# TXNIP

La TXNIP (thioredoxin-interacting protein en anglès), també anomenada VDUP1 o TBP-2, és una proteïna codificada pel gen TXNIP en els éssers humans. És una proteïna majoritàriament citosòlica, però també es pot trobar als mitocondris i al nucli. A nivell de teixits, està present en la majoria, tot i que la seva expressió és relativament més baixa en el cervell i el fetge. S'ha demostrat que la TXNIP interactua amb la tioredoxina i amb la proteïna ZBTB32, d'entre altres.

## El gen TXNIP

El gen TXNIP, el qual es troba en el cromosoma 1 del genoma humà, concretament en el locus 1q21.1, codifica per aquesta proteïna que interactua amb la tioredoxina. Aquest gen té 4 transcripcions possibles per empalmament alternatiu (splice variants en anglès), dues de les quals no codifiquen per a la proteïna; 68 gens ortòlegs i 4 gens paràlegs a causa del que es coneix com a evolució divergent.

### Expressió del gen

L'expressió d'aquest gen és sensible a diferents factors nutricionals, com són la glutamina, els àcids grassos i un conjunt de molècules que contenen adenosina. No obstant això, principalment es veu afectada pels nivells de glucosa disponibles a la cèl·lula.
S'ha trobat que diversos inhibidors de la fosforilació oxidativa, procés que té lloc als mitocondris, redueixen l'expressió d'aquest gen durant la transcripció, probablement a causa de la inducció del flux glicolític a l'interior de la cèl·lula. La proteïna MondoA supervisa el flux intracel·lular de la glucosa mitjançant la detecció de glucosa 6-fosfat, una forma metabòlicament activa de la glucosa. En absència de glucosa 6-fosfat, la MondoA es troba localitzada en el citoplasma, però, amb nivells elevats, s'acumula en el nucli, unint-se als elements de resposta de carbohidrats, els quals es troben a la regió promotor del gen TXNIP. És per aquest motiu, que es redueix o s'elimina l'expressió d'aquest gen. Per tant, els inhibidors de la fosforilació oxidativa comprometen l'expressió del mRNA del gen TXNIP. Això indica que l'estat en què es troba la fosforilació oxidativa està altament relacionat amb l'expressió del gen, de manera que una cadena de transport d'electrons i una síntesi d'ATP que funcionen correctament són essencials perquè es trobin els nivells adequats d'mRNA d'aquesta proteïna.
A més, es coneix que la seva expressió està induïda per la 1,25-dihidroxivitamina D-3 (calcitriol, que és la forma activa de la vitamina D) i pel factor de creixement transformant beta 1 (TGFB1). També s'ha demostrat que la seva expressió es veu reduïda com a resposta a l'estrès oxidatiu.

### Problemes de gens relacionats

* Síndrome de TAR
* Síndrome de l'eliminació d'1q21.1
* Síndrome de la duplicació d'1q21.1

## Característiques i estructura

La TXNIP és una proteïna que pertany a la família de les α-arrestines, un grup de proteïnes que regulen la transducció de senyal als receptors acoblats a proteïnes G. També es coneix amb els noms de proteïna 2 d'unió a la tioredoxina (TBP-2) o proteïna 1 regulada per la vitamina D3 (VDUP1). Les seves localitzacions subcel·lulars són el citosol, l'espai intermembranós dels mitocondris i el nucli.

### Estructura primària

Està formada per una cadena polipeptídica de 391 aminoàcids, en la qual s'han trobat tres modificacions: un pont disulfur intermolecular en posició 63; un isopèptid de lisina i glicina (Lys-Gly) en posició 212, el qual forma un enllaç intermolecular amb la ubiquitina; i una fosfoserina en posició 361, és a dir, una serina el grup hidroxil de la qual ha estat fosforilat. A més, aquesta proteïna pateix una modificació post-traduccional que consisteix en la conjugació amb la ubiquitina gràcies a l'enzim ITCH, fet que desemboca en la degradació de la ubiquitina en un proteasoma.
Cal destacar que, de les quatre trancripcions possibles que té el gen, només dues codifiquen per a la proteïna TXNIP, de manera que es coneixen dues isoformes de la proteïna produïdes per empalmament alternatiu. En aquest cas, la seqüència “canònica” és la que s'ha descrit anteriorment, d'una llargada de 391 aminoàcids i una massa de 43.661 Da. L'atra isoforma té una llargada de 336 aminoàcids i una massa de 37.319 Da i és diferent de l'anterior en la seqüència en posició 1-83. La seqüència exacta de la primera isoforma és:

### Estructura secundària

És una proteïna que majoritàriament, en la seva estructura secundària, es troba formant làmines beta. La TXNIP està composta per 26 cadenes beta (beta strand en anglès) i per una hèlix alfa al final de la seqüència, en posició 334-337.

### Estructura terciària

Es diferencien dos dominis en la TXNIP: el domini N terminal i el C terminal. El primer d'aquests es va determinar mitjançant cristal·lografia de raigs X i inclou els residus 6-149, que es troben en en forma del plegament de dues làmines beta antiparal·leles, formades per tres i quatre cadenes beta cada, respesctivament. Com que es va veure que aquest domini era estructuralment semblant a les proteïnes Vps26, es van usar aquestes últimes com a model per a determinar l'estructura del domini C terminal, que inclou els residus 164-300. Basant-se en això, els aminoàcids que probablement intervenen en la unió dels dos dominis i, per tant, en la conformació tridimensional de la proteïna són: Val54, Trp56, Tyr118, Cys63, Lys115, Lys117 i Gln58 del domini N terminal i Tyr221, His219, Leu230, Leu270, Cys267, Ile269, Lys228 i Asn268 del domini C terminal.

### Estructura quaternària

La proteïna TXNIP en la seva estructura quaternària forma un homodímer, és a dir, un dímer compost per dues subunitats iguals unides mitjançant, en aquest cas, ponts disulfur.

## Interaccions

S'ha trobat que la TXNIP interactua amb diverses proteïnes com, per exemple, les tioredoxines, amb les quals s'enllaça a través dels seus llocs actius redox. També s'han observat interaccions de la TXNIP amb repressors de la transcripció com ZBTB16, ZBTB32 i HDAC1; amb l'ITCH, mitjançant el C terminal; i amb l'DDIT4, també conegut com a REDD1.

## Funcions
### Inhibició dels senyals redox de les tioredoxines

Mitjançant diferents mecanismes d'acció, la proteïna TXNIP inhibeix les funcions de senyalització redox de la tioredoxina, així com l'activitat de la disulfur reductasa TXN. Les tioredoxines són unes proteïnes que protegeixen les cèl·lules de patir estrès oxidatiu, ja que actuen com a antioxidants. Per tant, si la TXNIP n'inhibeix els senyals d'oxidació i reducció, les espècies reactives de l'oxigen s'acumulen, fet que desemboca en estrès cel·lular.

### Regulació del metabolisme

La TXNIP és una proteïna important reguladora del metabolisme i té funcions com la de regular l'homeòstasi de la glucosa i dels lípids, el canvi metabòlic glicolític-aeròbic, la detecció de nutrients i l'adipogènesi. A més, actua com a reguladora de l'estrès del reticle endoplasmàtic i és necessària perquè les cèl·lules NK (natural killer cells en anglès) madurin.

### Regulació de la producció hepàtica i de l'homeòstasi global de la glucosa

En experiments amb ratolins en què s'ha eliminat el gen codificant de la proteïna TXNIP s'ha pogut demostrar l'estreta relació entre aquesta proteïna i la homeòstasi global de glucosa, tenint una especial importància en la regulació que es duu a terme en el fetge. En aquests ratolins modificats s'ha observat que el fetge esdevé deficient en el manteniment dels nivells de glucosa en sang a través de la seva producció i alliberament. En el mateix experiment es va determinar que les funcions de regulació de glucosa de la TXNIP eren completament suprimits amb una mutació de la cisteïna necessària per la interacció TXNIP-Thioredoxina.

### Inhibició del cicle cel·lular

Cal destacar que el cicle cel·lular es pot aturar si es produeix una sobre-expressió de la TXNIP mitjançant els estímuls adequats. Per tant, aquesta proteïna pot funcionar inhibint la proliferació cel·lular i promovent l'apoptosi.

### Supressió del desenvolupament de tumors

En els teixits cancerosos, la seva expressió és baixa, de manera que no pot contribuir en la inhibició del cicle cel·lular i, per tant, no pot col·laborar en la supressió del desenvolupament del càncer. En canvi, s'ha observat que quan aquesta proteïna se sobre-expressa, mitjançant els estímuls adequats com és l'ús de TGFB1 i 1,25-dihidroxivitamina D3, inhibeix el creixement de les cèl·lules canceroses amb el bloqueig del cicle cel·lular.

## Implicacions en humans
### Diabetis i TXNIP

En nombrosos estudis, s'ha mostrat la relació entre els nivells de TXNIP amb la diabetis. En primer lloc, cal destacar que les causes més freqüents de la diabetis són l'autoimmunitat o la resistència a la insulina. Tot i així, en els dos casos hi ha un factor comú: la pèrdua de cèl·lules β pancreàtiques, que són les encarregades de produir la insulina i que, a més, són molt sensibles a l'estrès oxidatiu, ja que no generen antioxidants.

#### Expressió de TXNIP en cèl·lules β pancreàtiques

Així doncs, s'ha demostrat que l'expressió de TXNIP en les cèl·lules β està altament regulada per la glucosa, induint la seva expressió en presència elevada d'aquesta a l'exterior de la cèl·lula (hiperglucèmia).
De la mateixa manera, en el cas de la diabetis, a causa de la falta d'insulina, es poden donar ambients extracel·lulars amb alts nivells de glucosa, donant com a resultat un augment de l'expressió de TXNIP. Es pot concloure que l'augment de TXNIP en organismes diabètics es deu a la hiperglucèmia diabètica.
Seguint en el punt anterior, cal ressaltar, però, que l'expressió de TXNIP, tot i que està induïda per la glucosa, queda inhibida davant d'àcids grassos com el palmitat. A banda d'això, la mateixa TXNIP indueix la seva pròpia expressió.

#### Efectes de TXNIP en cèl·lules β pancreàtiques

En resposta a l'estrès oxidatiu, les espècies reactives de l'oxigen faciliten la dissociació del complex TRX1(tioredoxina 1)-TXNIP. La proteïna TXNIP es desplaça al mitocondri, on s'uneix amb la TRX2 (tioredoxina 2), fet que suposa la inhibició de les seves propietats reductores i, conseqüentment, l'acumulació d'espècies reactives d'oxigen. Aquesta acumulació causa l'alliberament d'ADN mitocondrial oxidat, citocrom c i l'activació de caspasa-3. La combinació d'aquests i d'altres senyals, indueixen l'apoptosi cel·lular.
Així doncs, atès que alts nivells de glucosa extracel·lular provoquen un augment de la producció de TXNIP en les cèl·lules β i que aquesta proteïna provoca una disminució de la massa funcional d'aquestes cèl·lules, no es sintetitzarà tanta insulina i, com a resultat, pot produir-se una diabetis.

#### Efectes en les funcions de les cèl·lules β i la producció d'insulina

La presència de nivells elevats de TXNIP també indueix l'expressió de diversos microRNAs en les cèl·lules β, entre els quals es troba el miR(204) que es dirigeix a MafA, un factor de la transcripció d'insulina, i disminueix la seva expressió. A causa d'això, es redueix la producció d'insulina.

#### Diabetis i deficiència de TXNIP

S'ha demostrat que nivells baixos de TXNIP protegeixen contra la diabetis tipus 1 i 2 al promoure la supervivència de les cèl·lules β fins i tot amb nivells alts de glucosa.
Txnip es pot inhibir amb verapamil i, tot i així, es té por dels possibles efectes secundaris que pugui tindre en els organismes una deficiència d'aquesta proteïna, tot i que la seva inhibició també tingui efectes beneficiosos sobre altres teixits com el cor, el ronyó i la retina dels diabètics.
Convé recordar, però, que nivells normals de TXNIP no són perjudicials per les cèl·lules β: només hi ha complicacions en el cas del seu augment patològic, com succeeix en la diabetis.

## Referències

* 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000265972 - Ensembl, May 2017
* 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000038393 – Ensembl, May 2017
* ↑ «Human PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
* ↑ «Mouse PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
* 1 2 3 4 5 6 7 8 9 UniProtKB: TXNIP_HUMAN (Q9H3M7)
* ↑ Converse, Paul J. «Thioredoxin-Interacting Protein; TXNIP». [Consulta: 24 octubre 2017].
* 1 2 Chen, KS «Isolation and characterization of a novel cDNA from HL-60 cells treated with 1,25-dihydroxyvitamin D-3.». Biochim Biophys Acta., 1219, 1, 13-09-1994, pàg. 26-32. PMID: 8086474 [Consulta: 21 octubre 2017].
* 1 2 3 NCBI: TXNIP thioredoxin interacting protein .
* ↑ Nishiyama, A. «Identification of thioredoxin-binding protein-2/vitamin D(3) up-regulated protein 1 as a negative regulator of thioredoxin function and expression.». J Biol Chem., 274, 30-07-1999, pàg. 21645-50. PMID: 10419473.
* 1 2 3 4 Han, SH «VDUP1 upregulated by TGF-beta1 and 1,25-dihydorxyvitamin D3 inhibits tumor cell growth by blocking cell-cycle progression». Oncogene, 22, 26-06-2003, pàg. 4035-46. DOI: 10.1038/sj.onc.1206610. PMID: 12821938 [Consulta: 18 octubre 2017].
* ↑ Ensembl, Maig 2017
* ↑ Stoltzman, CA. «MondoA senses non-glucose sugars: regulation of thioredoxin-interacting protein (TXNIP) and the hexose transport curb.». J Biol Chem., 286, 04-11-2011, pàg. 38027-34. DOI: 10.1074/jbc.M111.275503. PMID: 21908621 [Consulta: 20 octubre 2017].
* ↑ Yu, FX «Thioredoxin-interacting protein (Txnip) gene expression: sensing oxidative phosphorylation status and glycolytic rate.». J Biol Chem., 285, 13-08-2010, pàg. 25822-30. DOI: 10.1074/jbc.M110.108290. PMID: 20558747 [Consulta: 20 octubre 2017].
* ↑ Han, KS «MondoA senses adenine nucleotides: transcriptional induction of thioredoxin-interacting protein.». Biochem J., 453, 2, 15-07-2013, pàg. 209-18. DOI: 10.1042/BJ20121126. PMID: 23631812 [Consulta: 20 octubre 2017].
* 1 2 3 4 Liyanage, NP «Regulation of the bioavailability of thioredoxin in the lens by a specific thioredoxin-binding protein (TBP-2).». Exp Eye Res., 85, 2, 8-2007, pàg. 270-9. DOI: 10.1016/j.exer.2007.05.001. PMID: 17603038 [Consulta: 20 octubre 2017].
* ↑ Moore, CA «Regulation of receptor trafficking by GRKs and arrestins.». Annu Rev Physiol., 69, 2007, pàg. 451-82. DOI: 10.1146/annurev.physiol.69.022405.154712. PMID: 17037978.
* 1 2 Zhang, P «The ubiquitin ligase itch regulates apoptosis by targeting thioredoxin-interacting protein for ubiquitin-dependent degradation.». J Biol Chem., 285, 12, 19-03-2010, pàg. 8869-79. DOI: 10.1074/jbc.M109.063321. PMID: 20068034 [Consulta: 21 octubre 2017].
* ↑ Ota, T. «Complete sequencing and characterization of 21,243 full-length human cDNAs.». Nat Genet., 36, 1, 1-2004, pàg. 40-45. DOI: 10.1038/ng1285. PMID: 14702039 [Consulta: 22 octubre 2017].
* 1 2 Polekhina, G «Structure of the N-terminal domain of human thioredoxin-interacting protein.». Acta Crystallogr D Biol Crystallogr., 69, 3-2013, pàg. 333-344. DOI: 10.1107/S0907444912047099. PMID: 23519408 [Consulta: 22 octubre 2017].
* ↑ Jin, HO. «TXNIP potentiates Redd1-induced mTOR suppression through stabilization of Redd1.». Oncogene., 30, 01-09-2011, pàg. 3792-3801. DOI: 10.1038/onc.2011.102. PMID: 21460850 [Consulta: 22 octubre 2017].
* ↑ Chutkow, WA «Thioredoxin regulates adipogenesis through thioredoxin-interacting protein (Txnip) protein stability.». J Biol Chem., 286, 33, 19-08-2011, pàg. 29139-45. DOI: 10.1074/jbc.M111.267666. PMID: 21705327.
* ↑ Chutkow, William A.; Patwari, Parth; Yoshioka, Jun; Lee, Richard T. «Thioredoxin-interacting Protein (Txnip) Is a Critical Regulator of Hepatic Glucose Production». Journal of Biological Chemistry, 283, 4, 25-01-2008, pàg. 2397–2406. DOI: 10.1074/jbc.M708169200.
* ↑ Shin, KH «hnRNP G elicits tumor-suppressive activity in part by upregulating the expression of Txnip.». Biochem Biophys Res Commun., 372, 08-08-2008, pàg. 880-885. DOI: 10.1016/j.bbrc.2008.05.175. PMID: 18541147 [Consulta: 21 octubre 2017].
* 1 2 3 4 5 Shalev, Anath «Minireview: Thioredoxin-Interacting Protein: Regulation and Function in the Pancreatic β-Cell». Molecular Endocrinology, 28, 8, 01-08-2014, pàg. 1211–1220. DOI: 10.1210/me.2014-1095. ISSN: 0888-8809.
* ↑ Lane, Troy «TXNIP shuttling: missing link between oxidative stress and inflammasome activation». Frontiers in Physiology, 3-2013. DOI: 10.3389/fphys.2013.00050. PMID: PMC3604629 [Consulta: 22 octubre 2017].

## Bibliografia

* Nelson, David L.; Cox, Michael M. (2015⁶): Lehninger. Principios de bioquímica, Barcelona, Ediciones Omega, S.L. ISBN 978-84-282-1603-6.