# Lorlatinib

Lorlatinib, venut amb la marca Lorbrena als Estats Units, Canadà i Japó, i Lorviqua a la Unió Europea, és un medicament contra el càncer desenvolupat per Pfizer. És un inhibidor d'ALK i ROS1 administrat per via oral, dos enzims que tenen un paper en el desenvolupament del càncer.

## Usos mèdics

Lorlatinib està aprovat als EUA i a Europa per al tractament de segona o tercera línia del càncer de pulmó de cèl·lules no petites (NSCLC) metastàtic ALK-positiu. És l'únic inhibidor d'ALK amb activitat significativa contra la mutació ALK G1202R en càncer de pulmó.

## Contraindicacions

Lorlatinib no s'ha de combinar amb inductors forts (és a dir, activadors) dels enzims hepàtics CYP3A4 / 5 si es pot evitar, ja que s'han observat casos greus de toxicitat hepàtica en combinació amb l'inductor de CYP3A4/5 rifampicina.

## Efectes secundaris

Els efectes secundaris més freqüents en els estudis van ser colesterol alt en sang (84% dels pacients), triglicèrids sanguinis alts (67%), edema (55%), neuropatia perifèrica (48%), efectes cognitius (29%), fatiga (28%), augment de pes (26%) i efectes sobre l'estat d'ànim (23%). Els efectes secundaris greus van provocar una reducció de la dosi en el 23% dels pacients i la finalització del tractament amb lorlatinib en el 3% dels pacients.

## Interaccions

Lorlatinib és metabolitzat pels enzims CYP3A4/5. Per tant, els inductors de CYP3A4/5 com la rifampicina, la carbamazepina o l'herba de Sant Joan disminueixen les seves concentracions al plasma sanguini i poden reduir-ne l'eficàcia. A més, la combinació de lorlatinib amb rifampicina va mostrar toxicitat hepàtica en estudis. Els inhibidors d'aquests enzims com el ketoconazol o el suc d'aranja augmenten les concentracions plasmàtiques de lorlatinib, la qual cosa condueix a una major toxicitat. Lorlatinib també és un inductor (moderat) de CYP3A4/5, de manera que els fàrmacs que són metabolitzats per aquests enzims es descomponen més ràpidament quan es combinen amb lorlatinib. Alguns exemples inclouen el midazolam i la ciclosporina.
Les interaccions mitjançant altres enzims només s'han estudiat in vitro. Segons aquestes troballes, lorlatinib pot inhibir CYP2C9, UGT1A1 i diverses proteïnes de transport, induir CYP2B6 i probablement no té cap efecte rellevant sobre CYP1A2.

## Farmacologia
### Mecanisme d'acció

Lorlatinib és un inhibidor de la cinasa de molècula petita d'ALK i ROS1, així com d'altres quinases. És actiu in vitro contra moltes formes mutades d'ALK.

### Farmacocinètica

El fàrmac s'empassa en forma de pastilles. Aconsegueix les concentracions més altes en plasma sanguini 1,2 hores després d'una sola dosi, o 2 hores després de la ingestió quan es pren regularment. La seva biodisponibilitat absoluta és del 80,8%. La ingesta d'aliments grassos augmenta la seva disponibilitat en un 5%, cosa que no es considera clínicament significativa. Quan es troba al torrent sanguini, el 66% de la substància s'uneix a les proteïnes plasmàtiques. Lorlatinib és capaç de creuar la barrera hematoencefàlica.
Lorlatinib s'inactiva per oxidació, principalment per CYP3A4, i per glucuronidació, principalment per UGT1A4. Altres CYP i UGT tenen un paper menor. Lorlatinib i els seus metabòlits s'excreten amb una semivida de 23,6 hores després d'una dosi única; 47,7% a l'orina (del qual menys de l'1% en forma inalterada) i 40,9% a les femtes (9,1% sense canvis).

## Referències

* 1 2 «Lorviqua APMDS». Therapeutic Goods Administration (TGA), 26-05-2022. [Consulta: 10 març 2024].
* ↑ «Lorbrena Product information». Health Canada. [Consulta: 29 maig 2022].
* ↑ «Summary Basis of Decision (SBD) for Lorbrena». Health Canada, 23-10-2014. [Consulta: 29 maig 2022].
* ↑ Critical Reviews in Oncology/Hematology, 151, 7-2020, pàg. 102969. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2020.102969. PMID: 32416346 [Consulta: free].
* ↑ FDA, 20-12-2019.
* ↑ «European Commission Approves LORVIQUA (lorlatinib) for Certain Adult Patients with Previously-Treated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, PM Pfizer, May 7, 2019» (en anglès). pfizer.com. [Consulta: 15 maig 2019].
* ↑ Critical Reviews in Oncology/Hematology, 151, 7-2020, pàg. 102969. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2020.102969. PMID: 32416346 [Consulta: free].
* ↑ «Lorviqua: EPAR – Product Information» (en anglès). European Medicines Agency, 17-06-2019.
* ↑ «Lorviqua: EPAR – Product Information» (en anglès). European Medicines Agency, 17-06-2019.
* ↑ «Lorviqua: EPAR – Product Information» (en anglès). European Medicines Agency, 17-06-2019.
* ↑ «Lorviqua: EPAR – Product Information» (en anglès). European Medicines Agency, 17-06-2019.
* ↑ «Lorviqua: EPAR – Public assessment report» (en anglès). European Medicines Agency, 17-06-2019.
* ↑ «Lorviqua: EPAR – Product Information» (en anglès). European Medicines Agency, 17-06-2019.
* ↑ «Lorlatinib» (en anglès). NCI Drug Dictionary. National Cancer Institute, 02-02-2011.
* ↑ «Lorviqua: EPAR – Product Information» (en anglès). European Medicines Agency, 17-06-2019.