codificada pel gen ICAM5 i que actua com una proteïna receptora específica fonamental en el mecanisme d'infecció.

## Epidemiologia

Des del seu descobriment el 1962, l'EV-D68 s'havia descrit majoritàriament de forma esporàdica en casos aïllats. Sis grups (10 o més casos) o brots produïts entre el 2005 i el 2011 van ser registrats a les Filipines, al Japó, als Països Baixos, i als estats de Geòrgia, Pennsylvània i Arizona als Estats Units. L'EV68 es va trobar en 2 de cada 5 nens durant un esclat d'una malaltia (2012/13) similar a la pòlio que es va detectar a Califòrnia. Un total de 699 casos d'infecció per EV-D68 es consideren confirmats arreu del món abans de l'any 2014.
Entre juny de 2014 i febrer de 2015 es va detectar un brot de EV-D68 a Dinamarca, sense cap cas de mielitis aguda flàccida. El primer cas a Europa d'afectació neurològica greu tipus pòlio derivada d'aquesta virasis fou descrit a França, al setembre de 2014. A la tardor de 2014 foren identificats dos casos de mielitis aguda flàccida a Noruega, relacionats amb infecció per EV-D68.
El primer cas de paràlisi flàccida aguda provocada per l'enterovirus D68 dintre de l'Estat espanyol fou identificat a Saragossa, al desembre de 2015, mitjançant PCR d'exsudat respiratori. Un estudi fet durant el període 2012-2013 en nens hospitalitzats, controls sans i nens amb infeccions respiratòries ambulatòries, va detectar el virus en un 2,5% dels nens hospitalitzats per patologia respiratòria (un total de 10/399), però també en una infecció lleu i en un cas asimptomàtic. Cap dels malalts requerí ingrés en UCIP i el quadre va caracteritzar-se per afectar preescolars amb sibilàncies o crisis asmàtiques d'inici sobtat i de curta duració, associades generalment a hipòxia. La clínica d'aquests pacients no fou diferent de la provocada per altres virasis, com ara la infecció per rinovirus.
L'any 2016 es van registrar casos d'infecció per una nova variant del virus, la B3, a Suècia (agost-setembre), Països Baixos (juny-juliol) i a Itàlia (juliol).
S'ha descrit que els casos ocorren al final de la temporada d'enterovirus, que és típicament durant els mesos càlids, des de la primavera a la tardor (agost i setembre a l'hemisferi nord).
Alguns autors consideren les infeccions per enterovirus 68 com una malaltia reemergent. Les diferències entre els clades i subclades del virus detectades en cada brot són grans i mostren la seva capacitat de canviar molecularment. Per exemple, a la Xina es registren les infeccions per EV-D68 des de 2006 i els casos, fins ara, han sigut esporàdics i sense complicacions neurològiques. L'anàlisi de les seqüències de 64 soques xineses del virus (56 obtingudes de biobancs del país i 8 aïllades de novo en mostres pediàtriques recollides per confeccionar l'estudi), mostra el canvi en el predomini dels genogrups circulants en el decurs dels darrers anys (genogrup A abans de 2013, cocirculació A i B entre 2011-2013 i dominància de les soques del genogrup B l'any 2014), indicatiu d'un gran dinamisme genètic viral. A cap de les soques es varen detectar els polimorfismes associats a neurovirulència presents a les soques del brot dels EUA. En l'Estat espanyol, es creu que aquest virus és un dels principals patògens adquirits a la comunitat causants d'insuficiència respiratòria aguda pediàtrica durant els mesos d'estiu.

## Factors predisposants

Els nens menors de 5 anys i els nens amb asma semblen tenir un major risc de contraure la malaltia, tot i que la malaltia també s'ha detectat en adults amb asma i immunosupressió.

## Brot d'Amèrica del Nord del 2014

L'agost del 2014, el virus va ser el causant de grups de malalties respiratòries als Estats Units d'Amèrica. A mitjans d'octubre 691 persones en 46 estats i el Districte de Colúmbia havien estat afectats per una malaltia respiratòria causada per l'EV-D68. Cinc nens van morir. Dos mesos després, la mateixa soca viral va arribar a alguns països del Carib amb una morbiditat menor.
Als EUA, els CDC van confirmar un total de 1.152 infeccions per l'EV-D68 entre agost i mitjans de desembre de 2014, a 49 estats i Washington DC.
Es pensa que tres clades diferents del virus varen circular durant el brot. Un subclade d'un d'ells en particular, filogenèticament únic i associat als casos de paràlisi, el B1, presenta diverses mutacions que podrien ser la causa de les alteracions neuropatològiques, possiblement a conseqüència d'una eventual recombinació intersubclade viral. A Ontario, al Canadà, el brot va provocar problemes respiratoris greus, però no paràlisis o paràlisis flàccides. Només un cas a la Colúmbia Britànica va presentar MFA a una extremitat, que fou refractària al tractament i no recuperable. Entre agost i desembre de 2014 es varen registrar a tres províncies del país tres morts causades per L'EV-D68. Els subclades predominants responsables del brot canadenc foren diferents al subclade neurotròpic identificat als EUA.

### Signes i símptomes

L'EV68 predominantment provoca malalties respiratòries, que varien de lleus a greus, però pot causar un ampli ventall de manifestacions, que oscil·la entre símptomes subtils similars a la grip, una feble afecció respiratòria, disfuncions respiratòries agudes que requereixen hospitalització i tractament amb oxigenoteràpia (sobretot en nens asmàtics) i una síndrome neurològica que es presenta amb símptomes i signes deficitaris pareguts als de la pòlio. Igual com tots els enterovirus, pot afectar la pell causant erupcions cutànies variables, dolor abdominal i femtes toves. Els símptomes inicials són similars als del refredat comú, incloent secreció nasal, mal de coll, otàlgia, tos i febre. Si la malaltia progressa, es poden produir símptomes més greus, que inclourien dificultat per respirar com a la pneumònia, disminució de la consciència, reducció en la producció d'orina i deshidratació, bronquiolitis i insuficiència respiratòria. A la Colúmbia Britànica, un 30% dels nens infectats pel virus i amb dispnea van ser ingressats a l'UCI pediàtrica, gairebé la meitat d'ells sense comorbiditats destacables.
El grau de severitat dels símptomes experimentats sembla dependre de la població demogràfica en qüestió. Els experts estimen que la majoria de la població, de fet, ha estat exposat a l'enterovirus, però que els adults sans no presenten símptomes. Per contra, l'EV-D68 és desproporcionadament debilitant en nens molt petits i també en els individus molt febles. Molts centenars de persones, majoritàriament joves, van ser diagnosticades d'infecció per l'EV-D68; d'elles, almenys un centenar presentaren símptomes greus (com ara paràlisi). La primera víctima mortal va ser un nen de 4 anys a Nova Jersey, l'última setmana de setembre de 2014. La mateixa setmana morí una nena de 10 anys, a Providence (Rhode Island).

## Mielitis flàccida aguda (MFA)

Se sospitava d'aquest virus com a causa d'una rara paràlisi (paràlisi flàccida) semblant a la poliomielitis, atès que dos nens de Califòrnia que van donar positiu en les proves del virus tenien debilitat muscular o paràlisi d'una o més extremitats que va arribar al pic de gravetat dins de les 48 hores de l'aparició dels primers símptomes i sent la recuperació de la funció motora pobra als 6 mesos de seguiment. L'octubre del 2014, el CDC estava investigant 10 casos de paràlisi i/o disfunció cranial a Colorado i a altres zones de tot el país, coincidint amb l'augment de l'activitat de l'enterovirus D68. Fins al 23 d'octubre es creia que el nombre real de casos detectats podria ser de 100 o més.
A l'estat de Colorado es varen diagnosticar 11 casos de MFA infantil durant el brot viral ocorregut entre l'agost i l'octubre de 2014.
L'associació de infecció per EV-D68 i MAF compleix els criteris de causalitat de Bradford Hill. Històricament, la incidència d'infeccions per EV-D68 ha estat baixa, amb casos esporàdics i petits brots de limitada gravetat. Es desconeix si el fet era conseqüència d'una infradiagnosi o veritablement la presència global de la malaltia en la població era escassa, però estudis actius de vigilància de les infeccions per enterovirus (Alemanya 2013-14, Hong Kong 2014, França 2014 i Xina 2011-15) indiquen que l'EV-D68 provocava rarament malalties d'importància clínica en un passat recent. A partir de 2014, el nombre de brots ha augmentat i s'ha observat un increment significatiu de complicacions greus, entre elles la MAF. Diversos trebals han demostrat que les soques aïllades en els darrers brots són molt divergents de la soca descoberta al 1962, anomenada llavors virus Fermon.
La immunodepressió afavoreix el desenvolupament d'aquesta complicació neurològica, sobretot si la infecció pel EV-D68 afecta a malalts en tractament oncològic o portadors de processos greus que alterin l'eficàcia del sistema immunitari.
S'ha descrit la infecció per aquest virus i MFA en malalts sotmesos a trasplantament de cèl·lules mare hematopoètiques al·logènic. EV-D68 comparteix amb el poliovirus l'afinitat per receptors propis de les cèl·lules mare pluripotents existents a la medul·la òssia i es creu que es capaç d'infectar i replicar-se en les línies cel·lulars progenitores de l'hematopoesi humana, provocant una marcada pancitopènia. En alguns casos, la transmissió del virus es secundària al trasplantament i la medicació immunosupressora afavoreix la replicació/disseminació viral.
Models experimentals en murins, fets per científics nord-americans, demostren que la soca del EV-D68 del brot de 2014 té un especial tropisme per les neurones motores de la medul·la espinal. Els ratolins infectats presentaren paràlisi i molt poca pèrdua de les funcions sensorials. L'antígen del virus es va trobar quasi exclusivament a les banyes anteriors dels segments de medul·la espinal corresponents a les extremitats paralitzades.
El virus rarament es detecta en el LCR humà i les alteracions que s'observen en ell sovint són similars a les d'una meningitis asèptica, però s'acostuma a trobar al rentat broncoalveolar i a l'aspirat naso-faríngic. Les imatges radiològiques mostren alteracions a les prominències anteriors espinals i als nuclis del nervis motors del tronc de l'encèfal. Alguns casos de MFA causats pel clade B3 de l'EVD-68 han tingut una evolució favorable.
Es creu que la síndrome de Hopkins (una forma particular de paràlisi flàccida aguda, descrita per primera vegada l'any 1974, que només afecta les extremitats i que apareix en alguns nens després d'una crisi asmàtica) podria ser una de les conseqüències immunes de la infecció del tracte respiratori inferior per l'enterovirus D68.

## Diagnòstic

Els CDC (Centers for Disease Control and Prevention) van crear un test de polimerasa en temps real per accelerar la detecció d'aquest virus en els pacients. Posteriorment, es va desenvolupar un equip comercial automatitzat de PCR multi-propòsit, dissenyat per la Universitat de Chicago, que facilità el seu diagnòstic i el d'altres virus en mostres respiratòries. Diversos especialistes creuen que és una infecció infradiagnosticada, ja que molts centres encara no disposen de tests de detecció amb prou capacitat per diferenciar clarament l'EV-D68 d'altres enterovirus. També s'han descrit reaccions creuades entre l'EV-D68 i alguns rinovirus.
Les recomanacions consensuades pels experts de la Societat Europea de Virologia Clínica (2018), inclouen l'estandardització de la recollida de mostres en els casos de sèpsia neonatal amb manifestacions neurològiques per tal de descartar la infecció pel virus, la pràctica d'anàlisis de RT-PCR específiques per detectar l'EV-D68 ràpidament i normes tècniques per aïllar-lo en cultius cel·lulars.
Oficialment, es van diagnosticar cinc casos d'infecció per EV-D68 amb afectació neurològica a la Unió Europea durant l'any 2016.

## Tractament

No existeix un tractament específic i no hi ha una vacuna, de manera que la malaltia ha de seguir el seu curs; el tractament es dirigeix a pal·liar els símptomes (tractament simptomàtic). La majoria de les persones es recuperen completament. No obstant això, alguns necessiten ser hospitalitzats, i alguns han mort a conseqüència del virus. Cinc casos de paràlisi per l'EV-68 van ser tractats sense èxit amb esteroides, immunoglobulina intravenosa i/o intercanvi de plasma sanguini. El tractament no va tenir cap benefici evident i tampoc es va observar la recuperació de la funció motora. Eventualment, s'han registrat casos d'afectació del SNC pel virus causants d'encefalitis i mielomeningoencefalitis de conseqüències funestes.
Una alta càrrega viral s'associa a infeccions greus del tracte respiratori inferior en la població pediàtrica que comporten l'ingrés hospitalari dels malalts, la instauració de mesures de suport ventilatori en ells i un curs clínic complicat.
Un estudi del 2015 va suggerir que el fàrmac antiviral pleconaril pot ser útil per al tractament de l'EV-D68. Altres compostos antivirals (V-7404 i DAS181, entre d'altres) estan en una fase preliminar (II) d'assaig clínic in vitro. Alguns inhibidors d'acció directa dels enzims virals implicats en la replicació de l'ADN de l'EV-D68 semblen donar bons resultats experimentals, però cap d'ells ha estat aprovat per l'ús terapèutic.
Experiments in vivo amb determinades partícules expressades pel llevat metilòtrof Pichia pastoris demostren que tenen la capacitat d'induir la resposta immune de rosegadors infectats pel virus, la qual genera anticossos que protegeixen eficaçment les seves cries contra dosis letals d'EV-68. Els resultats representen una prova de concepte que indica la possibilitat de crear vacunes basades en aquest tipus de procediment. Ara per ara, en ratolins de laboratori lactants (els adults no són susceptibles a la infecció per l'EV-68), els resultats preliminars d'una vacuna candidata elaborada amb virus inactivats són prometedors.

## Prevenció

Els Centres per al Control i Prevenció de Malalties (CDC) dels EUA recomana "evitar els que estan malalts." Atès que el virus es transmet a través del contacte amb la saliva, el flegma o la femta, i la rentada de mans és molt important. Les persones malaltes poden intentar disminuir la propagació del virus amb mesures sanitàries bàsiques com cobrir-se el nas i la boca quan s'esternuda o es tus. Altres mesures inclouen la neteja de superfícies i de joguines.
Per als pacients hospitalitzats amb infecció per l'EV-D68, el CDC recomana precaucions basades en la transmissió, és a dir, les precaucions estàndard o precaucions de contacte, tal com es recomana per a tots els enterovirus, i eliminar tota possibilitat d'esquitxos dels elements tranmissors.

## Neteja de l'entorn sanitari

Segons les indicacions dels CDC, les superfícies dels centres sanitaris s'han de netejar amb un desinfectant de grau hospitalari que porti una etiqueta de l'EPA que l'identifiqui com a apte per l'eliminació de qualsevol dels diversos virus sense embolcall (per exemple, el norovirus, virus de la pòlio, rinovirus).

## Referències

* ↑ Ishiko, H.; Miura, R.; Shimada, Y.; Hayashi, A.; Nakajima, H.; Yamazaki, S.; Takeda, N. «Human Rhinovirus 87 Identified as Human Enterovirus 68 by VP4-Based Molecular Diagnosis». Intervirology, 45, 3, 2002, pàg. 136–41. DOI: 10.1159/000065866. ISSN: 1423-0100. PMID: 12403917.
* ↑ Oberste, M. S. «Enterovirus 68 is associated with respiratory illness and shares biological features with both the enteroviruses and the rhinoviruses». Journal of General Virology, 85, 9, 2004, pàg. 2577–2584. DOI: 10.1099/vir.0.79925-0. ISSN: 1465-2099. PMID: 15302951.
* ↑ Lauinger, I. L.; Bible, J. M.; Halligan, E. P.; Aarons, E. J.; MacMahon, E.; Tong, C. Y. W. «Lineages, Sub-Lineages and Variants of Enterovirus 68 in Recent Outbreaks». PLoS ONE, 7, 4, 2012, pàg. e36005. DOI: 10.1371/journal.pone.0036005. ISSN: 1465-2099. PMID: 22536453.
* ↑ Zhang Y, Cao J, Zhang S, Lee AJ, et al «Genetic changes found in a distinct clade of Enterovirus D68 associated with paralysis during the 2014 outbreak» (en anglès). Virus Evol, 2016 Jun 15; 2 (1), pp: vew015. DOI: 10.1093/ve/vew015. PMC: 5426007. PMID: 28512577 [Consulta: 14 juliol 2017].
* ↑ Suresh S, Forgie S, Robinson J «Non-polio Enterovirus detection with acute flaccid paralysis: A systematic review» (en anglès). J Med Virol, 2018 Gen; 90 (1), pp: 3-7. DOI: 10.1002/jmv.24933. ISSN: 1096-9071. PMID: 28857219 [Consulta: 14 juliol 2017].
* ↑ Blomqvist, S.; Savolainen, C.; Raman, L.; Roivainen, M.; Hovi, T. «Human Rhinovirus 87 and Enterovirus 68 Represent a Unique Serotype with Rhinovirus and Enterovirus Features». Journal of Clinical Microbiology, 40, 11, 2002, pàg. 4218–23. DOI: 10.1128/JCM.40.11.4218-4223.2002. PMC: 139630. PMID: 12409401.
* ↑ Wang Ch, Wang C, Li Q, Wang Z, Xie W «Crystal Structure and Thermostability Characterization of Enterovirus D68 3Dpol» (en anglès). J Virol, 2017 Set 15; 91 (18), pii: e00876-17. DOI: 10.1128/JVI.00876-17. PMC: 5571268. PMID: 28659472 [Consulta: 2 abril 2018].
* ↑ Lednicky, JA; Bonny, TS; Morris, JG; Loeb, JC «Complete Genome Sequence of Enterovirus D68 Detected in Classroom Air and on Environmental Surfaces» (en anglès). Genome Announc, 2016 Jun 16; 4 (3), pp. pii: e00579-16. DOI: 10.1128/genomeA.00579-16. PMID: 27313311 [Consulta: 23 juny 2016].
* ↑ Tokarz R, Firth C, Madhi SA, Howie SR, et al «Worldwide emergence of multiple clades of enterovirus 68» (en anglès). J Gen Virol, 2012 Set; 93 (Pt 9), pp: 1952-1958. DOI: 10.1099/vir.0.043935-0. PMC: 3542132. PMID: 22694903 [Consulta: 18 març 2018].
* ↑ Du J, Zheng B, Zheng W, Li P, et al «Analysis of Enterovirus 68 Strains from the 2014 North American Outbreak Reveals a New Clade, Indicating Viral Evolution» (en anglès). PLoS One, 2015 Des 2; 10 (12), pp: e0144208. DOI: 10.1371/journal.pone.0144208. PMC: 4667938. PMID: 26630383 [Consulta: 15 març 2018].
* ↑ Wang ZY, Zhong T, Wang Y, Song FM, et al «Human Enterovirus 68 Interferes with the Host Cell Cycle to Facilitate Viral Production» (en anglès). Front Cell Infect Microbiol, 2017 Feb 8; 7, pp: 29. DOI: 10.3389/fcimb.2017.00029. PMC: 5296350. PMID: 28229049 [Consulta: 20 juny 2017].
* ↑ Wei W, Guo H, Chang J, Yu Y, et al «ICAM-5/Telencephalin Is a Functional Entry Receptor for Enterovirus D68» (en anglès). Cell Host Microbe, 2016 Nov 9; 20 (5), pp: 631-641. DOI: 10.1016/j.chom.2016.09.013. ISSN: 1931-3128. PMID: 27923705 [Consulta: 15 març 2018].
* 1 2 3 «Clusters of Acute Respiratory Illness Associated with Human Enterovirus 68 --- Asia, Europe, and United States, 2008--2010» p. 1301–1304. 60(38): CDC, 30-09-2011. [Consulta: 9 setembre 2014].
* ↑ Brown, Eryn «Mysterious polio-like illnesses reported in some California children». LA Times, 23-02-2014 [Consulta: 25 febrer 2014].
* ↑ Holm-Hansen CC, Midgley SE, Fischer TK «Global emergence of enterovirus D68: a systematic review» (en anglès). Lancet Infect Dis, 2016 Maig; 16 (5), pp: e64-e75. DOI: 10.1016/S1473-3099(15)00543-5. ISSN: 1473-3099. PMID: 26929196 [Consulta: 10 maig 2018].
* ↑ Midgley, SE; Christiansen, CB; Poulsen, MW; Hansen, CH; Fischer, TK «Emergence of enterovirus D68 in Denmark, June 2014 to February 2015» (en anglès). Euro Surveill, 2015 Apr 30; 20 (17), pp. pii: 21105. DOI: 10.2807/1560-7917.ES2015.20.17.21105. PMID: 25955773 [Consulta: 23 maig 2016].
* ↑ Lang, M; Mirand, A; Savy, N; Henquell, C; et al «Acute flaccid paralysis following enterovirus D68 associated pneumonia, France, 2014» (en anglès). Euro Surveill, 2014 Nov 6; 19 (44), pp. pii: 20952. DOI: 10.2807/1560-7917.ES2014.19.44.20952. PMID: 25394254 [Consulta: 24 maig 2016].
* ↑ Pfeiffer, HC; Bragstad, K; Skram, MK; Dahl, H; et al «Two cases of acute severe flaccid myelitis associated with enterovirus D68 infection in children, Norway, autumn 2014» (en anglès). Euro Surveill, 2015 Mar 12; 20 (10), pp. 21062. DOI: 10.2807/1560-7917.ES2015.20.10.21062. PMID: 25788251 [Consulta: 24 maig 2016].
* ↑ Masa Calles, J; Cabrerizo Sanz, M «Enterovirus identificados en los casos de Parálisis Flácida Aguda notificados al Sistema de Vigilancia de PFA y a la Vigilancia de Enterovirus» (en castellà). Comunicado del Centro nacional de Epidemiología, 2016 May 19 [Consulta: 8 juny 2016].
* ↑ Calvo, C; Rodrigo, C; Cabrerizo, M; Casas, I «Infecciones por enterovirus. Revisión de la situación en España» (en castellà). SEIP, 2016 Maig 19, pàgs: 13 [Consulta: 27 octubre 2017].
* ↑ Knoester M, Schölvinck EH, Poelman R, Smit S, et al «Upsurge of Enterovirus D68, the Netherlands, 2016» (en anglès). Emerg Infect Dis, 2017 Gen; 23 (1), pp: 140-143. DOI: 10.3201/eid2301.161313. PMC: 5176244. PMID: 27660916 [Consulta: 5 juliol 2017].
* ↑ Pariani E, Pellegrinelli L, Merlone AD, Piralla A, et al «Letter to the editor: Need for a European network for enterovirus D68 surveillance after detections of EV-D68 of the new B3 lineage in Sweden and Italy, 2016» (en anglès). Euro Surveill, 2017 Gen 12; 22 (2), pii: 30440. DOI: 10.2807/1560-7917.ES.2017.22.2.30440. PMC: 5404488. PMID: 28106530 [Consulta: 5 juliol 2017].
* ↑ Hatchette TF, Drews SJ, Grudeski E, Booth T, et al «Detection of enterovirus D68 in Canadian laboratories» (en anglès). J Clin Microbiol, 2015 Maig; 53 (5), pp: 1748-1751. DOI: 10.1128/JCM.03686-14. PMC: 4400745. PMID: 25740765 [Consulta: 14 març 2018].
* ↑ Imamura, T; Oshitani, H «Global reemergence of enterovirus D68 as an important pathogen for acute respiratory infections» (en anglès). Rev Med Virol, 2015 Mar; 25 (2), pp. 102-14. DOI: 10.1002/rmv.1820. PMID: 25471236 [Consulta: 24 maig 2016].
* ↑ Gong YN, Yang SL, Shih SR, Huang YC, et al «Molecular evolution and the global reemergence of enterovirus D68 by genome-wide analysis» (en anglès). Medicine (Baltimore), 2016 Ag; 95 (31), pp: e4416. DOI: 10.1097/MD.0000000000004416. PMC: 4979813. PMID: 27495059 [Consulta: 5 juliol 2017].
* ↑ Xiang Z, Xie Z, Liu L, Ren L, et al «Genetic divergence of enterovirus D68 in China and the United States» (en anglès). Sci Rep, 2016 Jun 9; 6, pp: 27800. DOI: 10.1038/srep27800. PMC: 4899779. PMID: 27278628 [Consulta: 20 març 2018].
* ↑ Reina J, Cabrerizo M, Ferrés F «Infecciones respiratorias agudas comunitarias causadas por enterovirus D68 (EV-D68)» (en castellà). An Pediatr (Barc), 2017 Mar; 86 (3), pp: 158-159. DOI: 10.1016/j.anpedi.2016.05.004. ISSN: 1695-4033. PMID: 27321712 [Consulta: 2 juliol 2017].
* ↑ Vazquez-Perez, JA; Ramirez-Gonzalez, JE; Moreno-Valencia, Y; Hernandez-Hernandez, VA; et al «EV-D68 infection in children with asthma exacerbation and pneumonia in Mexico City during 2014 autumn» (en anglès). Influenza Other Respir Viruses, 2016 May; 10 (3), pp. 154-60. DOI: 10.1111/irv.12384. PMID: 26935868 [Consulta: 9 juny 2016].
* ↑ «Severe Respiratory Illness Associated with Enterovirus D68 — Missouri and Illinois, 2014». Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR). CDC, 63(primera part), 08-09-2014, pàg. 1–2 [Consulta: 9 setembre 2014].
* ↑ Nathaniel S, Ahmed S, Wilson J, Gutierrez C, et al «First reported enterovirus D68 infection in pediatric patients from the Caribbean region: evidence of spread from the U.S. outbreak» (en anglès). Rev Panam Salud Publica, 2017 Abr 20; 41, pp: e11. ISSN: 1020-4989. PMID: 28443999 [Consulta: 2 juliol 2017].
* ↑ Oermann CM, Schuster JE, Conners GP, Newland JG, et al «Enterovirus d68. A focused review and clinical highlights from the 2014 U.S. Outbreak» (en anglès). Ann Am Thorac Soc, 2015 Maig; 12 (5), pp: 775-781. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201412-592FR. PMC: 2325-6621. PMID: 25714788 [Consulta: 10 maig 2018].
* ↑ Tan Y, Hassan F, Schuster JE, Simenauer A, et al «Molecular Evolution and Intraclade Recombination of Enterovirus D68 during the 2014 Outbreak in the United States» (en anglès). J Virol, 2015 Des 9; 90 (4), pp: 1997-2007. DOI: 10.1128/JVI.02418-15. PMC: 4733988. PMID: 26656685 [Consulta: 14 març 2018].
* ↑ Eshaghi A, Duvvuri VR, Isabel S, Banh P, et al «Global Distribution and Evolutionary History of Enterovirus D68, with Emphasis on the 2014 Outbreak in Ontario, Canada» (en anglès). Front Microbiol, 2017 Mar 1; 8, pp: 257. DOI: 10.3389/fmicb.2017.00257. PMC: 5331033. PMID: 28298902 [Consulta: 13 agost 2016].
* ↑ Sherwood, MD,; Gantt, S; Connolly, M; Dobson, S «Acute flaccid paralysis in a child infected with enterovirus D68: A case report» (en anglès). BCMJ, 2014 Des; 56 (10), pp: 495-498. ISSN: 0007-0556 [Consulta: 2 abril 2018].
* ↑ Skowronski DM, Chambers C, Sabaiduc S, Murti M, et al «Systematic community- and hospital-based surveillance for enterovirus-D68 in three Canadian provinces, August to December 2014» (en anglès). Euro Surveill, 2015; 20 (43), pii= 30047. DOI: 10.2807/1560-7917.ES.2015.20.43.30047. ISSN: 1560-7917. PMID: 26804195 [Consulta: 2 abril 2018].
* ↑ Peci A, Winter AL, Warshawsky B, Booth TF, et al «Epidemiology of Enterovirus D68 in Ontario» (en anglès). PLoS One, 2015; 10 (11), pp: e0142841. DOI: 10.1371/journal.pone.0142841. PMC: 4658075. PMID: 26599365 [Consulta: 13 agost 2016].
* ↑ Biggs HM, McNeal M, Nix WA, Kercsmar C, et al «Enterovirus D68 Infection Among Children With Medically Attended Acute Respiratory Illness, Cincinnati, Ohio, July-October 2014» (en anglès). Emerg Infect Dis, 2016 Ag; 22 (8), pp: 1387-1394. DOI: 10.3201/eid2208.151949. PMC: 5708293. PMID: 28379349 [Consulta: 19 març 2018].
* 1 2 3 4 «Enterovirus D68: 3 confirmed cases in B.C.'s Lower Mainland». CBC News, 16-09-2014 [Consulta: 17 setembre 2014].
* ↑ Martin G, Li R, Cook VE, Carwana M, et al «Respiratory Presentation of Pediatric Patients in the 2014 Enterovirus D68 Outbreak» (en anglès). Can Respir J, 2016 Ag; 2016, pp: 8302179. DOI: 10.1155/2016/8302179. PMC: 5004002. PMID: 27610028 [Consulta: 15 abril 2018].
* ↑ «Officials Report First Confirmed Child Death Due to Enterovirus D68», publicat en: HealthDay, 6 d'octubre del 2014
* ↑ «Rhode Island Child Dies From Complications Of Enterovirus That Has Been Affecting Kids Nationwide», publicat en: CBS Connecticut, 1 d'octubre del 2014
* 1 2 Roux, A; Lulu, S; Waubant, E; Glaser, C; Van Haren, K. «A Polio-Like Syndrome in California: Clinical, Radiologic, and Serologic Evaluation of Five Children Identified by a Statewide Laboratory over a Twelve-Months Period», 29-04-2014. Arxivat de l'original el 10 de setembre 2014. [Consulta: 9 setembre 2014].
* ↑ Dan Hurley. «The mysterious polio-like disease affecting American kids». The Atlantic, 24-10-2014.
* ↑ Dan Hurley. «Cases of acute flaccid myelitis in children suspected in multiple states, prompting comparisons to polio». Neurology News. American Academy of Neurology, 21-10-2014.
* ↑ Aliabadi N, Messacar K, Pastula DM, Robinson CC, et al «Enterovirus D68 Infection in Children with Acute Flaccid Myelitis, Colorado, USA, 2014» (en anglès). Emerg Infect Dis, 2016 Ag; 22 (8), pp: 1387-1394. DOI: 10.3201/eid2208.151949. PMC: 4982171. PMID: 27434186 [Consulta: 19 març 2018].
* ↑ Höfler, M «The Bradford Hill considerations on causality: a counterfactual perspective» (en anglès). Emerg Themes Epidemiol, 2005 Nov 3; 2, pp: 11. DOI: 10.1186/1742-7622-2-11. PMC: 1291382. PMID: 16269083 [Consulta: 14 març 2018].
* ↑ Dyda A, Stelzer-Braid S, Adam D, Chughtai AA, MacIntyre CR «The association between acute flaccid myelitis (AFM) and Enterovirus D68 (EV-D68) - what is the evidence for causation?» (en anglès). Euro Surveill, 2018 Gen; 23 (3), pii: 17-00310. DOI: 10.2807/1560-7917.ES.2018.23.3.17-00310. ISSN: 1025-496X. PMID: 29386095 [Consulta: 14 març 2018].
* ↑ Giombini E, Rueca M, Barberi W, Iori AP, et al «Enterovirus D68-Associated Acute Flaccid Myelitis in Immunocompromised Woman, Italy» (en anglès). Emerg Infect Dis, 2017 Oct; 23 (10), pp: 1690-1693. DOI: 10.3201/eid2310.170792. PMC: 5621549. PMID: 28930024 [Consulta: 15 octubre 2017].
* ↑ Ceccanti M, Sbardella E, Letteri F, De Michele M, et al «Acute Flaccid Paralysis by Enterovirus D68 Infection: First Italian Description in Adult Patient and Role of Electrophysiology» (en anglès). Front Neurol, 2017 Nov 27; 8, pp: 638. DOI: 10.3389/fneur.2017.00638. PMC: 5711819. PMID: 29230194 [Consulta: 13 març 2018].
* ↑ Hixon AM, Yu G, Leser J, Yagi S «A mouse model of paralytic myelitis caused by enterovirus D68» (en anglès). PLoS Pathog, 2017 Feb 23; 13 (2), pp: e1006199. DOI: 10.1371/journal.ppat.1006199. PMC: 5322875. PMID: 28231269 [Consulta: 13 agost 2017].
* ↑ Esposito S, Chidini G, Cinnante C, Napolitano L, et al «Acute flaccid myelitis associated with enterovirus-D68 infection in an otherwise healthy child» (en anglès). Virol J, 2017 Gen 11; 14 (1), pp: 4. DOI: 10.1186/s12985-016-0678-0. PMC: 5234096. PMID: 28081720 [Consulta: 27 octubre 2017].
* ↑ Hayashi F, Hayashi S, Matsuse D, Yamasaki R, et al «Hopkins syndrome following the first episode of bronchial asthma associated with enterovirus D68: a case report» (en anglès). BMC Neurol, 2018 Maig 23; 18 (1), pp: 71. DOI: 10.1186/s12883-018-1075-7. PMC: 5966892. PMID: 29792179 [Consulta: 30 maig 2018].
* ↑ «real-time PCR test to speed up EV-D68 detection». [Consulta: 17 octubre 2014].
* ↑ Shibib DR, Matushek SM, Beavis KG, Gawel SH, Charnot-Katsikas A «BioFire FilmArray Respiratory Panel for Detection of Enterovirus D68» (en anglès). J Clin Microbiol, 2016 Feb; 54 (2), pp: 457-459. DOI: 10.1128/JCM.02339-15. PMC: 4733204. PMID: 26607982 [Consulta: 14 juliol 2017].
* ↑ Wylie TN, Wylie KM, Buller RS, Cannella M, Storch GA «Development and Evaluation of an Enterovirus D68 Real-Time Reverse Transcriptase PCR Assay» (en anglès). J Clin Microbiol, 2015 Ag; 53 (8), pp: 2641-2647. DOI: 10.1128/JCM.00923-15. PMC: 4508392. PMID: 26063859 [Consulta: 15 octubre 2017].
* ↑ McAllister SC, Schleiss MR, Arbefeville S, Steiner ME, et al «Epidemic 2014 enterovirus D68 cross-reacts with human rhinovirus on a respiratory molecular diagnostic platform» (en anglès). PLoS One, 2015 Mar 23; 10 (3), pp: e0118529. DOI: 10.1371/journal.pone.0118529. PMC: 4370466. PMID: 25799541 [Consulta: 15 octubre 2017].
* ↑ Harvala H, Broberg E, Benschop K, Berginc N, et al «Recommendations for enterovirus diagnostics and characterisation within and beyond Europe» (en anglès). J Clin Virol, 2018 Apr; 101, pp: 11-17. DOI: 10.1016/j.jcv.2018.01.008. ISSN: 1873-5967. PMID: 29414181 [Consulta: 27 març 2018].
* ↑ Harvala H, Jasir A, Penttinen P, Pastore Celentano L, et al «Surveillance and laboratory detection for non-polio enteroviruses in the European Union/European Economic Area, 2016» (en anglès). Euro Surveill, 2017 Nov; 22 (45), pp: 16-00807. DOI: 10.2807/1560-7917.ES.2017.22.45.16-00807. PMC: 5718392. PMID: 29162204 [Consulta: 2 abril 2018].
* ↑ Kreuter JD, Barnes A, McCarthy JE, Schwartzman JD, et al «A fatal central nervous system enterovirus 68 infection» (en anglès). Arch Pathol Lab Med, 2011 Jun; 135 (6), pp: 793-796. DOI: 10.1043/2010-0174-CR.1. ISSN: 0003-9985. PMID: 21631275 [Consulta: 15 març 2018].
* ↑ Savage TJ, Kuypers J, Chu HY, Bradford MC, et al «Enterovirus D-68 in Children Presenting for Acute Care in the Hospital Setting» (en anglès). Influenza Other Respir Viruses, 2018 Mar 2 [Epub AoP], pàgs: 20. DOI: 10.1111/irv.12551. ISSN: 1750-2659. PMID: 29498483 [Consulta: 15 març 2018].
* ↑ Liu, Y; Sheng, J; Fokine, A; Meng, G; et al; etal «Structure and inhibition of EV-D68, a virus that causes respiratory illness in children». Science, 347, 6217, 2015 Gen 2, pàg. 71–74. DOI: 10.1126/science.1261962. PMC: 4307789. PMID: 25554786 [Consulta: 9 juny 2016].
* ↑ Rhoden, E; Zhang, M; Nix, WA; Oberste, MS «In Vitro Efficacy of Antiviral Compounds against Enterovirus D68» (en anglès). Antimicrob Agents Chemother, 2015 Dec; 59 (12), pp. 7779–7781. DOI: 10.1128/AAC.00766-15. PMC: 4649146. PMID: 26149998 [Consulta: 3 juny 2016].
* ↑ Sun, L; Meijer, A; Froeyen, M; Zhang, L; et al «Antiviral Activity of Broad-Spectrum and Enterovirus-Specific Inhibitors against Clinical Isolates of Enterovirus D68» (en anglès). Antimicrob Agents Chemother, 2015 Dec; 59 (12), pp. 7782–7785. DOI: 10.1128/AAC.01375-15. PMC: 4649165. PMID: 26369972 [Consulta: 3 juny 2016].
* ↑ Milhano N, Borge KS, Bragstad K, Dudman SG «Management strategies of enterovirus D68 outbreaks: current perspectives» (en anglès). Virus Adaptation and Treatment, 2018 Mar 13; 10, pp: 1—7. DOI: 10.2147/VAAT.S140376. ISSN: 1179-1624 [Consulta: 12 abril 2018].
* ↑ Zhang C, Zhang X, Zhang W, Dai W, et al «Enterovirus D68 virus-like particles expressed in Pichia pastoris potently induce neutralizing antibody responses and confer protection against lethal viral infection in mice» (en anglès). Emerg Microbes Infect, 2018 Gen 10; 7 (1), pp: 3. DOI: 10.1038/s41426-017-0005-x. PMC: 5837163. PMID: 29323105 [Consulta: 15 març 2018].
* ↑ Zhang C, Zhang X, Dai W, Liu Q, et al «A Mouse Model of Enterovirus D68 Infection for Assessment of the Efficacy of Inactivated Vaccine» (en anglès). Viruses, 2018 Gen 30; 10 (2), pii: E58. DOI: 10.3390/v10020058. PMC: 5850365. PMID: 29385753 [Consulta: 12 maig 2018].
* ↑ Siegel, JD; Rhinehart, E; Jackson, M; Chiarello, L; Health Care Infection Control Practices Advisory Committee «2007 Guideline for Isolation Precautions: Preventing Transmission of Infectious Agents in Health Care Settings» (en anglès). Am J Infect Control, 2007 Dec; 35 (10 Suppl 2), pp. S65-164 (S154). DOI: 10.1016/j.ajic.2007.10.007. PMID: 18068815 [Consulta: 22 maig 2016].
* ↑ «Severe Respiratory Illness Associated with Enterovirus D68 – Multiple States, 2014». CDC-Health Alert Network, 12-09-2014. Arxivat de l'original el 17 de setembre 2014. [Consulta: 17 setembre 2014].
* ↑ CDC «Guidelines for Environmental Infection Control in Health-Care Facilities (2003)» (en anglès). Guidelines Library, 2017; Feb 15 (rev), pàgs: 240 [Consulta: 15 març 2018].

## Bibliografia

* Esposito, Susanna; Bosis, Samantha; Niesters, Hubert; Principi, Nicola. Enterovirus D68 Infection (en anglès). Viruses, 2015 Nov 24; 7 (11); pp: 6043-6050 (article de revisió). DOI 10.3390/v7112925 [Consulta: 27 octubre 2017]. Disponible a: http://www.mdpi.com/1999-4915/7/11/2925/htm
* Calvo, Cristina; Rodrigo, Carlos; Cabrerizo, María; Casas, Inmaculada. Infecciones por enterovirus. Revisión de la situación en España (en castellà). SEIP, 2016; pàgs: 13 (article de revisió) [Consulta: 15 març 2018]. Disponible a: http://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/enterovirusseip.pdf

## Enllaços externs

* Enterovirus D68. CDC-Division of Viral Diseases. 2015 (castellà)