# Dabigatran

El dabigatran, comercialitzat amb la marca Pradaxa entre d'altres, és un anticoagulant que s'utilitza per tractar i prevenir coàguls de sang i per prevenir l'ictus en persones amb fibril·lació auricular. Concretament s'utilitza per prevenir coàguls de sang després de la substitució de maluc o genoll i en aquells amb antecedents de coàguls previs. S'utilitza com a alternativa a la warfarina i no requereix control mitjançant anàlisis de sang. En una metaanàlisi de 7 estudis diferents, no hi va haver cap benefici del dabigatran sobre la warfarina per prevenir l'ictus isquèmic; no obstant això, el dabigatran es va associar amb un menor risc d'hemorràgia intracranial en comparació amb la warfarina, però també un major risc d'hemorràgia gastrointestinal. Es pren per via oral.
Els efectes secundaris comuns inclouen sagnat i gastritis. Altres efectes secundaris poden incloure sagnat al voltant de la columna vertebral i reaccions al·lèrgiques com l'anafilaxi. En casos d'hemorràgia greu, es pot revertir amb l'antídot, idarucizumab. No es recomana l'ús durant l'embaràs o la lactància. En comparació amb la warfarina, té menys interaccions amb altres medicaments. És un inhibidor directe de la trombina.
El dabigatran va ser aprovat per a ús mèdic als Estats Units el 2010. Està a la llista de medicaments essencials de l'Organització Mundial de la Salut. El 2020, va ser el 306è medicament més prescrit als Estats Units, amb més d'1 milió de receptes. Dabigatran està disponible com a medicament genèric.

## Usos mèdics

El dabigatran s'utilitza per prevenir ictus en persones amb fibril·lació auricular no causada per problemes de vàlvula cardíaca, així com trombosi venosa profunda i embòlia pulmonar en persones que han estat tractades durant 5-10 dies amb anticoagulant parenteral (generalment heparina de baix pes molecular), i per prevenir la trombosi venosa profunda i l'embòlia pulmonar en algunes circumstàncies.
Sembla ser tan eficaç com la warfarina per prevenir accidents cerebrovasculars no hemorràgics i esdeveniments embòlics en pacients amb fibril·lació auricular no deguda a problemes valvulars. Un estudi dut a terme el 2004 va demostrar un bon perfil de seguretat amb dosis compreses entre 12,5 i 300 mg dos cops al dia.
El 2022, es va realitzar un estudi observacional sobre anticoagulants orals directes per a pacients amb fibril·lació auricular. L'estudi va trobar que el dabigatran tenia taxes comparables d'ictus isquèmic o d'embòlia sistèmica, hemorràgia intracerebral i mortalitat per totes les causes en comparació amb altres anticoagulants com apixaban, edoxaban i rivaroxaban. En particular, l'apixaban es va associar amb un menor risc d'hemorràgia gastrointestinal que el dabigatran i els altres. Aquesta troballa va ser generalment constant entre pacients de 80 anys o més i aquells amb malaltia renal crònica.

## Contraindicacions

Dabigatran està contraindicat en pacients amb sagnat patològic actiu, ja que pot augmentar el risc d'hemorràgia i causar sagnats greus i potencialment mortals. Dabigatran també està contraindicat en pacients amb antecedents de reacció d'hipersensibilitat greu al dabigatran (per exemple, anafilaxi o xoc anafilàctic). També s'ha d'evitar l'ús de dabigatran en pacients amb vàlvules cardíaques protèsiques mecàniques a causa de l'augment del risc d'esdeveniments tromboembòlics (per exemple, trombosi valvular, ictus i infart de miocardi) i major hemorràgia en comparació amb la warfarina.
Les directrius actuals de la Food and Drug Administration estableixen que els pacients amb vàlvules cardíaques mecàniques no haurien d'utilitzar dabigatran. La seguretat i l'eficàcia de Pradaxa (dabigatran) es van avaluar en l'assaig europeu RE-ALIGN el 2012. El grup de tractament amb Pradaxa va tenir significativament més esdeveniments tromboembòlics i hemorràgies importants que la warfarina i es va determinar que estava contraindicat per al seu ús en pacients amb vàlvules cardíaques mecàniques. Calen més estudis per determinar els efectes del dabigatran en pacients amb vàlvules bioprotèsiques.
El dabigatran s'excreta poc a la llet materna i no sembla requerir cap limitació per a la lactància materna. Tot i això, les dades són limitades i calen estudis addicionals, així que també està contraindicat.

## Efectes adversos

L'efecte secundari més freqüent del dabigatran és el malestar gastrointestinal. En comparació amb la warfarina, el dabigatran causa menys hemorràgies, incloent hemorràgies intracranials, però la taxa de sagnat gastrointestinal és significativament més alta. Les càpsules de dabigatran contenen àcid tartàric, que redueix el pH gàstric i és necessari per a una correcta absorció. El pH més baix s'ha associat prèviament a la dispèpsia; alguns fan la hipòtesi que això té un paper en l'augment del risc d'hemorràgia gastrointestinal. Si es diagnostica una petita quantitat d'hemorràgia gastrointestinal, els metges poden considerar afegir un inhibidor del receptor H$_2$ (H$_2$RA), inhibidors de la bomba de protons (IPP) i un agent protector de la mucosa. En cas d'hemorràgia severa, les mesures inclouen la suspensió immediata de dabigatran i l'administració de concentrat de complex de protrombina, glòbuls vermells empaquetats, plasma fresc congelat, l'ús d'agents inversors específics com l'idarucizumab per a dabigatran, i la gestió endoscòpica d'emergència.
S'ha observat un risc petit però significatiu d'infart de miocardi quan es combinen les dades de resultats de seguretat de diversos assaigs.
Per als pacients amb una funció renal moderadament reduïda, es recomanen dosis més baixes de dabigatran a causa de l'augment de l'exposició al fàrmac i el risc de sagnat. S'han de considerar anticoagulants alternatius en insuficiència renal greu a causa de les dades insuficients de seguretat i eficàcia.
Segons alguns estudis, la ingesta de dabigatran també pot causar lesions esofàgiques o esofagitis. En un estudi del 2016 de Toya et al., aproximadament el 20% dels pacients van patir danys a la mucosa esofàgica. S'ha teoritzat que el nucli d'àcid tartàric del fàrmac s'adhereix i danya l'esòfag, i després la mucosa esofàgica danyada s'exfolia després de la peristalsi. A més, la possibilitat de contacte del dabigatran amb la mucosa esofàgica augmenta en pacients amb mobilitat limitada, secreció salival reduïda o baix consum d'aigua.
Un assaig d'avaluació aleatòria de la teràpia d'anticoagulació a llarg termini (RE-LY) va demostrar que el deteriorament de la funció hepàtica és similar entre els tractaments amb dabigatran i warfarina.

## Farmacologia
### Mecanisme d'acció

El dabigatran s'uneix de manera reversible al lloc actiu de la molècula de trombina, evitant l'activació dels factors de coagulació mediada per la trombina. A més, el dabigatran pot inactivar la trombina fins i tot quan la trombina està lligada a la fibrina; redueix la inhibició de la fibrinòlisi mediada per la trombina.

### Farmacocinètica

El dabigatran té una semivida d'aproximadament 12-17 hores i exerceix un efecte anticoagulant màxim en les 2 hores posteriors a la ingesta. Els aliments grassos retarden l'absorció intestinal de dabigatran, tot i que la biodisponibilitat del fàrmac no es veu afectada. Diversos estudis han demostrat que les concentracions plasmàtiques de dabigatran es redueixen quan s'administra conjuntament amb inhibidors de la bomba de protons, però no és clar si aquesta reducció és clínicament significativa. L'excreció de dabigatran mitjançant bombes de glicoproteïna P és ralentida en pacients que prenen inhibidors forts de la bomba de glicoproteïna P, com la quinidina, el verapamil i l'amiodarona, augmentant així els nivells plasmàtics de dabigatran.
Dabigatran està disponible com a mesilat de dabigatran etexilat, formulat com el profàrmac dabigatran etexilat.

## Referències

* 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 «Dabigatran Etexilate Mesylate Monograph for Professionals». Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Arxivat de l'original el 27 març 2019. [Consulta: 27 març 2019].
* 1 2 British national formulary : BNF 76. 76. Pharmaceutical Press, 2018, p. 135–137. ISBN 9780857113382.
* ↑ Romanelli RJ, Nolting L, Dolginsky M, Kym E, Orrico KB «Dabigatran Versus Warfarin for Atrial Fibrillation in Real-World Clinical Practice: A Systematic Review and Meta-Analysis». Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes, 9, 2, 3-2016, pàg. 126–134. DOI: 10.1161/CIRCOUTCOMES.115.002369. PMID: 26812933 [Consulta: 14 octubre 2024].
* ↑ Kiser K. Oral Anticoagulation Therapy: Cases and Clinical Correlation. Springer, 2017, p. 11. ISBN 9783319546438.
* ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: Organització Mundial de la Salut, 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
* ↑ «Dabigatran - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Arxivat de l'original el 13 novembre 2022. [Consulta: 7 octubre 2022].
* ↑ «Office of Generic Drugs 2020 Annual Report». Food and Drug Administration (FDA). Arxivat de l'original el 12 febrer 2021. [Consulta: 12 febrer 2021].
* ↑ «Dabigatran Etexilate Accord». European Medicines Agency, 31-05-2023. [Consulta: 2 juny 2023].
* 1 2 3 4 5 6 «Pradaxa- dabigatran etexilate mesylate capsule». DailyMed, 06-07-2020. Arxivat de l'original el 28 June 2021. [Consulta: 13 novembre 2020].
* ↑ Gómez-Outes A, Terleira-Fernández AI, Calvo-Rojas G, Suárez-Gea ML, Vargas-Castrillón E «Dabigatran, Rivaroxaban, or Apixaban versus Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis of Subgroups». Thrombosis, 2013, 2013, pàg. 640723. DOI: 10.1155/2013/640723. PMC: 3885278. PMID: 24455237 [Consulta: 14 octubre 2024].
* ↑ Lowenstern A, Al-Khatib SM, Sharan L, Chatterjee R, Allen LaPointe NM, Shah B, et al. «Interventions for Preventing Thromboembolic Events in Patients With Atrial Fibrillation: A Systematic Review». Annals of Internal Medicine, 169, 11, 12-2018, pàg. 774–787. DOI: 10.7326/M18-1523. PMC: 6825839. PMID: 30383133 [Consulta: 14 octubre 2024].
* ↑ Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG et al. «Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial». Lancet, 376, 9745, 2010, pàg. 975-83. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61194-4. PMID: 20801496.
* ↑ Eriksson BI, Dahl OE, Ahnfelt L, et al. «Dose escalating safety study of a new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, in patients undergoing total hip replacement: BISTRO I». J Thromb Haemost, 2, 9, 2004, pàg. 1573–80. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2004.00890.x. PMID: 15333033 [Consulta: 14 octubre 2024].
* ↑ Lau WC, Torre CO, Man KK, Stewart HM, Seager S, Van Zandt M, et al. «Comparative Effectiveness and Safety Between Apixaban, Dabigatran, Edoxaban, and Rivaroxaban Among Patients With Atrial Fibrillation : A Multinational Population-Based Cohort Study». Annals of Internal Medicine, 175, 11, 11-2022, pàg. 1515–1524. DOI: 10.7326/M22-0511. PMID: 36315950.
* ↑ «FDA Drug Safety Communication: Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) should not be used in patients with mechanical prosthetic heart valves». Food and Drug Administration (FDA). Arxivat de l'original el 2 novembre 2014. [Consulta: 29 octubre 2014].
* ↑ Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, Granger CB, Kappetein AP, Mack MJ, et al. «Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves». The New England Journal of Medicine, 369, 13, 9-2013, pàg. 1206–1214. DOI: 10.1056/NEJMoa1300615. PMID: 23991661 [Consulta: 14 octubre 2024].
* ↑ «FDA Drug Safety Communication: Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) should not be used in patients with mechanical prosthetic heart valves» (en anglès). Center for Drug Evaluation and Research. Food and Drug Administration, 21-06-2019. Arxivat de l'original el 27 febrer 2023. [Consulta: 27 febrer 2023].
* ↑ «Dabigatran». Bethesda: National Institute of Child Health and Human Development, 2006. [Consulta: 27 febrer 2023].
* ↑ Schulman S; Kakkar AK; Goldhaber SZ; Schellong S; Eriksson H; Mismetti P; Christiansen AV; Friedman J et al. «Treatment of Acute Venous Thromboembolism With Dabigatran or Warfarin and Pooled Analysis». Circulation, 129, 7, 2013, pàg. 764-772. DOI: :10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004450 [Consulta: 14 octubre 2024].
* ↑ Blommel ML, Blommel AL «Dabigatran etexilate: A novel oral direct thrombin inhibitor». American Journal of Health-System Pharmacy, 68, 16, 8-2011, pàg. 1506–1519. DOI: 10.2146/ajhp100348. PMID: 21817082.
* 1 2 Lin S, Wang Y, Zhang L, Guan W «Dabigatran must be used carefully: literature review and recommendations for management of adverse events» (en anglès). Drug Design, Development and Therapy, 13, 06-05-2019, pàg. 1527–1533. DOI: 10.2147/DDDT.S203112. PMC: 6511609. PMID: 31190734 [Consulta: 14 octubre 2024].
* ↑ Uchino K, Hernandez AV «Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials». Archives of Internal Medicine, 172, 5, 3-2012, pàg. 397–402. DOI: 10.1001/archinternmed.2011.1666. PMID: 22231617 [Consulta: 14 octubre 2024].
* 1 2 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. «Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation». The New England Journal of Medicine, 361, 12, 9-2009, pàg. 1139–1151. DOI: 10.1056/NEJMoa0905561. PMID: 19717844.
* ↑ Wei AH, Gu ZC, Zhang C, Ding YF, Liu D, Li J, et al. «Increased risk of myocardial infarction with dabigatran etexilate: fact or fiction? A critical meta-analysis of over 580,000 patients from integrating randomized controlled trials and real-world studies». International Journal of Cardiology, 267, 9-2018, pàg. 1–7. DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.05.048. PMID: 29801762.
* ↑ Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study.
* 1 2 Hijazi Z, Hohnloser SH, Oldgren J, Andersson U, Connolly SJ, Eikelboom JW, et al. «Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin in relation to baseline renal function in patients with atrial fibrillation: a RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy) trial analysis». Circulation, 129, 9, 3-2014, pàg. 961–970. DOI: 10.1161/circulationaha.113.003628. PMID: 24323795.
* ↑ An J, Cheetham TC, Luong T, Lang DT, Lee MS, Reynolds K «Effectiveness and safety of Dabigatran 110 mg versus 150 mg for Stroke Prevention in Patients with Atrial Fibrillation at High Bleeding Risk». Clinical Therapeutics, 45, 7, 7-2023, pàg. e151-e158. DOI: 10.1016/j.clinthera.2023.05.007. PMID: 37380555.
* ↑ Douketis, JD «Pharmacologic properties of the new oral anticoagulants: a clinician-oriented review with a focus on perioperative management». Curr Pharm Des, 16, 31, 2010, pàg. 3436-41. DOI: 10.2174/138161210793563338. PMID: 20858185.
* ↑ Toya Y, Nakamura S, Tomita K, Matsuda N, Abe K, Abiko Y, et al. «Dabigatran-induced esophagitis: The prevalence and endoscopic characteristics». Journal of Gastroenterology and Hepatology, 31, 3, 3-2016, pàg. 610–614. DOI: 10.1111/jgh.13024. PMID: 26102078.
* ↑ Bytzer P, Connolly SJ, Yang S, Ezekowitz M, Formella S, Reilly PA, et al. «Analysis of upper gastrointestinal adverse events among patients given dabigatran in the RE-LY trial». Clinical Gastroenterology and Hepatology, 11, 3, 3-2013, pàg. 246–252.e5. DOI: 10.1016/j.cgh.2012.10.021. PMID: 23103906 [Consulta: 14 octubre 2024].
* ↑ Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. «Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation». The New England Journal of Medicine, 361, 12, 9-2009, pàg. 1139–1151. DOI: 10.1056/NEJMoa0905561. PMID: 19717844.
* ↑ Comin J, Kallmes DF «Dabigatran (Pradaxa)». American Journal of Neuroradiology, 33, 3, 3-2012, pàg. 426–428. DOI: 10.3174/ajnr.A3000. PMC: 7966436. PMID: 22345499 [Consulta: 14 octubre 2024].
* ↑ Baetz BE, Spinler SA «Dabigatran etexilate: an oral direct thrombin inhibitor for prophylaxis and treatment of thromboembolic diseases». Pharmacotherapy, 28, 11, 2008, pàg. 1354-73. DOI: 10.1592/phco.28.11.1354. PMID: 18956996.
* ↑ Muñoz-Corcuera M, Ramírez-Martínez-Acitores L, López-Pintor RM, Casañas-Gil E, Hernández-Vallejo G «Dabigatran: A new oral anticoagulant. Guidelines to follow in oral surgery procedures. A systematic review of the literature». Medicina Oral, Patologia Oral Y Cirugia Bucal, 21, 6, 11-2016, pàg. e679-e688. DOI: 10.4317/medoral.21202. PMC: 5116109. PMID: 27694780 [Consulta: 14 octubre 2024].
* ↑ Stangier J, Eriksson BI, Dahl OE, Ahnfelt L, Nehmiz G, Stähle H, et al. «Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement». Journal of Clinical Pharmacology, 45, 5, 5-2005, pàg. 555–563. DOI: 10.1177/0091270005274550. PMID: 15831779.
* ↑ Kuwayama T, Osanai H, Ajioka M, Tokuda K, Ohashi H, Tobe A, et al. «Influence of proton pump inhibitors on blood dabigatran concentrations in Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation». Journal of Arrhythmia, 33, 6, 12-2017, pàg. 619–623. DOI: 10.1016/j.joa.2017.07.013. PMC: 5729000. PMID: 29255511 [Consulta: 14 octubre 2024].
* ↑ Bolek T, Samoš M, Stančiaková L, Ivanková J, Škorňová I, Staško J, et al. «The Impact of Proton Pump Inhibition on Dabigatran Levels in Patients With Atrial Fibrillation». American Journal of Therapeutics, 26, 3, 5-2019, pàg. e308-e313. DOI: 10.1097/mjt.0000000000000599. PMID: 28452843.
* 1 2 «Pradaxa Summary of Product Characteristics» (PDF) (en anglès), 2018. Arxivat de l'original el 5 juliol 2019. [Consulta: 14 octubre 2024].