# MMADHC

La metilmalonic aciduria i homocistinuria de tipus D (MMADHC) altrament anomenada com cobalamin lysine ligase deficiency protein (CblD), és una proteïna mitocondrial que participa en el procés d'entrega i metabolisme de la vitamina B$_{12}$, també coneguda com a cobalamina. Es troba principalment a cèl·lules humanes, on és codificada pel gen MMADHC situat al cromosoma 2 del genoma humà.

## Localització

Els estudis de localització subcel·lular van permetre identificar a la proteïna en el compartiment citoplasmàtic i en el mitocondrial. En la via de metabolisme de la VitB2, també hi actua la MMACHC, una altra proteïna que funciona estrictament al citoplasma cel·lular, a diferència de la MMADHC, que funciona tant dins del mitocondri com al citosol.

## Estructura

La proteïna en la seva estructura secundària, està composta per 4 hèlix-alfa i 6 làmines beta. En referència a la importància de l'estructura en la funció de MMADHC, s'ha pogut predir que hi ha quatre regions d’unió amb la proteïna MMACHC, que és una proteïna que col·labora en el procés d'unió de la MMADHC a la cobalamina. El grup C de l'extrem terminal de l'estructura globular de la CblD és una de les regions per les quals s'enllaça a la proteïna MMACHC.
La MMADHC presenta un plec semblant a la nitro-FMN reductasa (NFR). A més, comparteix característiques estructurals distintives amb dues proteïnes que formen part del metabolisme de la cobalamina en els mamífers: el CblC (o MMACHC) i el domini d'activació de la metionina sintasa. També comparteix característiques amb dues dehalogenases bacterianes. Per aquestes raons, s'ha proposat que aquestes proteïnes MMADHC constitueixin una nova subfamília dins de la superfamília NFR.

## Gen

El gen MMADHC és un gen que codifica una proteïna que intervé en el transport i metabolisme de la cobalamina i es troba al braç llarg del cromosoma 2 (2q23.2) del genoma. També té un paper destacat en la regulació i biosíntesi de la proporció dels coenzims methylcob(III)alamin (MeCbl) and 5'-deoxyadenosylcobalamin (AdoCbl).

## Funció

Aquesta proteïna intervé en una fase inicial del metabolisme de la vitamina B$_{12}$, una vitamina essencial pel desenvolupament i la supervivència normal dels humans.
En humans, la vitamina B$_{12}$ s'ha de transformar en dues formes de coenzim, la metilcobalamina (MeCbl) i l'adenosilcobalamina (AdoCbl), per mantenir l'homeòstasi intracel·lular de l'homocisteïna i l'àcid metilmalònic, respectivament. Així i tot, durant aquest procés es codifiquen més de 20 proteïnes diferents que actuen juntament per aconseguir un lliurament segur del micronutrient essencial, des de la seva absorció als teixits i compartiments cel·lulars fins a la seva posterior modificació per parts dels enzims clients del seu ús.
CblC (o MMACHC) s'uneix a ABCD4 i LMBD1, que són receptors de membrana, de manera que permet la unió alamina cob (II) (derivat de la vitamina B$_{12}$) al punt d'entrada citosòlic. Aquesta unió d'alamina cob (II) al receptor debilita l'enllaç del cobalt del seu grup R i permet que MMACHC funcioni com a un enzim de processament que elimina el grup R. Aquest procés es pot dur a terme mitjançant els mecanismes de desalquilació, com és el cas de MeCbl o AdoCbl, o per decianació. Aquestes eliminacions necessiten un donant d'electrons, que generalment és el glutatió.
El lliurament d'alamina cob (II) processada requereix la intervenció de la MMADHC, que a diferència de MMACHC no es pot unir directament a l'alamina cob (II), ja que la seva estructura tridimensional no ho permet, actuarà com a xaperona i només funciona després que s'elimini el grup R.
Finalment, la proteïna MMADHC reacciona amb l'alamina cob (II) unida a CblC (a qui la MMADHC sí que es pot unir) formant un complex de coordinació interproteïna tiolat-cobalt de manera que l'alamina cob (II) ja està preparada per ser transformada en els dos enzims finals d'aquesta via metabòlica, AdoCbl i MeCbl. Per mitjà d'un mecanisme que encara no s'ha explicat, transfereix el cofactor a la metioninasintasa.
El producte del procés de la MMADHC, AdoCbl, és un cofactor necessari perquè el metilmalonil-CoA faci la seva funció correctament. Aquest és un intermediari de la degradació de certs aminoàcids i àcids grassos. Per això es diu que la MMADHC té un paper important en la generació d'energia i la síntesi de compostos a l'organisme, ja que és l'encarregada de catalitzar la conversió de metilmalonil-CoA a succinil-CoA.
En el mitocondri, la CblB (també anomenada adenosiltransferasa o MMAB) sintetitza AdoCbl a partir d'alamina cob (II) i ATP en presència d'un donant d'electrons. MMAA, una GTPasa, activa la càrrega del cofactor de CblB a la metilmalonil-CoA mutasa i la descàrrega de cob(II)alamina en la direcció contrària.

## Importància clínica

Les mutacions al gen que codifica la MMADHC poden portar a trastorns metabòlics hereditaris, com l'acidèmia metilmalònica (MMA). La MMA és una alteració estranya en què l'organisme no pot descompondre la metilmalonil-CoA, per tant, no la pot utilitzar adequadament, fet que porta a l'acumulació de metilmalonil-CoA a l'organisme i a una sèrie de problemes de salut, incloent-hi l'acidosi metabòlica.
L'acidèmia metilmalònica i homocistinúria tipus cblD (MMADHC) és un trastorn del metabolisme de la cobalamina que es caracteritza per tenir els nivells disminuïts dels coenzims AdoCbl i MeCbl. També és un trastorn causat per la presència de mutacions al gen MMADHC (2q23.2) i es transmet de forma autosòmica recessiva. Aquestes mutacions només afecten la proteïna quan es troba al compartiment citoplasmàtic i es troben al C-terminal, no quan es troben al mitocondri.
Per tant, l'acidèmia metilmalònica és una malaltia hereditària en la qual l'organisme no és capaç de processar alguns lípids de forma correcta. Els símptomes i signes de la malaltia, que solen fer-se presents al començament de la infància i que poden variar de lleus a potencialment mortals, poden incloure deshidratació, retard del creixement i vòmits. Podem trobar complicacions a llarg termini que poden provocar problemes d'alimentació, malaltia renal crònica, discapacitat intel·lectual i pancreatitis. Si no es proporciona tractament, l'acidèmia metilmalònica pot conduir al coma i a la mort en certs casos. Els efectes a llarg termini de l'acidèmia metilmalònica depenen del gen mutat i de la gravetat de la mutació.
S'han trobat almenys 5 mutacions al gen MMADHC a les persones amb la malaltia, que corresponen a canvis als gens MUT, MMAA, MMAB, MMADHC i MCEE. Aquestes mutacions condueixen a una proteïna que no pot produir AdoCbl. Com a conseqüència, certs lípids i proteïnes no es descomponen correctament, cosa que permet que els compostos tòxics s'acumulin als òrgans i teixits de l'organisme, i provoqui el desenvolupament dels símptomes característics de la malaltia.
El tractament de l'acidèmia metilmalònica generalment implica una dieta especial baixa en proteïnes i especialment en els aminoàcids metionina, valina i isoleucina, així com l'administració de suplements de vitamina B12 i altres tractaments específics.

## Referències

* ↑ «Malalties que s'associen genèticament amb MMADHC, vegeu/editeu les referències a wikidata».
* 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000168288 - Ensembl, May 2017
* 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026766 – Ensembl, May 2017
* ↑ «Human PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
* ↑ «Mouse PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
* 1 2 Coelho, David; Suormala, Terttu; Stucki, Martin; Lerner-Ellis, Jordan P.; Rosenblatt, David S. «Gene identification for the cblD defect of vitamin B12 metabolism». The New England Journal of Medicine, 358, 14, 4-2008, pàg. 1454–1464. DOI: 10.1056/NEJMoa072200. ISSN: 1533-4406. PMID: 18385497.
* ↑ Yamada, Kazuhiro; Gherasim, Carmen; Banerjee, Ruma; Koutmos, Markos «Structure of Human B12 Trafficking Protein CblD Reveals Molecular Mimicry and Identifies a New Subfamily of Nitro-FMN Reductases». The Journal of Biological Chemistry, 290, 49, 12-2015, pàg. 29155–29166. DOI: 10.1074/jbc.M115.682435. ISSN: 0021-9258. PMC: 4705922. PMID: 26364851.
* ↑ Mah, Wayne; Deme, Justin C.; Watkins, David; Fung, Stephen; Janer, Alexandre «Subcellular location of MMACHC and MMADHC, two human proteins central to intracellular vitamin B12 metabolism». Molecular Genetics and Metabolism, 108, 2, 2-2013, pàg. 112–118. DOI: 10.1016/j.ymgme.2012.11.284. ISSN: 1096-7192.
* ↑ Deme, Justin C.; Miousse, Isabelle R.; Plesa, Maria; Kim, Jaeseung C.; Hancock, Mark A. «Structural features of recombinant MMADHC isoforms and their interactions with MMACHC, proteins of mammalian vitamin B12 metabolism». Molecular Genetics and Metabolism, 107, 3, 11-2012, pàg. 352–362. DOI: 10.1016/j.ymgme.2012.07.001. ISSN: 1096-7206. PMID: 22832074.
* ↑ Kazuhiro Yamada, Carmen Gherasim, Ruma Banerjee, and Markos Koutmos «Structure of Human B12 Trafficking Protein CblD Reveals Molecular Mimicry and Identifies a New Subfamily of Nitro-FMN Reductases». The Journal of biological chemistry, 2015, pàg. 2. DOI: 10.1074/jbc.M115.682435. PMID: 26364851.
* ↑ Institut national de la santé et de la recherche médicale «Methylmalonic acidemia with homocystinuria, type cblD». Orphanet. Qeios, 2-2020.
* ↑ Jusufi, Jehona ; Suormala, Terttu ; Burda, Patricie ; Fowler, Brian ; Froese, D Sean ; Baumgartner, Matthias R «Characterization of functional domains of the cblD (MMADHC) gene product». Journal of inherited metabolic disease, 2014, pàg. 1. DOI: 10.1007/s10545-014-9709-4. PMID: 24722857.
* ↑ McCorvie, Thomas J ; Ferreira, Douglas ; Yue, Wyatt W ; Froese, D Sean «The complex machinery of human cobalamin metabolism». Journal of inherited metabolic disease, 2023, pàg. 1-2.
* ↑ Fettelschoss, Victoria; Burda, Patricie; Sagné, Corinne; Coelho, David; De Laet, Corinne «Clinical or ATPase domain mutations in ABCD4 disrupt the interaction between the vitamin B12-trafficking proteins ABCD4 and LMBD1». The Journal of Biological Chemistry, 292, 28, 14-07-2017, pàg. 11980–11991. DOI: 10.1074/jbc.M117.784819. ISSN: 0021-9258. PMC: 5512089. PMID: 28572511.
* ↑ McCorvie, Thomas J ; Ferreira, Douglas ; Yue, Wyatt W ; Froese, D Sean «The complex machinery of human cobalamin metabolism». Journal of inherited metabolic disease, 2023, pàg. 4 - 6. DOI: 10.1002/jimd.12593. PMID: 36680553.
* ↑ Li, Zhu; Gouda, Harsha; Pillay, Shubhadra; Yaw, Madeline; Ruetz, Markus «The human B12 trafficking chaperones: CblA, ATR, CblC and CblD». Methods in Enzymology, 668, 2022, pàg. 137–156. DOI: 10.1016/bs.mie.2021.12.009. ISSN: 1557-7988. PMC: 9418966. PMID: 35589192.
* ↑ Coelho, David; Suormala, Terttu; Stucki, Martin; Lerner-Ellis, Jordan P.; Rosenblatt, David S. «Gene Identification for the cblD Defect of Vitamin B 12 Metabolism» (en anglès). New England Journal of Medicine, 358, 14, 4-2008, pàg. 1454–1464. DOI: 10.1056/NEJMoa072200. ISSN: 0028-4793.
* ↑ RESERVADOS, INSERM US14-- TODOS LOS DERECHOS. «Orphanet: Acidemia metilmalónica con homocistinuria tipo cblD» (en castellà). [Consulta: 26 octubre 2023].
* ↑ «Pruebas genéticas - Acidemia metilmalónica (Methylmalonic acidemia) – Genes MUT, MMAA, MMAB, MMADHC y MCEE. - IVAMI». [Consulta: 25 octubre 2023].
* ↑ Baumgartner, Matthias R.; Hörster, Friederike; Dionisi-Vici, Carlo; Haliloglu, Goknur; Karall, Daniela «Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia». Orphanet Journal of Rare Diseases, 9, 1, 9-2014, pàg. 130. DOI: 10.1186/s13023-014-0130-8. ISSN: 1750-1172. PMC: PMC4180313. PMID: 25205257.