# Síndrome d'abstinència de les benzodiazepines

La síndrome d'abstinència de les benzodiazepines és el conjunt de símptomes que apareixen quan una persona que ha pres alguna benzodiazepina durant un període durant el qual ha desenvolupat una dependència, n'atura el consum o en redueix la dosi. La síndrome d'abstinència de les benzodiazepinas a les síndromes produïts per l'abstinència de consum d'alcohol o l'abstinència de consum de barbitúrics i pot provocar símptomes greus que posen en perill la vida com ara convulsions. Aquests símptomes greus, tant com els potencialment letals, estan majoritàriament limitats a la reducció abrupta o precipitada de dosis elevades. Es pot desenvolupar una síndrome d'abstinència de les benzodiazepines prolongat en una proporció d'individus amb símptomes com ara: ansietat, irritabilitat, insomni i alteracions sensorials. En un nombre reduït de persones pot ser greu i semblar seriosos casos psiquiàtrics o mèdics per exemple: esquizofrènia i convulsions. Un greu efecte secundari de l'abstinència de benzodiazepines és el suïcidi.
La síndrome d'abstinència de les benzodiazepines pot ser minimitzada en intensitat i gravetat mitjançant una reducció gradual de la dosi. La suspensió de benzodiazepines és usualment benèfica a causa dels efectes adversos associats a l'ús prolongat de benzodiazepines. No obstant això, és recomanable que els consumidors d'ús prolongat no siguin forçats a suspendre el seu ús de manera violenta o abrupta. L'exposició crònica a les benzodiazepines causa adaptacions físiques en el cervell que contraresten els efectes de la droga. Això és conegut com a tolerància i dependència física. Quan són suspeses les benzodiazepines o se'n redueix la seva dosi, en un individu físicament dependent, nombrosos símptomes tant físics com psicològics poden aparèixer i romandre presents fins que el cos contraresti la dependència física amb l'adaptació a la manca de la droga i retorni d'aquesta manera el cervell al seu funcionament normal. Generalment, com més alta la dosi de la benzodiazepina, més llarg n'és el període d'ús i més necessitat hi ha de baixar el seu consum. Si hom fa amb pressa és més possible l'aparició de símptomes greus. No obstant això, símptomes greus poden aparèixer fins i tot durant la reducció gradual de la dosi o partint de dosis relativament baixes.
En certs grups de pacients seleccionats la presència de símptomes per l'abstinència arriba al 100%, mentre que en grups de pacients no seleccionats més del 50% dels subjectes són capaços d'aturar les benzodiazepines amb símptomes suaus o fins i tot cap símptoma. Els símptomes poden persistir per setmanes o mesos després de la suspensió. En un subgrup de pacients més petit els símptomes per abstinència poden continuar a un nivell menys agut durant mesos, fins i tot un any o més. L'ús prolongat de benzodiazepines pot portar a símptomes similars als de l'abstinència malgrat mantenir una dosi terapèutica constant. Atribuir-hi correctament símptomes com ansietat, anteriorment mal diagnosticats, als efectes de l'abstinència de benzodiazepines juntament amb estratègies personalitzades de reducció d'acord amb la gravetat dels símptomes, més la inclusió d'estratègies alternatives com a consol i remissió a grups de suport augmenten l'índex d'èxit en la suspensió.
Els símptomes per abstinència poden aparentar símptomes psiquiàtrics que els doctors amb freqüència interpreten com evidència de la necessitat de les benzodiazepines, la qual cosa condueix al fracàs i restabliment de les benzodiazepines, en molts casos a dosis més altes.

## Rerefons

Els sedants hipnòtics, com les benzodiazepines, barbitúrics i alcohol causen durant la seva suspensió les més serioses complicacions mèdiques. Aquests són considerats clínicament més perillosos de suspendre que els opiacis. És comú en els pacients l'ús prolongat inapropiat de benzodiazepines. A causa de la tolerància i la dependència psicològica que generen, l'ús de les benzodiazepines està generalment recomanat només per al seu ús en períodes curts, unes poques setmanes, seguit per una reducció gradual de la dosi. La sobre-prescripció de benzodiazepines a llarg termini pot causar dependència i tenir molts efectes adversos per a la salut. Els pacients típicament reben poca informació i suport dels seus doctors. Com que el tractament a llarg termini, fins i tot a dosis baixes, amb benzodiazepines està associat amb efectes adversos com ara deteriorament cognitiu, es recomana l'abstinència de les benzodiazepines.
Molts pacients desitgen suspendre l'ús de benzodiazepines preocupats pels seus efectes adversos per l'ús prolongat i molta gent ha suspès amb èxit aquestes drogues a tot el món. Com a resultat la dependència de les benzodiazepines i la seva suspensió ha estat investigat extensivament en la literatura mèdica. Un sumari de literatura mèdica sobre les benzodiazepines i tècniques per a la seva suspensió, combinat amb l'habilitat clínica de la Prof. Heather Ashton en psicofarmacologia, psiquiatria i la direcció d'una clínica de suspensió durant dotze anys, han conduït a la creació d'una molt coneguda guia per al pacient: El Manual d'Ashton. Amb suficient motivació i l'abordatge apropiat, gairebé tots els pacients poden suspendre satisfactòriament la presa de benzodiazepines. No obstant això, de cap manera se'ls ha de fer interrompre sobtadament el consum a usuaris de llarg termini dependents de les benzodiazepines, atès que hi ha un alt risc de causar un greu i potencialment letal síndrome d'abstinència. Una suspensió a pas lent amb reducció gradual de la dosi generalment en mitiga els riscos.

## Quadre clínic

Alguns dels símptomes causats per l'abstinència són idèntics als símptomes pels quals la medicació va ser originalment prescrita. La capacitat per diferenciar entre recaiguda i rebot és molt important durant la fase de suspensió i sovint pot induir a errors de diagnòstic. Els símptomes per l'abstinència de dosis baixes usualment duren entre sis i dotze mesos i milloren gradualment durant aquest període. Els símptomes poden no tenir una causa psicològica i poden fluctuar en intensitat amb períodes de dies bons i dolents fins a una eventual recuperació. Per aquesta raó, molts experts opinen que després de la suspensió del consum de benzodiazepines durant un període llarg o fins i tot en terminis bastant curts, s'han de deixar passar almenys sis mesos abans d'avaluar novament els símptomes i actualitzar un diagnòstic.
Els símptomes d'abstinència poden ocórrer tot i estar en una dosi estable de benzodiazepines a causa del fenomen d'«abstinència per tolerància», en el qual el cos experimenta els efectes de l'abstinència i demanda incrementar les dosis per així poder sentir-se «normal», la qual cosa pot conduir a un augment esglaonat de la dosi. És més comú que els símptomes d'abstinència ocorrin durant reduccions de la dosi. L'aparició de la síndrome d'abstinència de les benzodiazepines de vida mitjana perllongada pot demorar fins a tres setmanes, tot i que els símptomes d'abstinència de benzodiazepines d'acció curta sovint es presenten abans: usualment dins de les 24-48 hores. Els símptomes d'abstinència de benzodiazepines o opioides que ocorren després de la suspensió de les infusions són comuns entre els pacients pediàtrics de cura intensiva. El risc de desenvolupament d'aquesta síndrome és augmentat d'acord amb la durada total del tractament amb infusions i la dosi total donada.
La síndrome d'abstinència de les benzodiazepines agut generalment dura dos mesos, però poden persistir símptomes d'abstinència clínicament significatius -encara que minvant gradualment- per molts mesos o fins i tot diversos anys. La gravetat i durada de la síndrome d'abstinència està probablement determinada per diversos factors incloent índex de disminució de la dosi, durada del període de consum de benzodiazepines i grandària de la dosi. També és possible que influeixin factors genètics.
Ajustar la velocitat de reducció de la dosi d'acord amb els símptomes d'abstinència amb flexibilitat durant la fase de suspensió és la forma més efectiva de reduir la intensitat i durada dels símptomes. Algunes persones poden no arribar a estabilitzar-se completament entre les reduccions de la dosi fins i tot quan l'índex de reducció és disminuït. Aquestes persones de vegades simplement necessiten persistir en abandonar les benzodiazepines atès que pot ser que no se sentin millor fins que hagin suspès completament les benzodiazepines per un període.
L'ús a llarg termini de benzodiazepines causa menyscabament cognitiu, neurològic i intel·lectual.En un estudi es va comprovar que després d'un any d'abstinència de la benzodiazepines aquests deterioraments havien retornat a la normalitat (recuperació de facultats).
Els pacients que són físicament dependents d'ansiolítics benzodiazepínics de curta acció poden experimentar allò conegut com a «abstinència entre dosis». L'«abstinència entre dosis» és l'aparició de símptomes d'abstinència en el temps que transcorre des de la presa d'una dosi i abans d'arribar a la següent per causa que l'acció de la dosi prèvia desapareix. Això pot causar símptomes com ara ansietat de rebot entre dosis i ànsia per la dosi següent.
Símptomes com l'insomni de rebot pot aparèixer després de només set dies d'administració de benzodiazepines. Un altre assaig va demostrar l'existència d'efecte rebot per abstinència després de només divuit nits d'ús de lorazepam com hipnòtic. Es va desenvolupar ansietat durant el dia i tensió després de només set dies d'ús d'hipnòtics benzodiazepínics d'acció curta. Durant l'abstinència de benzodiazepines després només set nits d'ús, l'insomni de rebot causat per l'abstinència va ser pitjor que a l'inici. L'ús intermitent de benzodiazepines fins i tot durant un breu període pot causar insomni de rebot. Mentre que l'ús d'hipnòtics d'acció curta és efectiu per agafar el son, aquests empitjoren la segona meitat de la son a causa dels efectes d'abstinència. L'ús de triazolam té comunament associat símptomes d'abstinència durant el dia. Això és degut al seu molt curta vida mitjana. Pacients van reportar ansietat, aflicció, pèrdua de pes, pànic i depressió, desrealització i van desenvolupar paranoia després de només deu nits d'ús de triazolam. Aquestes reaccions van ocórrer més comunament amb triazolam que amb lormetazepam el qual té una vida mitjana intermèdia. Per tant, com més curta acció té un hipnòtic benzodiazepínic més greus són els símptomes d'abstinència en el dia. L'ansietat relacionada amb l'abstinència en el dia, també pot ocórrer per l'ús crònic d'hipnòtics no-benzodiazepínics nocturns com zopiclona. Després només 8 o 9 setmanes de consum d'alprazolam (Xanax o Alplax) en una dosi fixa prescrita, els següents símptomes van ocórrer després d'una descontinuació abrupta: disfòria, cansament, baixa energia, confusió, pressió sanguínia sistòlica elevada i ansietat greu.

### Símptomes durant la reducció gradual

Els següents símptomes poden sorgir durant la reducció gradual de la dosi però usualment poden ser atenuats o eliminats totalment mitjançant la disminució de l'índex de reducció:
* Ansietat, possible terror i atac de pànic
* Agitació i ansietat
* Hipocondria
* Midriasi (ninetes dilatades)
* Problemes de concentració
* Malsons
* Insomni
* Espasme muscular, rampes o fasciculació
* Sensació de xoc elèctric
* Visió tèrbola
* Vertigen
* Xerostomia (boca seca)
* Dolors
* Sordera
* Pertorbació del gust i l'olfacte
* Dolor toràcic
* Símptomes similars a la grip
* Deteriorament de la memòria i concentració
* Sensibilitat acrecentada al so
* Major freqüència urinària
* Parestlèsia (sensació de formigueig o adormiment)
* Sofocaments freds o calents
* Cefalea
* Rebot de la fase del son REM (de l'anglès rapid eye movement:)
* Rigidesa
* Cansament i astènia (debilitat)
* Hiperòsmia
* Síndrome de les cames inquietes
* Sabor metàl·lic
* Fotofòbia
* Paranoia
* Al·lucinació hipnagògica
* Nàusea i vòmit
* Augment de la pressió sanguínia
* Taquicàrdia
* Hipertensió arterial
* hipotensió ortostàtica
* Depressió (pot ser greu),
* possible ideació suïcida
* Tremolors
* Suors
* Pèrdua de gana i pèrdua de pes
* Disfòria
* Despersonalització
* Desrealització (sensació d'irrealitat)
* Trastorn obsessiu-compulsiu
* Acúfens (brunzit en les oïdes)
* Parestèsia
* Trastorns visuals
* Labilitat emocional
* Indecisió
* Problemes de l'aparell digestiu (síndrome de l'intestí irritable)

### Símptomes durant la reducció abrupta

Una discontinuació abrupta o precipitada de les benzodiazepines pot resultar en una síndrome d'abstenció més seriós i desagradable que addicionalment pot derivar en:
* Convulsions, que poden causar la mort
* Catatònia, que pot causar la mort
* Coma (inusual).
* Suicidi
* Intent de suïcidi
* Ideació suicida
* Autolesió
* Hipertèrmia
* Deliris
* Ideació Homicida
* Necessitat urgent de cridar, llançar, trencar objectes o danyar a alguna persona
* Violència
* Trastorn per estrès postraumàtic
* Síndrome orgànica cerebral
* Psicosi
* Confusió
* Manía
* Síndrome neurolèptica maligna (inusual)
* Delírium trèmens
Algunes persones només experimenten poc o gens l'abstenció a l'suspendre l'ús de benzodiazepines a llarg termini. No hi ha certesa pel que fa a la causa d'aquestes diferències entre pacients però recents investigacions en animals suggereixen que l'abstinència de drogues sedants-hipnòtiques pot estar influenciada per un component genètic. Amb el progrés de la suspensió dels pacient sovint descobreixen que la seva salut física i mental millora juntament amb els seus estats d'ànim i cognició.

## Mecanisme i fisiopatologia

Les benzodiazepines causen un increment de la inhibició GABA; quan aquesta inhibició és sostinguda, és a dir amb l'ús a llarg termini- aquesta depressió del sistema nerviós central incrementada és balancejada per adaptacions neurològiques que resulten en una disminució de la inhibició GABA i una excitabilitat incrementada de sistema glutamat. Quan les benzodiazepines són suspeses, aquestes adaptacions neurològiques són «desemmascarades» causant excitabilitat del sistema nerviós i l'aparició dels símptomes de mancança. Es creu que l'activitat excitativa incrementada del glutamat durant l'abstenció resulta en el fenomen d'activitat propagada -fenomen kindling. Es va descobrir que aquells que van tenir un historial previ d'abstinència de benzodiazepines tenen menys possibilitats de tenir èxit en la següent oportunitat. Abstinències repetides de benzodiazepines, com amb la abstinència de l'alcohol, pot portar a una sensibilització -fenomen Kindling- del sistema nerviós central, que possiblement causi un empitjorament de la cognició i simptomatologia, fent més difícil cada període d'abstinència subseqüent.

## Tractament

L'índex d'èxits d'un programa de suspensió lenta és aproximadament de l'65%, però, alguns estudis han registrat un índex d'èxits més alt, d'entre 88 i 100%. Hi ha estudis que en un seguiment de dos anys després de la suspensió evidencien que el nombre de pacients psiquiàtrics que continuen sense prendre benzodiazepines després d'un programa de suspensió lenta té un percentatge similar. La suspensió de benzodiazepines no condueix a un increment en la substitució per antidepressius. Com més lent sigui el procés de disminució, menys intensos seran els símptomes d'abstenció i hi ha una forta evidència anecdòtica que com més lent sigui el procés de reducció hi haurà menys risc de desenvolupar una síndrome d'abstenció de benzodiazepines prolongat. El procés de suspensió preferentment usant diazepam o clordiazepòxid, per les seves llargues vides mitjanes i dosis de baixa potència, és dut a terme millor seguint les respostes corporals del pacient a l'abstinència després de la retallada de cada dosi. El British National Formulary -un llibre de guia mèdica que es proveeix a tots els metges britànics- afirma que és preferible fer una suspensió de benzodiazepines molt lenta de fer-ne una molt ràpida.

### Medicaments i interaccions

La professora Heather Ashton informà i un estudi confirmà, que el grup d'antibiòtics de les fluorquinolones són causants freqüents de complicacions en pacients que consumeixen crònicament benzodiazepines o que estan passant per una abstinència de benzodiazepines. Això és probablement el resultat de l'efecte antagònic de GABA de les fluorquinolones. Es va descobrir que les fluorquinolones desplacen competitivament a les benzodiazepines dels seus receptors cosa que pot precipitar símptomes d'abstenció aguts en subjectes dependents de les benzodiazepines.
Un estudi ha informat una toxicitat més alta del que és habitual en el sistema nerviós central a causa de les fluorquinolones en subjectes que eren dependents o en abstenció de benzodiazepines. Del públic en general l'1-4% experimenta toxicitat en el sistema nerviós central a causa de les fluorquinolones la qual pot ser greu. La incidència de toxicitat greu en el sistema nerviós central passa significativament més sovint en la població dependent de benzodiazepines. Les reaccions adverses del sistema nerviós central a les fluorquinolones van ser similars a aquelles vistes durant l'abstenció de benzodizepines i van persistir per setmanes o mesos abans de declinar. Els símptomes incloïen Depressió, ansietat, psicosi, paranoia, insomni greu, parestèsia, acufens, hipersensibilitat a la llum i al so, tremolors, estat epilèptic, pensaments suïcides, i intent de suïcidi. L'estudi va confirmar que la toxicitat del sistema nerviós central per les fluorquinolones pot ser seriosa, ocorre més sovint en subjectes dependents de les benzodiazepines i conclou que els antibiòtics del grup de les fluorquinolones hauria de ser contraindicat en pacients dependents de les benzodiazepines o estan en abstenció de les mateixes. Una persona amb un sistema GABA ja compromès, per exemple per abstenció de benzodiazepines, està possiblement en un major risc de reaccions adverses greus. Els antiinflamatoris no esteroidals tenen algunes propietats antagonistes GABA suaus i alguns poden fins i tot desplaçar benzodiazepines del seu lloc d'allotjament d'acord amb investigacions amb animals. Aquests no causen un antagonisme tan potent de les funcions GABA com les fluorquinolones. No obstant això, els antiinflamatoris no esteroidals presos en conjunt amb fluorquinolones causen un increment molt significant en l'antagonisme GABA que pot resultar en un molt greu antagonisme GABA, toxicitat GABA, convulsions i altres efectes adversos greus.
La psicosi causada per l'abstenció de benzodiazepines, generalment no respon a agents antipsicòtics. Els antipsicòtics haurien de ser evitats durant l'abstenció de benzodiazepines atès que tendeixen a agreujar els símptomes d'abstenció, incloent les convulsions. Alguns agents antipsicòtics poden ser més perillosos que altres durant l'abstenció, especialment clozapina, olanzapina o fenotiazines de baixa potència (per exemple clorpromazina) pel seu menor llindar de convulsions i que pot empitjorar els efectes de l'abstenció: si són usats cal molta cura.
Es va descobrir que afegir un antidrepressiu ISRS és de poca ajuda en el tractament de l'abstenció de benzodiazepines. De la mateixa manera, es va descobrir que l'addició de progesterona no és efectiu per al maneig de l'abstenció de benzodiazepines.
A vegades és recomanat evitar o reduir el consum de cafeïna a causa d'informes que empitjora els símptomes d'abstinència i per les seves propietats estimulants. És interessant que almenys un estudi en animals va demostrar alguna modulació del lloc d'allotjament de la benzodiazepina causada per la cafeïna, la qual cosa redueix el llindar de convulsions.
Una vegada que un individu addicte o físicament dependent de les benzodiazepines ha suspès satisfactòriament les benzodiazepines, hauria d'evitar prendre benzodiazepinas ocasionalment tant com drogues de tolerància creuada com ara alcohol, barbitúrics, o drogues anàlogues de les benzodiazepines -conegudes com a «drogues Z» o «Z drugs» en anglès- les quals tenen un mecanisme d'acció similar; per un període d'entre quatre mesos i dos anys depenent de la bioquímica personal.Això és degut al fet que s'ha demostrat que la tolerància a les benzodiazepines està encara present després de la seva suspensió per aquest període. En aquests pacients un cop suspès les benzodiazepines, una nova exposició inclusivament a dosis baixes usualment resulta en una reactivació de la tolerància i de la síndrome d'abstenció. L'alcohol fins i tot usat poc o moderadament, s'ha descobert com un indicador significatiu de fracàs en la suspensió, probablement a causa de la seva tolerància creuada amb les benzodiazepines.

### El procés de la suspensió

La desintoxicació d'individus dependents de les benzodiazepines és sovint duta a terme utilitzant una dosi equivalent, ja sigui de diazepam o clordiazepóxido, a la benzodiazepina de la qual l'individu és dependent i amb reduccions esglaonades d'un 10% cada 2 a 4 setmanes depenent en la gravetat de la dependència i la resposta del pacient a les reduccions. No obstant això, si la suspensió és duta a terme prou lentament i preferentment usant una dosi equivalent de diazepam o clordiazepòxid, molts pacients dependents de les benzodiazepines descobreixen que experimenten pocs o cap símptoma d'abstenció quan arriba el moment de prendre l'última dosi de 0, 5 mg de diazepam o els 5 mg de clordiazepòxid. Aquells que el van suspendre suficientment lentament, però encara experimenten els efectes de l'abstenció, usualment troben que majoritàriament els símptomes d'abstenció han desaparegut després d'uns pocs mesos. És important remarcar que la vida mitjana del diazepam i clordiazepòxid tant com altres benzodiazepines de vida mitjana perllongada és dues vegades més llarga en la gent gran comparat amb individus més joves. Molts metges no ajusten la dosi de benzodiazepines d'acord amb l'edat en pacients majors.
Es recomana emfàticament que durant la suspensió de benzodiazepines es faci servir diazepam (Valium) o clordiazepòxid (Librium), atès que estan disponibles en dosis de baixa potència a més de tenir una vida mitjana més llarga que la majoria de les altres benzodiazepines -com el lorazepam (Ativan) o l'alprazolam (Trankimazin, Alplax) - i, per tant, fan possible una suspensió amb menys alts i baixos. Pot ser molt difícil suspendre satisfactòriament si l'addicció és d'una benzodiazepina hipnòtica de vida mitjana curta o intermèdia com ara temazepam (Normison), lorazepam (Ativan) o alprazolam (Alplax), atès que la síndrome d'abstinència pot ser molt intens i debilitant.
No fer servir la correcta equivalència per passar d'una benzodiazepina a una altra, tant durant la teràpia o en el curs de la suspensió, pot produir reaccions greus d'abstinència (veure taula d'equivalències en Llista de benzodiazepines). Això va ser documentat en un cas reportat en la literatura mèdica d'un home que havia estat prenent dosis de lorazepam i alprazolam equivalents a 60 mg de diazepam per dia. Es va substituir d'aquesta dosi a només 7 mg de diazepam per dia. En les següents 36 hores el pacient va desenvolupar símptomes somàtics i es va convèncer que tenia una patologia subjacent i intempestivament va intentar suïcidar-se apunyalant a l'abdomen i causant-se ferides serioses que van requerir cirurgia d'emergència. Els seus símptomes i intent de suïcidi van ser diagnosticats pel seu metge clínic i psiquiatra com abstinència de benzodiazepines. Després el pacient va intentar novament suspendre les benzodiazepines però ho va fer molt ràpid amb reduccions erràtiques de la dosi i novament va intentar suïcidar-infligint serioses ferides punxants en el seu coll i pit que van resultar en el seu ingrés en unaunitat psiquiàtrica. L'autor va advertir que l'Autolesió pot presentar-se durant l'abstenció de benzodiazepines.

### Controvèrsia

En determinades circumstàncies, un centre de desintoxicació o algun altre tipus de centre d'internament s'encarrega de la suspensió d'una benzodiazepina «en sec», reemplaçant la benzodiazepina per una reducció ràpida d'una o dues setmanes de fenobarbital -un barbitúric - per prevenir convulsions. La majoria dels doctors i altres autoritats mèdiques estan d'acord que en la majoria dels casos una reducció lenta és preferible a una ràpida o una suspensió «en sec» de les benzodiazepines. Un mètode menys dur és el reemplaçament per fenobarbital seguit per una reducció lenta de la mateixa. En un estudi de comparació es va descobrir que una desintoxicació ràpida usant benzodiazepines és superior a una desintoxicació ràpida usant fenobarbital. Sovint individus dependents de les benzodiazepines són considerats «addictes» quan es presenten al seu doctor amb símptomes d'abstenció i equivocadament són derivats a un centre d'abús de drogues. Aquestes derivacions només són apropiades per a abusadors de drogues i no per no-abusadors que depenen físicament de les benzodiazepines.
Aquestes desintoxicacions de les benzodiazepines poden ser molt problemàtiques a causa dels extremadament prolongats i greus símptomes d'abstenció que pot provocar. Això pot conduir a la ruptura de matrimonis, fracàs de negocis, fallides, ingrés a un hospital i el més seriós efecte advers que és el suïcidi. L'índex d'èxits d'una suspensió abrupta o massa ràpida és bastant baix amb un gran nombre d'abandonaments i fracassos. Amb un programa de suspensió gradual i lenta l'índex d'èxits és d'entre el 88 i 100%.
Una suspensió massa ràpida, la manca d'explicacions i la manca de transmissió de confiança als individus que el que estan experimentant són símptomes d'abstenció i que són temporals ha portat a algunes persones a experimentar un augment de la por i pànic a tornar-se bojos, algunes persones desenvolupen com a resultat una condició similar al trastorn per estrès posttraumàtic. Un règim de suspensió lent acompanyat de transmissió de confiança sembla millorar el resultat per als individus que estan suspenent el consum de benzodiazepines.
Investigacions més recents es mostren prometedores pel que fa a l'ús de flumazenil en el tractament de la desintoxicació de benzodiazepines. S'ha descobert que el flumazenil estimula la reversió de la tolerància i la normalització de la funció de receptors. No obstant això, cal més recerca en la forma de proves aleatòries per demostrar el seu rol en el tractament de l'abstinència de benzodiazepines. El flumazenil estimula la regulació a l'alça i reverteix el desacoblament dels receptors de les benzodiazepines als receptors GABA per tant revertint la tolerància i reduint els símptomes d'abstinència i l'índex de recaigudes. A causa de la limitada investigació i experiència, i els possibles riscos involucrats, el mètode de desintoxicació amb flumazenil és controvertit i el procediment només pot ser portat a terme amb el pacient ingressat en un centre i sota supervisió mèdica.
Hi ha algunes investigacions fetes d'un altre fàrmac anomenat imidazenil per al tractament de l'abstinència de benzodiazepines, però actualment no és usada amb aquesta finalitat.
Es va descobrir que la carbamazepina, un anticonvulsiu, no és efectiu per prevenir que passi el estat epilèptic durant l'abstinència de benzodiazepines en dos pacients que estaven prenent clonazepam com un agent antiepilèptic per un desordre convulsiu preexistent.

## Prognosi

La dependència de les benzodiazepines és potencialment una condició clínica seriosa i la seva síndrome d'abstinència és complex i sovint prolongat en el temps. Els pacients tenen sovint símptomes d'abstinència persistents de 6 mesos a un any, i inclusivament més temps. Els símptomes poden incloure ansietat, irritabilitat, insomni i hipersensibilitat a la llum i el so. Un nombre reduït de persones que suspenen el consum de benzodiazepines experimenta una síndrome d'abstinència prolongat greu, el qual pot incloure símptomes com ara parestèsia i psicosi. Aquests símptomes ocorren tot i no haver-hi un historial preexistent dels mateixos. És important distingir entre la reaparició d'un desordre preexistent, l'empitjorament d'un desordre preexistent a causa d'una síndrome d'abstinència prolongat i símptomes purament causats per la síndrome d'abstinència prolongat. Els símptomes d'abstinència prolongats en el temps gradualment desapareixen mentre que els símptomes, per altres causes no milloren. La síndrome d'abstinència prolongat pot imitar una gamma de desordres mèdics i psiquiàtrics incloent esquizofrènia, depressió agitada, trastorn d'ansietat generalitzada, trastorn de pànic i convulsió parcial complexa.
Els símptomes d'abstinència prolongats poden estar marcats per períodes de dies bons i dies dolents. En els diaris increments de símptomes que apareixen durant l'abstinència perllongada, poden aparèixer canvis fisiològics incloent pupil·les dilatades, així com augment de la pressió sanguínia i la freqüència cardíaca. S'ha proposat que els canvis en els símptomes són deguts a canvis en la sensibilitat dels receptors GABA durant la reversió del procés de tolerància.
Els símptomes prolongats d'abstinència fan referència a símptomes persistents per molt temps, potser per un any o més. Els pacients que experimenten símptomes prolongats d'abstinència de benzodiazepines, els quals ocorren més comunament causa d'una suspensió massa ràpida, poden ser tranquil·litzats atès que l'evidència mostra que els símptomes continuen disminuint i es normalitzen en el període de diversos mesos a alguns anys. Entre un 10% i un 15% dels pacient que suspenen les benzodiazepines poden experimentar una síndrome d'abstinència prolongada. Hi ha evidència que indica que una reducció lenta de la dosi redueix significativament el risc d'un estat d'abstinència greu i / o prolongat. No hi ha cura coneguda per a la síndrome d'abstinència prolongada de benzodiazepines, excepte el pas del temps. La síndrome d'abstinència prolongada pot estendre's per diversos mesos entre un 10% i un 15% dels estudiats i per a un nombre menor de pacients per alguns anys. Estudis de seguiment després de l'etapa d'abstinència aguda inicial han demostrat que per a molts pacients els símptomes milloren amb el pas el temps, moltes vegades fins al punt en què poden continuar amb les seves vides amb normalitat, fins i tot després d'anys d'incapacitat causada per l'ús crònic de benzodiazepines.
Les causes de la persistència dels símptomes d'abstinència de benzodiazepines són una combinació de factors farmacològics -com ara la permanència de canvis en els receptors causats per la medicina- i psicològics. Tots dos són causats per les benzodiazepines i per la suspensió del seu consum. És possible en alguns casos de consumidors de dosis particularment altes, el dany cerebral o neuronal estructural.
Hi ha pertorbacions sensorials causades per l'abstinència -les quals poden ser agudes o prolongadas- que estan entre les característiques clíniques de la síndrome d'abstinència de benzodiazepines. La descontinuació de benzodiazepines pot causar brunzits a les orelles -acúfens- de manera perllongada, persistint per diversos mesos o fins a més d'un any després de la suspensió de dosis terapèutiques de benzodiazepines. L'aparició dels acúfens ocorre durant la reducció de la dosi o la descontinuación de benzodiazepines i és alleujat per la reinstauració de les benzodiazepines.
Un assaig clínic en pacients prenent alprazolam (Alplax) per només 8 setmanes, manifestà símptomes prolongats de dèficit de la memòria, els quals encara estaven presents després de 8 setmanes de suspendre l'alprazolam.
Un metaanàlisi de la literatura sobre el tema, va mostrar que el menyscabament cognitiu causat pel consum de benzodiazepines presenta una millora sis mesos després de la suspensió però pot ser permanent o requerir més de sis mesos per revertir.
Un assaig neurofisiològic en un grup de pacients amb símptomes persistents d'abstinència de benzodiazepines van trobar que els indicadors psicofisiològics diferien dels indicadors d'ansietat normals. L'estudi d'aquest grup de pacients va concloure que els símptomes d'abstinència prolongats eren una condició iatrogènica genuïna causada per la prescripció durant períodes prolongats de benzodiazepines.
La companyia farmacèutica Hoffmann-La Roche -inventora tant de les primeres poques benzodiazepines tant com la majoria d'elles, com ara Librium (clordiazepóxido), Valium (diazepam), Rohipnol (flunitrazepam), Dormicum (midazolam) i Klonopin / Rivotril (clonazepam) - en una publicació d'informació del producte flumanezil de l'any 2007, reconeix l'existència de la síndrome d'abstinència de benzodiazepines prolongada i recomana que aquesta medicina no sigui utilitzada per tractar-la.

### Exemples

Alguns dels símptomes comuns de la síndrome d'abstinència prolongada són: dèficit cognitiu, problemes gastrointestinals, insomni, acúfens, parestèsia (pessigolleig i adormiment), dolor en les extremitats, dolor muscular, debilitat, tensió, tremolors dolorosos, atacs de tremolors, espasmes i blefaroespasme.

### Efecte del flumazenil

Lader i Morton van dur a terme un estudi sobre els efectes de l'flumazenil (antagonista el receptor de les benzodiazepines) en els símptomes d'abstinència persistents després de concloure la suspensió. Els subjectes de l'estudi havien passat entre un mes i cinc anys sense consumir benzodiazepines, però tots presentaven efectes de l'abstinència persistent en diferents graus. Aquests símptomes incloïen pensament enterbolit, cansament, símptomes musculars com ara tensió al coll, despersonalització, rampes i tremolors, i símptomes perceptuals característics de l'abstinència de benzodiazepines, com ara parestèsia, cremor a la pell, dolor i sensacions subjectives de distorsions corporals. Es va descobrir que la teràpia amb 0,2–2 mg de flumanezil per via intravenosa disminuïa aquests símptomes, fent un control de l'estudi amb placebo. Això és interessant atès que els antagonistes el receptor de les benzodiazepines no tenen efectes clínics. L'autor de l'estudi va suggerir que l'explicació més raonable és que l'ús de les benzodiazepines en el passat i la seva subseqüent tolerància hauria bloquejat la conformació del complex receptor GABA - BZD en una conformació agonista inversa, i l'antagonista flumanezil retorna als receptors de les benzodiazepines a la seva sensibilitat original. En aquest estudi es va trobar que el flumanezil és un tractament reeixit per a la síndrome d'abstinència de benzodiazepines prolongat, però va ser indicat que és necessària més investigació. Un estudi pel Prof. Borg a Suècia va produir resultats similars en pacients que patien abstinència perllongada.

## En els majors

Es va descobrir en un estudi amb ancians dependents de les benzodiazepines que la suspensió es podia dur a terme amb escasses complicacions i que podia portar a una millora de la son i la habilitats cognitives. A les 52 setmanes de la suspensió reeixida es va detectar una millora de l'estatus cognitiu del 22% tant com un millor funcionament social. Aquells que van continuar consumint benzodiazepines van experimentar un descens del 5% de les habilitats cognitives el qual va aparentar ser més ràpid que el vist en l'envelliment normal, suggerint que com més llarg el consum de benzodiazepines pitjor es feien els seus efectes en la funció cognitiva.
Es va detectar un empitjorament dels símptomes en els primers mesos d'abstinència, però en el seguiment a les 24 setmanes, els subjectes havien millorat notòriament comparats amb aquells que van continuar consumint benzodiazepines. Es van veure millores en el son i precisió en el processament d'informació en el seguiment a les 24 setmanes després de la suspensió i en el seguiment a les 52 setmanes es van detectar més millores encara. Els autors van concloure que les benzodiazepines no eren efectives a llarg termini en el tractament de problemes del son excepte per suprimir l'insomni de rebot causat per l'abstinència.
Hi va haver algunes habilitats cognitives que no van millorar les quals són susceptibles tant a les benzodiazepines com a l'edat com ara la memòria episòdica. Els autors però van citar un estudi en pacients més joves els quals en un seguiment als 3 anys i mig no mostraven menyscapte en la memòria i van especular que a certes funcions de la memòria els pren més temps recuperar-se del consum crònic de benzodiazepines i que podrien ocórrer més millores en les funcions cognitives de la gent gran després de 52 setmanes de la suspensió.
La raó per la qual va prendre 24 setmanes a ser vistes les millores després del cessament del consum de benzodiazepines va ser a causa del període que li pren al cervell per adaptar-se a un mitjà lliure de benzodiazepines.
La gent més jove també experimenta deteriorament en la memòria visual espacial però no és tan vulnerable com la gent gran.
Va aparèixer una millora en els temps de reacció a les 52 setmanes en els pacients grans, aquesta és una funció important, especialment si condueixen un cotxe a causa del risc d'accidents de trànsit.
Es va descobrir en un seguiment després de 24 setmanes que el 80% de les persones ja havia suspès satisfactòriament les benzodiazepines. Part de l'èxit va ser atribuït a l'ús de placebo com a part de l'assaig, el qual va trencar amb la barrera de la dependència psicològica de les benzodiazepines de la gent gran que es van assabentar que havien acabat la seva reducció gradual de la dosi diverses setmanes més tard d'haver-ho fet efectiu i que només estaven prenent placebo. Això els va ajudar a donar-los confiança que podien dormir sense les seves pastilles. Els autors també van advertir de la similitud en la farmacologia i mecanisme d'acció de les més noves drogues anàlogues de les benzodiazepines conegudes com a «drogues Z».

## Durant l'embaràs
### Síndrome d'abstinència en nounats

Les benzodiazepines, especialment quan es prenen durant el tercer trimestre, poden causar una síndrome d'abstinència de benzodiazepines greu en el nounat amb símptomes des hipotonia i desgana de mamar fins atacs d'apnea, cianosi, deteriorament de la resposta metabòlica al fred i convulsions. S'ha informat que la síndrome d'abstinència de benzodiazepines en nounats després del naixement dura des d'algunes hores fins a mesos.

### Abstinència durant l'embaràs

La suspensió abrupta de benzodiazepines o antidepressius a causa de pors relacionats amb l'efecte teratològic de la medicació té un gran risc de causar complicacions serioses i, per tant, no està recomanat. Per exemple la suspensió abrupta de benzodiazepines o antidepressius té un gran risc de causar símptomes d'abstenció extrems incloent ideació suïcida i, en cas d'existir, un efecte rebot greu en malalties mentals subjacents. Això pot portar a l'hospitalització de la dona embarassada i potencialment pot induir intents de suïcidi i en conseqüència la potencial mort de la mare i el fetus.
Un estudi reporta que un terç de les mares que van discontinuar sobtadament o van reduir molt ràpid la seva medicació adopten una actitud marcadament suïcida causa de «símptomes insuportables». Una dona va realitzar un avortament mèdic perquè va sentir que no podia bregar amb la situació i una altra dona va consumir alcohol en un intent de combatre els símptomes d'abstenció de les benzodiazepines.
La suspensió abrupta de medicacions psicotròpiques, incloent les benzodiazepines, pot resultar en un avortament espontani. L'estudi reporta que els metges en general no són conscients de les greus conseqüències que comporta la suspensió abrupta de medicines psicotròpiques com ara les benzodiazepines o els antidepressius.

## Referències

* ↑ MacKinnon GL, Parker WA «Benzodiazepine withdrawal syndrome: a literature review and evaluation». Am J Drug Alcohol Abuse, 9, 1, 1982, pàg. 19-33. DOI: 10.3109/00952998209002608. PMID: 6133446.
* ↑ Evans, Katie; Sullivan, Michael J. Dual Diagnosis: Counseling the Mentally Ill Substance Abuser. 2a edició. Guilford Press, 1 de març de 2001, p. 52. ISBN 978-1572304468.
* 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Ashton, Heather. «[http://benzo.org.uk/espman/ Las benzodiazepinas: cuál es su mecanismo de acción y cómo suspender la ingestión]» (en castellà), 2002. [Consulta: 14 juliol 2010].
* 1 2 3 4 5 Gabbard, Glen O.. Gabbard's Treatments of Psychiatric Disorders, Fourth Edition (Treatments of Psychiatric Disorders). American Psychiatric Publishing, 15 de maig de 2007, p. 209-211. ISBN 1-58562-216-8.
* 1 2 3 Colvin, Rod. Overcoming Prescription Drug Addiction: A Guide to Coping and Understanding. 3. EE. UU.: Addicus Books, 26 agost de 2008, p. 74-76. ISBN 978-1-886039-88-9. «I have treated ten thousand patients for alcohol and drug problems and have detoxed approximately 1,500 patients for benzodiazepines. The detox for the benzodiazepines is one of the hardest detoxes we do. It can take an extremely long time, about half the length of time they have been addicted; the ongoing relentless withdrawals can be so incapacitating it can cause total destruction to one’s life: marriages break up, businesses are lost, bankruptcy, hospitalization, and of course suicide is probably the most single serious side effect.»
* 1 2 3 4 5 6 Professor C Heather Ashton. «Protracted withdrawal symptoms from benzodiazepines», 2004.
* ↑ Authier, N.; Boucher, A.; Lamaison, D.; Llorca, PM.; Descotes, J.; Eschalier, A. «Second Meeting of the French CEIP (Centres d'Evaluation et d'Information sur la Pharmacodépendance). Part II: Benzodiazepine Withdrawal.». Therapie, 64, 6, 2009, pàg. 365-370. DOI: 10.2515/therapie/2009051. PMID: 20025839.
* ↑ Allgulander C, Bandelow B, Hollander E, et al «WCA recommendations for the long-term treatment of generalized anxiety disorder». CNS Spectr, 8, 8 Suppl 1, 8-2003, pàg. 53-61. PMID: 14767398.
* ↑ Lader M «Long-term anxiolytic therapy: the issue of drug withdrawal». J Clin Psychiatry, 48 Suppl, 12-1987, pàg. 12-6. PMID: 2891684.
* ↑ Onyett SR «The benzodiazepine withdrawal syndrome and its management». J R Coll Gen Pract, 39, 321, 4-1989, pàg. 160-3. PMC: 1711840. PMID: 2576073.
* 1 2 3 Ashton H «Protracted withdrawal syndromes from benzodiazepines». J Subst Abuse Treat. benzo.org.uk, 8, 1-2, 1991, pàg. 19-28. DOI: 10.1016/0740-5472(91)90023-4. PMID: 1675688.
* ↑ The Handbook of Clinical Adult Psychology. 2a edició. Routledge, 28 de juliol de 1998, p. 363. ISBN 978-0415072151.
* ↑ Karch, Steven B.. Drug Abuse Handbook. 2a edició. EE. UU.: CRC Press, 20 de desembre de 2006, p. 617. ISBN 978-0849316906.
* ↑ «Treatment of sedative-hypnotic dependence». A: Cambridge Textbook of Effective Treatments in Psychiatry. 1st. Cambridge University Press, 24 de gener de 2008, p. 402. ISBN 978-0521842280.
* ↑ Authier, N.; Balayssac, D.; Sautereau, M.; Zangarelli, A.; Courty, P.; Somogyi, AA.; Vennat, B.; Llorca, PM.; Eschalier, A. «Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome.». Ann Pharm Fr, 67, 6, 11-2009, pàg. 408-413. DOI: 10.1016/j.pharma.2009.07.001. PMID: 19900604.
* ↑ Heberlein, A.; Bleich, S.; Kornhuber, J.; Hillemacher, T. «[Benzodiazepine dependence: causalities and treatment options]». Fortschr Neurol Psychiatr, 77, 1, 1-2009, pàg. 7-15. DOI: 10.1055/s-0028-1100831. PMID: 19101875.
* 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Saxon L, Hjemdahl P, Hiltunen AJ, Borg S «Effects of flumazenil in the treatment of benzodiazepine withdrawal--a double-blind pilot study». Psychopharmacology (Berl.), 131, 2, 5-1997, pàg. 153-160. DOI: 10.1007/s002130050278. PMID: 9201803.
* ↑ Smith DE, Wesson DR «Benzodiazepine dependency syndromes». J Psychoactive Drugs, 15, 1-2, 1983, pàg. 85-95. PMID: 6136575.
* ↑ Landry MJ, Smith DE, McDuff DR, Baughman OL «Benzodiazepine dependence and withdrawal: identification and medical management». J Am Board Fam Pract, 5, 2, 1992, pàg. 167-175. PMID: 1575069.
* ↑ CSM. «Hypnotics and anxiolytics». British National Formulary, 2007. [Consulta: 13 setembre 2007].
* ↑ Birchley, G. «Opioid and benzodiazepine withdrawal syndromes in the paediatric intensive care unit: a review of recent literature.». Nurs Crit Care, 14, 1, 2009, pàg. 26-37. DOI: 10.1111/j.1478-5153.2008.00311.x. PMID: 19154308.
* ↑ Hood HM, Metten P, Crabbe JC, Buck KJ «Fine mapping of a sedative-hypnotic drug withdrawal locus on mouse chromosome 11». Genes, Brain and Behavior, 5, 1, 2-2006, pàg. 1-10. DOI: 10.1111/j.1601-183X.2005.00122.x. PMID: 16436183.
* 1 2 3 Higgitt AC, Lader MH, Fonagy P «Clinical management of benzodiazepine dependence». Br Med J (Clin Res Ed), 291, 6497, 9-1985, pàg. 688-690. DOI: 10.1136/bmj.291.6497.688. PMC: 1416639. PMID: 2864096.
* ↑ Tönne U; Hiltunen AJ, Vikander B, Engelbrektsson K, Bergman H, Bergman I, Leifman H, Borg S «Neuropsychological changes during steady-state drug use, withdrawal and abstinence in primary benzodiazepine-dependent patients». Acta Psychiatrica Scandinavica, 91, 5, 5-1995, pàg. 299-304. DOI: 10.1111/j.1600-0447.1995.tb09786.x. PMID: 7639085.
* ↑ Herman JB; Rosenbaum JF, Brotman AW «The alprazolam to clonazepam switch for the treatment of panic disorder». J Clin Psychopharmacol, 7, 3, 6-1987, pàg. 175-178. DOI: 10.1097/00004714-198706000-00012. PMID: 3597803.
* ↑ Herman JB; Brotman AW, Rosenbaum JF «Rebound anxiety in panic disorder patients treated with shorter-acting benzodiazepines». J Clin Psychiatry, 48 Suppl, 10-1987, pàg. 22-28. PMID: 2889722.
* ↑ Scharf MB; Kales A, Bixler EO, Jacoby JA, Schweitzer PK «Lorazepam-efficacy, side effects, and rebound phenomena». Clin Pharmacol Ther, 31, 2, 2-1982, pàg. 175-179. PMID: 6120058.
* ↑ Walsh JK; Schweitzer PK, Parwatikar S «Effects of lorazepam and its withdrawal on sleep, performance, and subjective state». Clin Pharmacol Ther, 34, 4, 10-1983, pàg. 496-500. PMID: 6617072.
* ↑ Kales A; Bixler EO, Soldatos CR, Jacoby JA, Kales JD «Lorazepam: effects on sleep and withdrawal phenomena». Pharmacology, 32, 3, 1986, pàg. 121-130. DOI: 10.1159/000138160. PMID: 3960963.
* ↑ Bonnet MH; Arand DL «The use of lorazepam TID for chronic insomnia». Int Clin Psychopharmacol, 14, 2, 3-1999, pàg. 81-89. DOI: 10.1097/00004850-199903000-00004. PMID: 10220122.
* ↑ Kales A; Manfredi RL, Vgontzas AN, Bixler EO, Vela-Bueno A, Fee EC «Rebound insomnia after only brief and intermittent use of rapidly eliminated benzodiazepines». Clin Pharmacol Ther, 49, 4, 4-1991, pàg. 468-476. PMID: 2015735.
* ↑ Lee-chiong, Teofilo. Sleep Medicine: Essentials and Review. Oxford University Press, USA, 24 d'abril de 2008, p. 468. ISBN 0-19-530659-7.
* ↑ Adam K; Oswald I «Can a rapidly-eliminated hypnotic cause daytime anxiety?». Pharmacopsychiatry, 22, 3, 5-1989, pàg. 115-119. DOI: 10.1055/s-2007-1014592. PMID: 2748714.
* ↑ Fontaine, R; Beaudry, P; Le, Morvan, P; Beauclair, L; Chouinard, G «Zopiclone and triazolam in insomnia associated with generalized anxiety disorder: a placebo-controlled evaluation of efficacy and daytime anxiety.». International clinical psychopharmacology, 5, 3, 7-1990, pàg. 173-183. DOI: 10.1097/00004850-199007000-00002. ISSN: 0268-1315. PMID: 2230061.
* 1 2 Uhlenhuth EH; Starcevic V, Qualls C, Antal EJ, Matuzas W, Javaid JI, Barnhill J «Abrupt discontinuation of alprazolam and cognitive style in patients with panic disorder: early effects on mood, performance, and vital signs». J Clin Psychopharmacol, 26, 5, 10-2006, pàg. 519-523. DOI: 10.1097/01.jcp.0000236653.85791.60. PMID: 16974197.
* 1 2 3 4 Pétursson H «The benzodiazepine withdrawal syndrome». Addiction, 89, 11, 11-1994, pàg. 1455-1459. DOI: 10.1111/j.1360-0443.1994.tb03743.x. PMID: 7841856.
* 1 2 3 4 5 Bismuth C; Le Bellec M, Dally S, Lagier G «[Benzodiazepine physical dependence. 6 cases (author's transl)]». Nouv Presse Med, 9, 28, 28-06-1980, pàg. 1941-1945. PMID: 6106922.
* ↑ Kliniska Färdigheter: Informationsutbytet Mellan Patient Och Läkare, Lindgren, Stefan, ISBN 91-44-37271-X en suec
* 1 2 Shader RI; Greenblatt DJ «The use of benzodiazepines in clinical practice». Br J Clin Pharmacol, 11, Suppl 1, 1981, pàg. 5S-9S. PMC: 1401641. PMID: 6133535.
* ↑ Pagel JF; Parnes BL «Medications for the treatment of sleep disorders: an overview». Prim Care Companion J Clin Psychiatry, 3, 3, 6-2001, pàg. 118-125. Arxivat de l'original el 16 de juliol de 2011. DOI: 10.4088/PCC.v03n0303. PMC: 181172. PMID: 15014609. Arxivat 2011-07-16 a Wayback Machine.
* 1 2 3 4 5 Pelissolo A; Bisserbe JC «[Dependence on benzodiazepines. Clinical and biological aspects]». Encephale, 20, 2, Mar-Apr 1994, pàg. 147-157. PMID: 7914165.
* ↑ Mintzer MZ; Griffiths RR «Flumazenil-precipitated withdrawal in healthy volunteers following repeated diazepam exposure». Psychopharmacology (Berl), 178, 2-3, 3-2005, pàg. 259-267. DOI: 10.1007/s00213-004-2009-1. PMID: 15452683.
* ↑ van Engelen BG; Gimbrere JS, Booy LH «Benzodiazepine withdrawal reaction in two children following discontinuation of sedation with midazolam». Ann Pharmacother, 27, 5, 5-1993, pàg. 579-581. PMID: 8347907.
* ↑ Biswas AK; Feldman BL, Davis DH, Zintz EA «Myocardial ischemia as a result of severe benzodiazepine and opioid withdrawal». Clin Toxicol (Phila), 43, 3, 2005, pàg. 207-209. PMID: 15902797.
* ↑ Lader M «Anxiety or depression during withdrawal of hypnotic treatments». J Psychosom Res, 38 Suppl 1, 1994, pàg. 113-123; discussion 118-123. DOI: 10.1016/0022-3999(94)90142-2. PMID: 7799243.
* ↑ Mellor CS; Jain VK «Diazepam withdrawal syndrome: its prolonged and changing nature». Can Med Assoc J, 127, 11, 01-12-1982, pàg. 1093-1096. PMC: 1862031. PMID: 7139456.
* ↑ Olajide D, Lader M «Depression following withdrawal from long-term benzodiazepine use: a report of four cases». Psychol Med, 14, 4, 11-1984, pàg. 937-940. DOI: 10.1017/S0033291700019899. PMID: 6152745.
* ↑ Pecknold JC «Discontinuation reactions to alprazolam in panic disorder». J Psychiatr Res, 27, Suppl 1, 1993, pàg. 155-170. DOI: 10.1016/0022-3956(93)90025-W. PMID: 8145176.
* ↑ Mendelson WB; Weingartner H, Greenblatt DJ, Garnett D, Gillin JC «A clinical study of flurazepam». Sleep, 5, 4, 1982, pàg. 350-360. PMID: 6761826.
* ↑ Schöpf J «Withdrawal phenomena after long-term administration of benzodiazepines. A review of recent investigations». Pharmacopsychiatria, 16, 1, 1-1983, pàg. 1-8. DOI: 10.1055/s-2007-1017439. PMID: 6131447.
* ↑ Terao T; Yoshimura R, Terao M, Abe K. «Depersonalization following nitrazepam withdrawal». Biol Psychiatry, 31, 2, 15-01-1992, pàg. 212-213. DOI: 10.1016/0006-3223(92)90209-I. PMID: 1737083.
* 1 2 3 4 5 6 Neale G; Smith AJ «Self-harm and suicide associated with benzodiazepine usage». Br J Gen Pract, 57, 538, 01-05-2007, pàg. 407-408. PMC: 2047018. PMID: 17504594.
* ↑ Mintzer MZ; Stoller KB, Griffiths RR «A controlled study of flumazenil-precipitated withdrawal in chronic low-dose benzodiazepine users». Psychopharmacology (Berl), 147, 2, 11-1999, pàg. 200-209. DOI: 10.1007/s002130051161. PMID: 10591888.
* ↑ Drummond, Lm; Matthews, Hp «Obsessive-compulsive disorder occurring as a complication in benzodiazepine withdrawal.». The Journal of nervous and mental disease, 176, 11, 11-1988, pàg. 688-691. DOI: 10.1097/00005053-198811000-00008. PMID: 3183654.
* ↑ Matthews, Hp; Drummond, Lm «Obsessive-compulsive disorder--a complication of benzodiazepine withdrawal.». The British journal of psychiatry : the journal of mental science, 150, 2-1987, pàg. 272. ISSN: 0007-1250. PMID: 3651695.
* 1 2 Beeley L «Benzodiazepines and tinnitus». BMJ, 302, 6790, 15-06-1991, pàg. 1465. DOI: 10.1136/bmj.302.6790.1465. PMC: 1670117. PMID: 2070121.
* ↑ Loeb P; Adnet P, Boittiaux P, Forget AP, Mille FX. «[Benzodiazepine withdrawal presenting as pseudo-surgical abdominal pain]». Annales françaises d'anesthèsie et de rèanimation., 16, 5, 1997, pàg. 521-522. DOI: 10.1093/bja/aei040. PMID: 9750606.
* ↑ Louvel D, Delvaux M, Larrue V, et al «[Digestive symptoms in the course of benzodiazepine withdrawal syndrome]» (en francès). Gastroenterol. Clin. Biol., 18, 11, 1994, pàg. 1038-1039. PMID: 7705565.
* ↑ http://www.benzo.org.uk/manual/bzcha03.htm#16
* ↑ Metten P, Crabbe JC «Genetic determinants of severity of acute withdrawal from diazepam in mice: commonality with ethanol and pentobarbital». Pharmacol. Biochem. Behav., 63, 3, 1999, pàg. 473-479. DOI: 10.1016/S0091-3057(99)00017-9. PMID: 10418790.
* ↑ Haque W, Watson DJ, Bryant SG «Death following suspected alprazolam withdrawal seizures: a case report». Texas medicine, 86, 1, 1990, pàg. 44-47. PMID: 2300914.
* ↑ Rosebush PI; Mazurek MF «Catatonia after benzodiazepine withdrawal». Journal of clinical psychopharmacology, 16, 4, 1996, pàg. 315-319. DOI: 10.1097/00004714-199608000-00007. PMID: 8835707.
* ↑ Deuschle M, Lederbogen F «Benzodiazepine withdrawal-induced catatonia». Pharmacopsychiatry, 34, 1, 1-2001, pàg. 41-42. DOI: 10.1055/s-2001-15188. PMID: 11229621.
* ↑ Kanemoto K, Miyamoto T, Abe R «Ictal catatonia as a manifestation of de novo absence status epilepticus following benzodiazepine withdrawal». Seizure, 8, 6, 9-1999, pàg. 364-366. DOI: 10.1053/seiz.1999.0309. PMID: 10512781.
* ↑ de Bard ML «Diazepam withdrawal syndrome: a case with psychosis, seizure, and coma». Am J Psychiatry, 136, 1, 1-1979, pàg. 104-105. PMID: 103443.
* ↑ Murphy SM, Tyrer P «A double-blind comparison of the effects of gradual withdrawal of lorazepam, diazepam and bromazepam in benzodiazepine dependence». Br J Psychiatry, 158, 4-1991, pàg. 511-516. DOI: 10.1192/bjp.158.4.511. PMID: 1675901.
* ↑ Joughin N, Tata P, Collins M, Hooper C, Falkowski J «In-patient withdrawal from long-term benzodiazepine use». Br J Addict, 86, 4, 4-1991, pàg. 449-455. DOI: 10.1111/j.1360-0443.1991.tb03422.x. PMID: 1675899.
* ↑ Einarson A; Selby P, Koren G «Abrupt discontinuation of psychotropic drugs during pregnancy: fear of teratogenic risk and impact of counselling». J Psychiatry Neurosci, 26, 1, 1-2001, pàg. 44-48. PMC: 1408034. PMID: 11212593.
* ↑ Keshavan MS; Moodley P, Eales M, Joyce E, Yeragani VK «Delusional depression following benzodiazepine withdrawal». Can J Psychiatry, 33, 7, 10-1988, pàg. 626-627. PMID: 3197017.
* ↑ Risse SC; Whitters A, Burke J, Chen S, Scurfield RM, Raskind MA. «Severe withdrawal symptoms after discontinuation of alprazolam in eight patients with combat-induced posttraumatic stress disorder». The Journal of clinical psychiatry., 51, 5, 1990, pàg. 206-209. PMID: 2335496.
* ↑ Citrome L; Volavka J. «Violent patients in the emergency setting». The Psychiatric clinics of North America., 22, 4, 1999, pàg. 789-801. DOI: 10.1016/S0193-953X(05)70126-X. PMID: 10623971.
* ↑ Khan A, Joyce P, Jones AV «Benzodiazepine withdrawal syndromes». N. Z. Med. J., 92, 665, 8-1980, pàg. 94-96. PMID: 6107888.
* ↑ Peh LH; Mahendran R «Psychiatric complications of Erimin abuse». Singapore Med J, 30, 1, 2-1989, pàg. 72-73. PMID: 2595393.
* ↑ Fruensgaard K «Withdrawal psychosis: a study of 30 consecutive cases». Acta Psychiatr Scand, 53, 2, 2-1976, pàg. 105-118. DOI: 10.1111/j.1600-0447.1976.tb00065.x. PMID: 3091.
* ↑ Turkington D, Gill P. «Mania induced by lorazepam withdrawal: a report of two cases». Journal of affective disorders., 17, 1, Jul-Aug 1989, pàg. 93-95. DOI: 10.1016/0165-0327(89)90028-1. PMID: 2525581.
* ↑ Lapierre YD, Labelle A «Manic-like reaction induced by lorazepam withdrawal». Can J Psychiatry, 32, 8, 11-1987, pàg. 697-698. PMID: 3690487.
* ↑ Kawajiri M, Ohyagi Y, Furuya H, et al «[A patient with Parkinson's disease complicated by hypothyroidism who developed malignant syndrome after discontinuation of etizolam]» (en japonés). Rinsho Shinkeigaku, 42, 2, 2-2002, pàg. 136-139. PMID: 12424963.
* ↑ Strawn, JR.; Keck, PE.; Caroff, SN. «Neuroleptic malignant syndrome.». Am J Psychiatry, 164, 6, 6-2007, pàg. 870-876. DOI: 10.1176/appi.ajp.164.6.870. PMID: 17541044.
* ↑ Provini F, Cortelli P, Montagna P, Gambetti P, Lugaresi E «Fatal insomnia and agrypnia excitata: sleep and the limbic system». Rev. Neurol. (Paris), 164, 8-9, 2008, pàg. 692-700. DOI: 10.1016/j.neurol.2007.11.003. PMID: 18805303.
* ↑ Darcy L «Delirium tremens following withdrawal of nitrazepam». Med J Aust, 2, 8, 19-08-1972, pàg. 450. PMID: 5086307.
* ↑ Berezak A; Weber M, Hansmann J, Tulasne PA, Laporte B, Ould Ouali A «[Physical dependence on benzodiazepines in traumatology]». Ann Fr Anesth Reanim, 3, 5, 1984, pàg. 383-384. PMID: 6149713.
* ↑ Allison C, Pratt JA «Neuroadaptive processes in GABAergic and glutamatergic systems in benzodiazepine dependence». Pharmacol. Ther., 98, 2, 5-2003, pàg. 171-195. DOI: 10.1016/S0163-7258(03)00029-9. PMID: 12725868.
* ↑ Vorma, H; Naukkarinen, Hh; Sarna, Sj; Kuoppasalmi, Ki «Predictors of benzodiazepine discontinuation in subjects manifesting complicated dependence.». Substance use & misuse, 40, 4, 2005, pàg. 499-510. DOI: 10.1081/JA-200052433. PMID: 15830732.
* ↑ Stephens DN «A glutamatergic hypothesis of drug dependence: extrapolations from benzodiazepine receptor ligands». Behav Pharmacol, 6, 5 and 6, 8-1995, pàg. 425-446. PMID: 11224351.
* ↑ Dunworth SJ, Mead AN, Stephens DN «Previous experience of withdrawal from chronic diazepam ameliorates the aversiveness of precipitated withdrawal and reduces withdrawal-induced c-fos expression in nucleus accumbens». Eur. J. Neurosci., 12, 4, 4-2000, pàg. 1501-1508. DOI: 10.1046/j.1460-9568.2000.00036.x. PMID: 10762378.
* ↑ Rickels K, Schweizer E, Csanalosi I, Case WG, Chung H «Long-term treatment of anxiety and risk of withdrawal. Prospective comparison of clorazepate and buspirone». Arch. Gen. Psychiatry, 45, 5, 5-1988, pàg. 444-450. PMID: 2895993.
* ↑ Kan CC; Mickers FC, Barnhoorn D «[Short- and long-term results of a systematic benzodiazepine discontinuation programme for psychiatric patients]». Tijdschr Psychiatr, 48, 9, 2006, pàg. 683-693. PMID: 17007474.
* ↑ Jørgensen, VR. «[Benzodiazepine reduction does not imply an increased consumption of antidepressants. A survey of two medical practices]». Ugeskr Laeger, 171, 41, 10-2009, pàg. 2999-3003. PMID: 19814928.
* ↑ McConnell JG «Benzodiazepine tolerance, dependency, and withdrawal syndromes and interactions with fluoroquinolone antimicrobials». British Journal of General Practice. Royal College of General Practitioners, 58, 550, 5-2008, pàg. 365-366. Arxivat de l'original el 7 de juny de 2011. DOI: 10.3399/bjgp08X280317. PMC: 2435654. PMID: 18482496.
* ↑ Unseld E; Ziegler G, Gemeinhardt A, Janssen U, Klotz U «Possible interaction of fluoroquinolones with the benzodiazepine-GABAA-receptor complex». Br J Clin Pharmacol, 58, 1, 7-1990, pàg. 63-70. PMC: 1368276. PMID: 2167717.
* ↑ Sternbach H, State R «Antibiotics: neuropsychiatric effects and psychotropic interactions». Harv Rev Psychiatry, 5, 4, 1997, pàg. 214-226. DOI: 10.3109/10673229709000304. PMID: 9427014.
* ↑ Committee on Safety of Medicines; Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. «Quinolones». British National Formulary, 2008. Arxivat de l'original el 30 de juny de 2012. [Consulta: 16 febrer 2009].
* ↑ Wong PT «Interactions of indomethacin with central GABA systems». Arch Int Pharmacodyn Ther, 324, 1993, pàg. 5-16. PMID: 8297186.
* ↑ Delanty, Norman. «Medication associated seizures». A: Seizures: Medical Causes and Management. Humana Press, noviembre de 2001, p. 152-153. ISBN 0896038270.
* ↑ Green MA, Halliwell RF «Selective antagonism of the GABA(A) receptor by ciprofloxacin and biphenylacetic acid». Br. J. Pharmacol., 122, 3, 10-1997, pàg. 584-590. DOI: 10.1038/sj.bjp.0701411. PMC: 1564969. PMID: 9351519.
* ↑ Fruensgaard K «[Withdrawal psychosis after drugs. Report of a consecutive material]» (en danés). Ugeskr. Laeg., 139, 29, 7-1977, pàg. 1719-1722. PMID: 898354.
* ↑ Committee on Safety of Medicines. «Hypnotics and anxiolytics». British National Formulary, 2007. [Consulta: 17 setembre 2007].
* ↑ Tagashira E; Hiramori T, Urano T, Nakao K, Yanaura S. «Enhancement of drug withdrawal convulsion by combinations of phenobarbital and antipsychotic agents». Jpn J Pharmacol., 31, 5, 10-1981, pàg. 689-699. DOI: 10.1254/jjp.31.689. PMID: 6118452.
* ↑ Bobolakis I «Neuroleptic malignant syndrome after antipsychotic drug administration during benzodiazepine withdrawal». J Clin Psychopharmacol, 20, 2, 4-2000, pàg. 281-283. DOI: 10.1097/00004714-200004000-00033. PMID: 10770479.
* ↑ Randall, Michael D; Neil, Karen E. «5». A: Disease management. 1. Pharmaceutical Press, febrer de 2004, p. 62. ISBN 978-0853695233 [Consulta: 1r juny 2009].
* ↑ Ebadi, Manuchair. «Alphabetical presentation of drugs». A: Desk Reference for Clinical Pharmacology. 2a edició. USA: CRC Press, 23 d'octubre de 2007, p. 512. ISBN 978-1420047431.
* ↑ Zitman FG; Couvée JE «Chronic benzodiazepine use in general practice patients with depression: an evaluation of controlled treatment and taper-off: report on behalf of the Dutch Chronic Benzodiazepine Working Group». Br J Psychiatry, 178, 4-2001, pàg. 317-324. DOI: 10.1192/bjp.178.4.317. PMID: 11282810.
* 1 2 Denis, C.; Fatséas, M.; Lavie, E.; Auriacombe, M.; Denis, Cecile «Pharmacological interventions for benzodiazepine mono-dependence management in outpatient settings.». Cochrane Database Syst Rev, 3, 7-2006, pàg. CD005194. Arxivat de l'original el 4 d'abril de 2020. DOI: 10.1002/14651858.CD005194.pub2. PMID: 16856084 [Consulta: 29 juliol 2010]. Arxivat 2020-04-04 a Wayback Machine.
* ↑ Seale TW, Carney JM, Rennert OM, Flux M, Skolnick P «Coincidence of seizure susceptibility to caffeine and to the benzodiazepine inverse agonist, DMCM, in SWR and CBA inbred mice». Pharmacol. Biochem. Behav., 26, 2, 2-1987, pàg. 381-387. DOI: 10.1016/0091-3057(87)90133-X. PMID: 3575358.
* ↑ Higgitt A; Fonagy P, Lader M «The natural history of tolerance to the benzodiazepines». Psychol Med Monogr Suppl, 13, 1988, pàg. 1-55. DOI: 10.1017/S0264180100000412. PMID: 2908516.
* 1 2 Lader M, Tylee A, Donoghue J «Withdrawing benzodiazepines in primary care». CNS Drugs, 23, 1, 2009, pàg. 19-34. DOI: 10.2165/0023210-200923010-00002. PMID: 19062773.
* ↑ Schweizer E, Rickels K, Case WG, Greenblatt DJ «Long-term therapeutic use of benzodiazepines. II. Effects of gradual taper». Arch. Gen. Psychiatry, 47, 10, 10-1990, pàg. 908-915. PMID: 2222130.
* ↑ Salzman, Carl. Clinical geriatric psychopharmacology. 4th. USA: Lippincott Williams & Wilkins, 15 de maig de 2004, p. 450-453. ISBN 978-0781743808.
* ↑ Lal R, Gupta S, Rao R, Kattimani S. «Emergency management of substance overdose and withdrawal». A: Substance use disorder. World Health Organisation, 2007, p. 82 [Consulta: 6 juny 2009]. «Generally, a longer-acting benzodiazepine such as chlordiazepoxide or diazepam is used and the initial dose titrated downward» Arxivat 2010-06-13 a Wayback Machine.
* ↑ Noyes R, Perry PJ, Crowe RR, et al «Seizures following the withdrawal of alprazolam». J. Nerv. Ment. Dis., 174, 1, enero 1986, pàg. 50-52. DOI: 10.1097/00005053-198601000-00009. PMID: 2867122.
* ↑ Strang J et al «In benzodiazepine dependence». Oxford Medical Publications, 23, 7-1993, pàg. 128-142.
* ↑ Noyes R, Clancy J, Coryell WH, Crowe RR, Chaudhry DR, Domingo DV «A withdrawal syndrome after abrupt discontinuation of alprazolam». Am J Psychiatry, 142, 1, enero 1985, pàg. 114-116. PMID: 2857066.
* ↑ Sullivan M, Toshima M, Lynn P, Roy-Byrne P «Phenobarbital versus clonazepam for sedative-hypnotic taper in chronic pain patients. A pilot study». Ann Clin Psychiatry, 5, 2, 6-1993, pàg. 123-128. DOI: 10.3109/10401239309148974. PMID: 8348204.
* ↑ Dr Ray Baker. «Dr Ray Baker's Article on Addiction: Benzodiazepines in Particular». [Consulta: 14 febrer 2009].
* ↑ Gerra G; Zaimovic A, Giusti F, Moi G, Brewer C «Intravenous flumazenil versus oxazepam tapering in the treatment of benzodiazepine withdrawal: a randomized, placebo-controlled study». Addict Biol, 7, 4, 10-2002, pàg. 385-395. DOI: 10.1080/1355621021000005973. PMID: 14578014.
* ↑ Little HJ «The benzodiazepines: anxiolytic and withdrawal effects». Neuropeptides, 19 Suppl, 7-1991, pàg. 11-14. DOI: 10.1016/0143-4179(91)90077-V. PMID: 1679209.
* ↑ Auta J, Costa E, Davis JM, Guidotti A «Imidazenil: an antagonist of the sedative but not the anticonvulsant action of diazepam». Neuropharmacology, 49, 3, 9-2005, pàg. 425-429. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2005.04.005. PMID: 15964602.
* ↑ Sechi GP; Zoroddu G, Rosati G «Failure of carbamazepine to prevent clonazepam withdrawal statusepilepticus». Ital J Neurol Sci, 5, 3, 9-1984, pàg. 285-287. DOI: 10.1007/BF02043959. PMID: 6500901.
* ↑ O'Connor RD «Benzodiazepine dependence--a treatment perspective and an advocacy for control». NIDA Res Monogr, 131, 1993, pàg. 266-269. PMID: 8105385.
* ↑ Ashton CH «Protracted Withdrawal From Benzodiazepines: The Post-Withdrawal Syndrome». Psychiatric Annals. benzo.org.uk, 25, 3, 3-1995, pàg. 174-179.
* ↑ Busto U; Fornazzari L, Naranjo CA «Protracted Tinnitus after Discontinuation of Long-Term Therapeutic Use of Benzodiazepines». J Clin Psychopharmacol, 8, 5, 10-1988, pàg. 359-362. DOI: 10.1097/00004714-198810000-00010. PMID: 2903182.
* ↑ Curran, Hv; Bond, A; O'Sullivan, G; Bruce, M; Marks, I; Lelliot, P; Shine, P; Lader, M «Memory functions, alprazolam and exposure therapy: a controlled longitudinal study of agoraphobia with panic disorder.». Psychological medicine, 24, 4, 11-1994, pàg. 969-976. DOI: 10.1017/S0033291700029056. ISSN: 0033-2917. PMID: 7892364.
* ↑ Barker MJ; Greenwood KM, Jackson M, Crowe SF «Persistence of cognitive effects after withdrawal from long-term benzodiazepine use: a meta-analysis». Arch Clin Neuropsychol, 19, 3, 4-2004, pàg. 437-454. DOI: 10.1016/S0887-6177(03)00096-9. PMID: 15033227.
* ↑ Higgitt A; Fonagy P, Toone B, Shine P «The prolonged benzodiazepine withdrawal syndrome: anxiety or hysteria?». Acta Psychiatr Scand., 82, 2, 8-1990, pàg. 165-168. DOI: 10.1111/j.1600-0447.1990.tb01375.x. PMID: 1978465.
* ↑ Roche USA. «Romazicon». Roche Pharmaceuticals USA, 01-10-2007. Arxivat de l'original el 25 de juny de 2008.
* ↑ Professor Malcolm Lader. «A pilot study of the effects of flumazenil on symptoms persisting after benzodiazepine withdrawal». Journal of Psychopharmacology, 1992. Arxivat de l'original el 11 de juny de 2007.
* ↑ Baillargeon L, Landreville P, Verreault R, Beauchemin JP, Grégoire JP, Morin CM «Discontinuation of benzodiazepines among older insomniac adults treated with cognitive-behavioural therapy combined with gradual tapering: a randomized trial». CMAJ, 169, 10, 11-2003, pàg. 1015-1020. Arxivat de l'original el 9 de juny de 2011. PMC: 236226. PMID: 14609970. Arxivat 2011-06-09 a Wayback Machine.
* ↑ McElhatton PR. «The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation». Reprod Toxicol., 8, 6, Nov-Dec 1994, pàg. 461-475. DOI: 10.1016/0890-6238(94)90029-9. PMID: 7881198.
* ↑ Einarson A, Selby P, Koren G «Abrupt discontinuation of psychotropic drugs during pregnancy: fear of teratogenic risk and impact of counselling». J Psychiatry Neurosci, 26, 1, enero 2001, pàg. 44-48. Arxivat de l'original el 3 de maig de 2012. PMC: 1408034. PMID: 11212593 [Consulta: 21 agost 2010]. Arxivat 2012-05-03 a Wayback Machine.