# Gefitinib

El gefitinib és un medicament emprat en el tractament del càncer. Serveix principalment en casos de tumors és deguts a un excés de l'EGF (factor de creixement epidèrmic). L'excés d’EGF pot causar càncer de mama, pulmó i còlon, ja que causa un creixement descontrolat de les cèl·lules per mitjà de la inhibició de l'apoptosi, una mort cel·lular programada. El Gefitinib actua com a inhibidor del receptor d'EGF (EFGR). El nom comercial és Iressa. Funciona igual com a l'erlotinib, fàrmac emprat també en el tractament de càncer.

## Història

Al NSCLC (càncer pulmonar de cèl·lules no petites) s'observa que l'activació de la ruta de l'EGFR (receptor de factors de creixement epidèrmic), que es troba expressat en un gran nombre de casos de NSCLC, dona lloc a una important cascada que promou el creixement i progressió de tumors. Aquesta observació és el desencadenant del desenvolupament dels inhibidors de l'activitat tirosina-cinasa del EGFR (TKIs) com el gefitinib i erlotinib, així com d'anticossos específics contra aquests receptors, com el cetuximab.
El genifitinib va ser descobert el 1994. El 2000 l'estudi IDEAL va confirmar l'eficacia del gefitinib en casos pre-tractats de NSCLC i va ser aprovat per primer cop al Japó el 2002, el 2003 als Estats Units i posteriorment el 2005 a 36 països diferents. Tot i això, el gefitinib no mostrava més eficàcia que el placebo com a primera linea de tractament a excepció de en subgrups on es presentava una clara millora.
Per una altra banda, es va veure que aquests subgrups on el gefitinib era efectiu presentaven mutacions al gen que codifica pel EGFR. S'ha trobat que les dues mutacions més freqüents observades són una eliminació de l'exó 19 i una substitució de la leucina 858 per una arginina a l'exó 21, que suposen aproximadament el 90% de totes les mutacions en aquest gen. Tal com s'ha observat en nombrosos estudis, existeix una important relació entre la presència de mutacions en un pacient i la probabilitat que aquest respongui al tractament amb gefitinib. En la següent taula es mostren els resultats d'una sèrie d'estudis a pacients amb mutacions:
| Primer autor [ref.] | Pacients observats n | Mutacions del EGFR n | Pacients tractats n | Fàrmac | Taxa de resposta (%) (95% IC) en pacients amb mutació |
| Asahina | 82 | 20 | 16 | Gefitinib | 75 (48–93) |
| Yoshida | 66 | 27 | 21 | Gefitinib | 90.5 (69.6–98.8) |
| Sunaga | 33 | 21 | 21 | Gefitinib | 76 (53–92) |
| Mok | 683 | 261 | 132 | Gefitinib | 71.2 (NR) |
| Sequist | 98 | 34 | 31 | Gefitinib | 55 (33–70) |
| Inoue | 99 | 25 | 16 | Gefitinib | 75 (54–96) |
| Rosell | 2105 | 305 | 217 | Erlotinib | 70.6 (NR) |
| Rosell | NR | 123 | 12 | Erlotinib | 90 (NR) |
| Tamura | 118 | 32 | 28 | Gefitinib | 75 (58–93) |
| Sutani | 109 | 38 | 27 | Gefitinib | 78 (62–94) |
| Mitsudomi | 337 | 189 | 175 | Gefitinib | 62.1 (NR) |
| Costa | NA | 101 | 101 | Gefitinib | 80.8 (80–99) |
Tenint en compte aquests estudis, la taxa de resposta al tractament amb gefitinib en pacients amb mutacions és aproximadament d'un 78%. En canvi, s'ha vist que en pacients sense mutacions la resposta al tractament és d'aproximadament un 10%.
D'aquesta manera, gràcies als estudis fets posteriorment a l'aprovació del gefitinib com a tractament per al NSCLC en pacients pre-tractats s'ha posat de manifest l'alta eficàcia del gefitinib en pacients amb mutacions al EGFR. Això, a més, mostra la importància de fer tests mutacionals a pacients diagnosticats amb NSCLC. Aquest estudi de les mutacions i selecció de pacients apropa el tractament amb gefitinib a la medicina personalitzada.

## Mètode d'acció

El gefitinib és un inhibidor tirosina-cinasa, és a dir, es tracta d'un fàrmac de la nova quimioteràpia dirigida, que és menys agressiva i més selectiva a l'hora de tractar el càncer que altres tipus de quimioteràpics. El mecanisme d'acció consisteix a inhibir la fosforilació dels transmissors a nivell intracel·lular d'alguns receptors del tipus tirosina-cinasa, en especial ataca aquells que tenen a veure amb el factor de creixement epidèrmic (EGFR). El EGFR és un factor de creixement comú a moltes cèl·lules del cos i és un dels factors que indueixen un ràpid creixement cel·lular perquè inhibeixen l'apoptosi. El EGFR a més és un factor que se sobreexpressa en determinats càncers com el càncer de pulmó no mitocrític (NSCLC) localment avançat o metastàtic, i s'empra un cop la teràpia amb platí (oxoplatino) i taxanes (methrotexate) ha resultat infructuosa o en el càncer de mama que sobreexpressa el EGFR.
A més de reduir significativament la proliferació de la neoplàsia, també s'atribueix al gefitinib l'efecte d'inhibir indirectament l'angiogènesi, procés molt important en l'aparició de metàstasi, d'alguns tumors com el de còlon, mama, ovari o el càncer gàstric. Aquest és un fàrmac el qual l'eficàcia del qual està estretament lligada a la concentració de citocrom p 450, de la família d'enzims CYP3A, una alta concentració de CYP3A provoca que el gefitinib tingui un efecte menor amb la mateixa dosi de gefitinib.

## Administració i dosi

El gefitinib s'ingereix oralment. Cosa que suposa una gran comoditat envers altres quimioteràpics clàssics com els agents alquilants. La dosi sol ser una pastilla al dia, però aquest factor depèn de moltes variables com l'estat i la mena de càncer o el metabolisme propi.

## Contraindicacions i precacucions

En primer lloc cal destacar la importància d'informar el metge sobre qualsevol medicament o tractament que el pacient pren, així doncs cal tenir en compte fins i tot els medicaments pels quals no cal recepta i el consum de suplements com per exemple vitamines. També cal tenir en compte que durant el tractament amb gefitinib no es poden administrar vaccins.
Aquest fàrmac no pot ser consumit per persones intolerants a la lactosa o al principi actiu d'aquest. Per altra el gefitinib també està contraindicat per les dones embarassades o en període de lactància, així doncs malgrat que no hi ha cap estudi realitzat en humans, si que s'ha pogut demostrar en assajos amb animals que aquest fàrmac pot donar toxicitat reproductiva.
El gefitinib treballa a un pH molt determinat, conseqüentment els medicaments que augmentin significativament el pH gàstric (ex: inhibidors de la bomba de protons) o els antiàcids causen una disminució de la concentració de gefitinib i, per tant, se'n redueix la eficàcia. Persones que fan un tractament amb un inhibidor del CYP3A4 han de ser especialment curoses per advertir una possible reacció adversa al gefitinib.

## Efectes secundaris

Aquest fàrmac té una àmplia gamma d'efectes secundaris, tot i així els més freqüents (≥10%) són els següents:
* Trastorns en el metabolisme així com anorèxia.
* Trastorns gastrointestinal, com per exemple diarrea, vòmits i nàusees.
* Reaccions cutànies que fan que es ressequi la pell.
* Sequedat ocular i conjuntivitis.
També hi ha altres efectes secundaris, com per exemple trastorns vasculars, sequedat de la boca, alteració de les ungles o un augment en la concentració de creatinina en sang en les analítiques.
Malgrat tot, la majoria dels efectes secundaris del gefitnib són transitoris i reversibles, a més són fàcilment identificables i existeixen diverses opcions per minimitzar-ne el risc. Finalment és important tenir en compte que l'aparició d'efectes secundaris no afecta el correcte funcionament del fàrmac.

## Vegeu també

* Quimioteràpia
* Antraciclina
* Immunoteràpia

## Bibliografia

* «Gefitinib» (en anglès). Drugband Online. The Governors of the University of Alberta.
* PubChem. «Gefitinib» (en anglès). National Library of Medicine. National Center for Biotechnology Informations. [Consulta: 25 setembre 2023].
* «articles sobre Gefitinib» (en anglès). The New England Journal of Medicine.
* «Gefitinib» (en anglès). Chemspider. Royal Society of Chemistry. [Consulta: 25 setembre 2023].

## Referències

* ↑ Woodburn JR et al. An Epidermal Growth Factor Tyrosine Kinase Inhibitor Selected for Clinical Development. Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 1997; 38(0):633.
* ↑ http://www.iressa.com/nsclc-timeline/ Arxivat 2013-10-23 a Wayback Machine.
* ↑ Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005; 366: 1527–1537.
* ↑ Giaccone G, Rodriguez JA. EGFR inhibitors: what have we learned from the treatment of lung cancer? Nat Clin Pract Oncol 2005; 2: 554–561.
* ↑ J. Guillermo Paez, Passi A. Jänne, Jeffrey C. Lee, et al. EGFR Mutations in Lung Cancer: Correlation with Clinical Response to Gefitinib Therapy. Science 2004; 304: 1497-1500
* ↑ Sequist LV, Lynch TJ. EGFR tyrosine kinase inhibitors in lung cancer: an evolving story. Annu Rev Med 2008; 59: 429–442.
* ↑ Asahina H, Yamazaki K, Kinoshita I, et al. A phase II trial of gefitinib as first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutations. Br J Cancer 2006; 95: 998–1004.
* ↑ Yoshida K, Yatabe Y, Park JY, et al. Prospective validation for prediction of gefitinib sensitivity by epidermal growth factor receptor gene mutation in patients with non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2007; 2: 22–28.
* ↑ Sunaga N, Tomizawa Y, Yanagitani N, et al. Phase II prospective study of the efficacy of gefitinib for the treatment of stage III/IV non-small cell lung cancer with EGFR mutations, irrespective of previous chemotherapy. Lung Cancer 2007; 56: 383–389.
* ↑ Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947–957.
* ↑ Sequist LV, Martins RG, Spigel D, et al. First-line gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring somatic EGFR mutations. J Clin Oncol 2008; 26: 2442–9.
* ↑ Inoue A, Suzuki T, Fukuhara T, et al. Prospective phase II study of gefitinib for chemotherapy-naive patients with advanced non-small-cell lung cancer with epidermal growth factor receptor gene mutations. J Clin Oncol 2006;24: 3340–3346.
* ↑ Rosell R, Moran T, Queralt C, et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med 2009; 361: 958–967.
* ↑ Rosell R, Perez-Roca L, Sanchez JJ, et al. Customized treatment in non-small-cell lung cancer based on EGFR mutations and BRCA1 mRNA expression. PLoS ONE 2009; 4: e5133-
* ↑ Tamura K, Okamoto I, Kashii T, et al. Multicentre prospective phase II trial of gefitinib for advanced non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutations: results of the West Japan Thoracic Oncology Group trial (WJTOG0403). Br J Cancer 2008; 98: 907–914
* ↑ Sutani A, Nagai Y, Udagawa K, et al. Gefitinib for non-small-cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor gene mutations screened by peptide nucleic acid-locked nucleic acid PCR clamp. Br J Cancer2006; 95: 1483–1489.
* ↑ Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11: 121–128
* ↑ Costa DB, Kobayashi S, Tenen DG, et al. Pooled analysis of the prospective trials of gefitinib monotherapy for EGFR-mutant non-small cell lung cancers. Lung Cancer 2007; 58: 95–103.
* ↑ Sequist LV, Bell DW, Lynch TJ, et al. Molecular predictors of response to epidermal growth factor receptor antagonists in non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol 2007; 25: 587–595.
* ↑ http://www.biocancer.com/journal/1158/621-gefitinib-iressa-astrazeneca
* ↑ A manual of clinical oncology (sixth edition) editor Dennis A.Casciato
* ↑ «Gefitinib Tablets» (en anglès). ChemoCare. [Consulta: 25 setembre 2023].
* 1 2 «IRESSA 250 mg comprimidos recubiertos con película» (pdf) (en castellà) p. 36.