# Fingolimod

Fingolimod (DCI, nom comercial Gilenya, Novartis) és un fàrmac immunomodulador, aprovat per al tractament de l'esclerosi múltiple. Reduïx la taxa de recaigudes de l'esclerosi múltiple remitent-recurrent a més de la meitat. Fingolimod és un modulador del receptor d'esfingosina-1-fosfat, que segresta els limfòcits en els ganglis limfàtics, el que els impedeix contribuir a una reacció autoimmune.

## Estructura i mecanisme

Es deriva de la myriocin (ISP-1) metabòlit del fong Isaria sinclairii. És un anàleg estructural de l'esfingosina i és fosforilada per l'esfingosina quinases a la cèl·lula (el més important de l'esfingosina quinasa 2). La biologia molecular de phosphofingolimod es creu que està en la seva activitat en un dels cinc receptors d'esfingosina-1-fosfat, Sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1PR1). Es podia segrestar els limfòcits en els ganglis limfàtics, impedint que es moguin en el sistema nerviós central a les respostes autoimmunes en l'esclerosi múltiple, i va ser proposat originalment com un medicament anti-rebuig indicat després del trasplantament. Es van informar per estimular el procés de reparació de les cèl·lules glials i cèl·lules precursores després de la lesió.

## Aprovacions i les indicacions
### Esclerosi múltiple

El 22 de setembre de 2010, fingolimod es va convertir en el primer fàrmac modificador de la malaltia oral aprovat per l'Administració d'Aliments i Medicaments (Food and Drug Administration) per reduir les recaigudes i retardar la progressió de la discapacitat en els pacients amb formes recurrents de l'esclerosi múltiple.
Novartis va anunciar el 10 de març, 2011 que havia rebut una notificació de compliment de Health Canada i que el medicament estaria disponible 1 d'abril de 2011 a les farmàcies. El 17 de març de 2011, l'Agència Europea de Medicaments va aprovar la droga per al seu ús a la Unió Europea.

## Història

Yoshitomi Pharmaceuticals va sintetitzar per primera vegada el 1992, fingolimod es deriva d'un producte natural immunosupressor. Myriocin va ser aïllat pel brou de cultiu d'un tipus de fongs entomopatògens (Isaria sinclairii) que era una panacea pels joves en la medicina tradicional xinesa. Mostrant resultats positius tant en in vitro (reacció mixta de limfòcits) com en selecció in vivo (perllongar el temps de supervivència de l'empelt de pell), myriocin es va modificar a través d'una sèrie de passos per a produir fingolimod, el nom en codi en el moment FTY720.

## Assaigs clínics
### Trasplantament d'òrgans

En un assaig clínic de fase III anterior pel trasplantament de ronyó, fingolimod es va trobar que no era millor que la norma estàndard d'atenció. El fingolimod es va estudiar en models humans in vitro i en trasplantament de ronyó en animals.

### Esclerosi múltiple

En dos assaigs clínics de fase III, fingolimod redueix la taxa de recaigudes en l'esclerosi múltiple remitent-recurrent a més de la meitat en comparació tant amb el placebo i al comparador d'interferó beta-1a activa. Un assaig controlat aleatori doble cec comparant fingolimod al placebo van trobar que la droga va reduir la freqüència anual de recaigudes a 0,18 recaigudes a l'any a 0,5 mg/dia o 0,16 recaigudes a l'any en 1,25 mg/dia, en comparació amb 0,40 recaigudes a l'any per a aquells pacients que van prendre el placebo

## Efectes secundaris

Fingolimod s'ha associat amb infeccions potencialment fatals, bradicàrdia i, recentment, un cas d'hemorràgia encefalitis focal, una inflamació del cervell amb hemorràgia. Dos subjectes van morir: un a causa d'una infecció de l'herpes cerebral, i una segona per zòster. No és clar si la droga va ser el responsable dels fets.
Fingolimod també s'ha conegut per causar edema macular, el que ha provocat disminució de la visió.
Per acabar, el 29/08/2013 l'FDA americana va llençar una alerta pel cas d'un pacient europeu diagnosticat de possible esclerosi múltiple qui rere rebre tractament amb fingolimod va desenvolupar Leucoencefalopatia multifocal progressiva (una infecció greu causada pel virus JC, que ataca el recobriment nerviós de mielina, causant important discapacitat o la mort).
L'Agència Europea de Medicaments ha assessorat als metges per augmentar el seu nivell de seguiment dels pacients després de la primera dosi del medicament. Això inclou l'electrocardiograma (ECG) de vigilància abans del tractament i després de forma contínua durant les primeres sis hores després de la primera dosi, i el mesurament de la pressió arterial i la freqüència cardíaca cada hora.

## Síntesi química

Diversos estudis han descrit la síntesi de fingolimod i anàlegs.

## Referències

* ↑ Paugh SW, Payne SG, Barbour SE, Milstien S, Spiegel S «The immunosuppressant FTY720 is phosphorylated by sphingosine kinase type 2» (en anglès). FEBS Lett, 554, 1–2, 2003, pàg. 189–93. DOI: 10.1016/S0014-5793(03)01168-2. PMID: 14596938.
* ↑ Billich A, Bornancin F, Dévay P, Mechtcheriakova D, Urtz N, Baumruker T «Phosphorylation of the immunomodulatory drug FTY720 by sphingosine kinases» (en anglès). J Biol Chem, 278, 48, 2003, pàg. 47408–15. DOI: 10.1074/jbc.M307687200. PMID: 13129923. Free full text Arxivat 2008-06-13 a Wayback Machine.
* ↑ Sanchez, T; Estrada-Hernandez, T; Paik, JH; Wu, MT; Venkataraman, K; Brinkmann, V; Claffey, K; Hla, T «Phosphorylation and action of the immunomodulator FTY720 inhibits vascular endothelial cell growth factor-induced vascular permeability» (en anglès). The Journal of Biological Chemistry, 278, 47, 2003, pàg. 47281–90. DOI: 10.1074/jbc.M306896200. PMID: 12954648.
* ↑ WebAcademia «Fingolimod, Estructura y mecanismo, Homologaciones e indicaciones, Estudios relacionados con la insuficiencia cardíaca y arritmias, Historia, Los ensayos clínicos, Efectos secundarios, La síntesis química» (en castellà). [Consulta: 18 desembre 2013].
* ↑ FTY720 (Fingolimod) for Relapsing Multiple Sclerosis, Expert Review of Neurotherapeutics, Alejandro Horga; Xavier Montalban 06/04/2008; Expert Rev Neurother. 2008;8(5):699-714 (anglès)
* ↑ «Gilenya» (en anglès). Drugs.com. [Consulta: 9 desembre 2013].
* ↑ Walsh, Sandy. «FDA approves first oral drug to reduce MS relapses» (en anglès). [Consulta: 9 desembre 2013].
* ↑ «Resumen del Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR) de Gilenya». Arxivat de l'original el 14 de desembre 2013. [Consulta: 17 desembre 2013].
* ↑ «Novartis new MS treatment receives Notice of Compliance in Canada» (en anglès). [Consulta: 9 desembre 2013].
* ↑ «EMA approval information about Gilenya» (en anglès). Arxivat de l'original el 14 d’abril 2018. [Consulta: 9 desembre 2013].
* ↑ Adachi, K; Chiba, K «FTY720 Story. Its Discovery and the Following Accelerated Development of Sphingosine 1-Phosphate Receptor Agonists as Immunomodulators Based on Reverse Pharmacology». Perspectives in medicinal chemistry, 1, 2007, pàg. 11–23. PMC: 2754916. PMID: 19812733.
* ↑ Fujita, T., Yoneta, M., Hirose, R., Sasaki, S., Inoue, K., Kiuchi, M., Hirase, S., Adachi, K., Arita, M. and Chiba, K. «Simple compounds, 2-alkyl-2-amino-1,3-propanediols have potent immunosuppressive activity». Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 8, 1995, pàg. 847–52. DOI: 10.1016/0960-894X(95)00126-E.
* ↑ «Reversible Cystoid Macular Edema Secondary to Fingolimod in a Renal Transplant Recipient» (en anglès). Georges Saab, MD; Arghavan Almony, MD; Kevin J. Blinder, MD; Rebecca Schuessler, RN; Daniel C. Brennan, MD. [Consulta: 18 desembre 2013].
* ↑ Westhoff TH, Schmidt S, Glander P, et al. «The impact of FTY720 (fingolimod) on vasodilatory function and arterial elasticity in renal transplant patients». Nephrol. Dial. Transplant., 22, 8, August 2007, pàg. 2354–8. DOI: 10.1093/ndt/gfm313. PMID: 17526535.
* ↑ Park SI, Felipe CR, Machado PG, et al. «Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships of FTY720 in kidney transplant recipients». Braz. J. Med. Biol. Res., 38, 5, maig 2005, pàg. 683–94. DOI: 10.1590/S0100-879X2005000500005. PMID: 15917949.
* ↑ Jeffrey A. Cohen, et al. «Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis» (en anglès). New England Journal of Medicine, 362, 5, 2010, pàg. 402–15. DOI: 10.1056/NEJMoa0907839. PMID: 20089954.
* ↑ Efficacy and Safety of Fingolimod in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. ClinicalTrials.gov
* ↑ http://www.msrc.co.uk/index.cfm/fuseaction/show/pageid/1309
* ↑ USA. «Fingolimod-associated macular edema: incidence, de... [Neurology. 2012] - PubMed - NCBI». Ncbi.nlm.nih.gov, 25-03-2013. [Consulta: 30 setembre 2013].
* ↑ «Fingolimod-Associated Macular Edema». Aao.org, 08-07-2010. Arxivat de l'original el 2013-10-02. [Consulta: 30 setembre 2013].
* ↑ «Alerta FDA sobre LMP en tractament amb fingolimod».
* ↑ «European Medicines Agency - News and Events - European Medicines Agency starts review of Gilenya (fingolimod)». Ema.europa.eu, 20-01-2012. Arxivat de l'original el 2018-06-20. [Consulta: 17 desembre 2013].
* ↑ Kiuchi, M; Adachi, K; Kohara, T; Teshima, K; Masubuchi, Y; Mishina, T; Fujita, T «Synthesis and biological evaluation of 2,2-disubstituted 2-aminoethanols: analogues of FTY720». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8, 1, 1998, pàg. 101–6. DOI: 10.1016/S0960-894X(97)10188-3. PMID: 9925439.
* ↑ B.Sivaraman, A.Senthilmurugan, I.S.Aidhen «Weinreb Amide Based New Synthetic Equivalents for Convenient Access to Immunosuppressive Agent FTY720 and Analogues». Synlett, 2841, 18, 2007, pàg. 2841. DOI: 10.1055/s-2007-990961.

## Enllaços externs

* Gilenya Pàgina oficial. (anglès)