# Glucogen sintetasa

La glicogen sintetasa o glucogen sintetasa (en anglès: Glycogen synthase o UDP-glucose-glycogen glucosyltransferase) és un enzim implicat en convertir la glucosa a glicogen. Té dues isoformes, l'hepàtica i la muscular, amb una homologia del 80%.

## Estructura

L'estructura de la glicogen sintetasa encara no és prou coneguda, tot i que se’n saben moltes coses. La seva estructura es va poder obtenir per cristal·lografia a partir del bacteri Agrobacterium tumefaciens. En la seva forma asimètrica, la glicogen sintetasa es troba en forma dimèrica, amb els seus monòmers formats per dos dominis Rossmann-fold.
La glicogen sintetasa pot ser classificada en dues families de proteïnes. La primera família d'aquestes proteïnes és la GT3, una família que es troba en mamífers i llevat, té un pes aproximat de 80kDa, utilitza UDP-glucosa i és regulada per fosforilació i per unió de lligands. La segona família, GT5, és de bacteris i plantes, té uns 50kDa, usa ADP-glucosa i no està regulada.

## Funció

És un enzim glicosiltransferasa que catalitza la transferència del fragment glucosil activat de la UDP-glucosa a una molècula de glicogen, formant un nou enllaç glicosídic entre el grup hidroxil del C-1 del sucre activat i el C-4 d'un residu glucosil de la cadena de glicogen. L'extrem reductor de la glucosa s'uneix sempre a un extrem no reductor de la cadena de glicogen. La molècula de glicogen teòricament només té un extrem reductor lliure i està situat al nucli central de l'estructura.
La glicogen sintetasa crea cadenes de glucosa amb enllaços α-1,4 glucosídics, però no pot formar ramificacions α-1,6 glucosídiques. Per tant, ella sola no pot sintetitzar glicogen, ja que com a molt pot formar cadenes d'amilosa. Per generar doncs el glicogen, cal l'ajut d'un altre enzim, l'enzim ramificant d'1,4-α-glucà.

## Isoformes

En humans hi ha dues formes isoenzimàtiques paràlogues de la glicogen sintetasa.
| isozim | distribució tissular | gen |
| glicogen sintetasa 1 | Múscul i altres teixits | GYS1 |
| glicogen sintetasa 2 | fetge | GYS2 |
L'expressió de la isoforma 2 éstà restringida al fetge, mentre que la isoforma 1 s'expressa majoritàriament al múscul, però també en altres teixits. El glicogen hepàtic serveix de reserva per mantenir els nivells sanguinis de glucosa en dejuni, mentre que el muscular s'usa de reserva energètica per ser utilitzada en fase d'exercici.
glicogen sintetasa 1 (múscul) :
| glicogen sintetasa 1 (múscul)Substànciafamília d'enzims Nombre EC2.4.1.11LocusCr. 19 q13.3IdentificadorsSímbolGYS1HUGO4706Entrez2997OMIM138570RefSeqNM_002103P13807 | glicogen sintetasa 2 (fetge)Substànciafamília d'enzims Nombre EC2.4.1.11LocusCr. 12 p12.2-11.2IdentificadorsSímbolGYS2HUGO4707Entrez2998OMIM138571RefSeqNM_021957P54840 |

## Regulació

L'enzim és altament regultat per efectors al·lostèrics com la glucosa-6-fosfat, per fosforilació, i indirectament per la insulina. La fosforilació de la glicogen sintetasa disminueix la seva activitat. L'enzim té nou llocs de fosforilació, tot i que la isoforma muscular en té dos més. Els llocs compartits són els següents:
| Nom | Lloc de fosforilació | Cinasa | Referència(-es) |
| Lloc 1a | | PKA | , |
| Lloc 1b | | PKA | , |
| Lloc 2 | Serina 7 | AMPK | , |
| Lloc 2a | Serina 10 | CK2 | |
| Lloc 3a | Serina 641 | GSK3 | |
| Lloc 3b | Serina 645 | GSK3 | |
| Lloc 3c | Serina 649 | GSK3 | |
| Lloc 3d | Serina 653 | GSK3 | |
| Lloc 4 | Serina 727 | | |
El lloc de fosforilació 2, que és una serina en posició 7, és molt important per canviar l'activitat de l'enzim, fins al punt que si aquest lloc es troba mutat, augmenta molt l'activació de l'enzim encara que hi hagi més llocs fosforilats. La glicogen sintetasa pot ser fosforilada per moltes cinases, però les més importants són la PKA i la GSK3. La fosfatasa PP1 pot desfosforilar-la.
Una disminució dels nivells de glucosa fa augmentar el glucagó. Aquest, a través de l'enzim adenilat ciclasa, sintetitza AMPc, que és capaç d'activar la PKA. Aquesta cinasa pot fosforilar l'enzim en posició 1 per inactivar-lo. L'adrenalina també regula l'enzim. Per fer-ho actua en receptors adrenèrgics α$_1$ activant la fosfolipasa C. Aquesta trenca fosfatidilinositol bisfosfat (PIP2) i dona un diacilglicerol i inositol-3-fosfat (IP3). L'IP3 actua al reticle endoplasmàtic i permet la sortida de calci al citosol, mentre que el diacilglicerol activarà la PKC i tots dos activaran la CaMK, una cinasa capaç de fosforilar la glicogen sintetasa per inactivar-la. D'altra banda, un pic d'insulina provocarà l'activació de PKB, que per una banda inhibirà la cinasa GSK3 i també activarà la fosfodiesterasa PDE-3B, que degrada AMPc i, per tant, impedeix l'activació de PKA, per tant la insulina afavoreix l'activació de la glicogen sintetasa.
La PP1 és una fosfatasa que treballa unint-se a altres proteïnes com G$_L$ o PTG. Aquestes proteïnes partner determinen el nivell d'activitat de la fosfatasa depenent del substrat. La proteïna G$_L$ li confereix més afinitat per la glicogen sintetasa i, per tant, els dímers PP1-GL desfosforilaran i activaran la glicogen sintetasa. L'efecte d'aquesta proteïna és potenciat per la glucosa-6-fosfat.

## Patologia

Les mutacions en el gen GYS2 estan associades a la malaltia d'emmagatzemament de glicogen tipus 0
En humans, els defectes en el control de presa i utilització de la glucosa també estan associats amb diabetis i hiperglicèmia.

## Referències

* ↑ PDB 1RZU; Buschazzio A, Ugalde JE, Guerin ME, Shepard W, Ugalde RA, Alzari PM «Crystal structure of glycogen synthase: homologous enzymes catalyze glycogen synthesis and degradation». EMBO J., 23, 16, agost 2004, pàg. 3196–3205. DOI: 10.1038/sj.emboj.7600324. PMC: 514502. PMID: 15272305.; rendered using PyMOL.
* 1 2 3 Thomas N. Devlin. Bioquímica. ISBN 8429172084.
* ↑ Buschiazzo A, Ugalde JE, Guerin ME, Shepard W, Ugalde RA, Alzari PM «Crystal structure of glycogen synthase: homologous enzymes catalyze glycogen synthesis and degradation.». EMBO J., 23, 16, 2004, pàg. 3195–205. DOI: 10.1038/sj.emboj.7600324. PMC: 514502. PMID: 15272305.
* ↑ Roach PJ «Glycogen and its Metabolism». Curr Mol Med, 2, 2, 2002, pàg. 101–20. DOI: 10.2174/1566524024605761. PMID: 11949930.
* ↑ Ball SG, Morell MK «From bacterial glycogen to starch: understanding the biogenesis of the plant starch granule». Annu Rev Plant Biol, 54, 1, 2003, pàg. 207–33. DOI: 10.1146/annurev.arplant.54.031902.134927. PMID: 14502990.
* ↑ Browner MF, Nakano K, Bang AG, Fletterick RJ «Human muscle glycogen synthase cDNA sequence: a negatively charged protein with an asymmetric charge distribution». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 86, 5, març 1989, pàg. 1443–7. DOI: 10.1073/pnas.86.5.1443. PMC: 286712. PMID: 2493642.
* ↑ Westphal SA, Nuttall FQ «Comparative characterization of human and rat liver glycogen synthase». Archives of biochemistry and biophysics, 292, 2, febrer 1992, pàg. 479–86. DOI: 10.1016/0003-9861(92)90019-S. PMID: 1731614.
* ↑ Kollberg G, Tulinius M, Gilljam T, Ostman-Smith I, Forsander G, Jotorp P, Oldfors A, Holme E «Cardiomyopathy and exercise intolerance in muscle glycogen storage disease 0». The New England journal of medicine, 357, 15, octubre 2007, pàg. 1507–14. DOI: 10.1056/NEJMoa066691. PMID: 17928598.
* 1 2 Huang TS, Krebs EG «Amino acid sequence of a phosphorylation site in skeletal muscle glycogen synthetase». Biochem. Biophys. Res. Commun., 75, 3, abril 1977, pàg. 643–50. DOI: 10.1016/0006-291X(77)91521-2. PMID: 405007.
* 1 2 Proud CG, Rylatt DB, Yeaman SJ, Cohen P «Amino acid sequences at the two sites on glycogen synthetase phosphorylated by cyclic AMP-dependent protein kinase and their dephosphorylation by protein phosphatase-III». FEBS Lett., 80, 2, agost 1977, pàg. 435–42. DOI: 10.1016/0014-5793(77)80493-6. PMID: 196939.
* ↑ Rylatt DB, Cohen P «Amino acid sequence at the site on rabbit skeletal muscle glycogen synthase phosphorylated by the endogenous glycogen synthase kinase-2 activity». FEBS Lett., 98, 1, febrer 1979, pàg. 71–5. DOI: 10.1016/0014-5793(79)80154-4. PMID: 107044.
* ↑ Embi N, Parker PJ, Cohen P «A reinvestigation of the phosphorylation of rabbit skeletal-muscle glycogen synthase by cyclic-AMP-dependent protein kinase. Identification of the third site of phosphorylation as serine-7». Eur. J. Biochem., 115, 2, abril 1981, pàg. 405–13. DOI: 10.1111/j.1432-1033.1981.tb05252.x. PMID: 6263629.
* 1 2 3 4 Rylatt DB, Aitken A, Bilham T, Condon GD, Embi N, Cohen P «Glycogen synthase from rabbit skeletal muscle. Amino acid sequence at the sites phosphorylated by glycogen synthase kinase-3, and extension of the N-terminal sequence containing the site phosphorylated by phosphorylase kinase». Eur. J. Biochem., 107, 2, juny 1980, pàg. 529–37. PMID: 6772446.
* ↑ Parker PJ, Woodgett JR, Hughes K, Goode N «Differential regulation of glycogen synthase kinase-3 beta by protein kinase C isotypes». The Journal of biological chemistry, 267, 24, 1992, pàg. 16878-16882. PMID: 1324914.
* 1 2 Keith N. Frayn. Metabolic Regulation, a human perspective. ISBN 9781405183598.
* ↑ Jiang G, Zhang B «Glucagon and regulation of glucose metabolism». American Journal of Phisiology, 284, 4, 2003, pàg. 671-678. PMID: 12626323.
* ↑ Cohen P, Cohen PT «Protein phosphatases come of age». The Journal of biological chemistry, 264, 36, 1989, pàg. 21435-21438. PMID: 2557326.
* ↑ Saltiel AR «New perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes». Cell, 104, 4, 2001, pàg. 517–29. DOI: 10.1016/S0092-8674(01)00239-2. PMID: 11239409.
* ↑ Orho M, Bosshard NU, Buist NR, Gitzelmann R, Aynsley-Green A, Blümel P, Gannon MC, Nuttall FQ, Groop LC «Mutations in the liver glycogen synthase gene in children with hypoglycemia due to glycogen storage disease type 0». The Journal of clinical investigation, 102, 3, agost 1998, pàg. 507–15. DOI: 10.1172/JCI2890. PMC: 508911. PMID: 9691087.

## Enllaços externs

* Newcastle University Centre for Cancer Education. «Glycogen synthetase», 09-10-1997. [Consulta: 5 novembre 2007].