# Otoferlina

L'otoferlina és una proteïna que en humans està codificada pel gen OTOF. Està implicat en la fusió de la membrana de les vesícules, i les mutacions en el gen OTOF s'associen amb una forma genètica de sordesa.

## Funció

Hi ha dues formes de proteïna otoferlina. La forma curta de la proteïna té tres dominis C2 i un domini transmembrana carboxi-terminal únic que es troba també en el factor d'espermatogènesi de Caenorhabditis elegans FER-1 i la disferlina humana. La forma llarga té sis dominis C2.
La disferlina i la mioferlina són proteïnes que es troben en humans que són homòlogues a l'otoferlina. Tant la disferlina com la mioferlina tenen set dominis C2. Un domini C2 és un domini estructural de proteïnes implicat en l'orientació de proteïnes a les membranes cel·lulars.
C2A en la forma més llarga d'otoferlina, amb sis dominis C2, és estructuralment similar a la disferlina C2A. Tanmateix, el bucle 1 al lloc d'unió de calci (Ca $^{2+}$ ) de l'otoferlina C2A és significativament més curt que el bucle homòleg als dominis de disferlina i mioferlina C2A. Per tant, és incapaç d'unir-se al calci. L'otoferlina C2A tampoc és capaç d'unir-se als fosfolípids i, per tant, es diferencia estructuralment i funcionalment d'altres dominis C2. No obstant això, l'homologia suggereix que aquesta proteïna pot estar implicada en la fusió de la membrana de la vesícula .
Similar a la disferlina i la mioferlina, l'otoferlina té un domini FerA i s'ha demostrat que el seu domini FerA interacciona amb lípids zwitteriònics de manera dependent del calci i amb lípids carregats negativament de manera independent del calci. La càrrega estimada del domini FerA entre les proteïnes de ferlina varia significativament. A pH 7, la càrrega estimada de la disferlina és de -8,4 mentre que l'otoferlina FerA és de +8,5. S'han trobat diverses variants de transcripció que codifiquen múltiples isoformes per a aquest gen.

## Paper en la sordesa

Les mutacions en el gen que codifica l'otoferlina són una causa d'una sordesa recessiva no sindròmica neurosensorial, DFNB9. El diagnòstic s'identifica mitjançant proves genètiques moleculars.
A l'octubre de 2023 s'han anunciat dos petits assaigs clínics per a una teràpia gènica que restaura l'Otoferlin defectuosa mitjançant un virus adenoassociat (AAV). Les dues teràpies gèniques experimentals són AAVAnc80-hOTOF i DB-OTO.

## Referències

* ↑ «Malalties que s'associen genèticament amb Otoferlina, vegeu/editeu les referències a wikidata».
* 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000115155 - Ensembl, May 2017
* 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000062372 – Ensembl, May 2017
* ↑ «Human PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
* ↑ «Mouse PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
* ↑ Nature Genetics, 21, 4, 4-1999, pàg. 363–9. DOI: 10.1038/7693. PMID: 10192385.
* ↑ Human Mutation, 29, 6, 6-2008, pàg. 823–31. DOI: 10.1002/humu.20708. PMID: 18381613 [Consulta: free].
* 1 2 «Entrez Gene: OTOF otoferlin».
* ↑ Journal of Molecular Biology, 406, 3, 2-2011, pàg. 479–90. DOI: 10.1016/j.jmb.2010.12.031. PMID: 21216247.
* 1 2 Scientific Reports, 8, 1, 7-2018, pàg. 10949. Bibcode: 2018NatSR...810949H. DOI: 10.1038/s41598-018-29184-1. PMC: 6053371. PMID: 30026467.
* ↑ «Some deaf children in China can hear after gene therapy treatment» (en anglès). MIT Technology Review. [Consulta: 9 novembre 2023].
* ↑ «REGENERON SHARES PRELIMINARY RESULTS SHOWING GENE THERAPY IMPROVES AUDITORY RESPONSES IN CHILD WITH PROFOUND GENETIC HEARING LOSS». , 26-10-2023.

## Bibliografia

* «An autosomal recessive nonsyndromic form of sensorineural hearing loss maps to 3p-DFNB6». Genome Research, 5, 3, 10-1995, pàg. 305–8. DOI: 10.1101/gr.5.3.305. PMID: 8593615.
* «Physical map of the region surrounding the OTOFERLIN locus on chromosome 2p22-p23». Genomics, 66, 1, 5-2000, pàg. 110–2. DOI: 10.1006/geno.2000.6185. PMID: 10843812.
* «Deafness heterogeneity in a Druze isolate from the Middle East: novel OTOF and PDS mutations, low prevalence of GJB2 35delG mutation and indication for a new DFNB locus». European Journal of Human Genetics, 8, 6, 6-2000, pàg. 437–42. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5200489. PMID: 10878664.
* «OTOF encodes multiple long and short isoforms: genetic evidence that the long ones underlie recessive deafness DFNB9». American Journal of Human Genetics, 67, 3, 9-2000, pàg. 591–600. DOI: 10.1086/303049. PMC: 1287519. PMID: 10903124.
* «Q829X, a novel mutation in the gene encoding otoferlin (OTOF), is frequently found in Spanish patients with prelingual non-syndromic hearing loss». Journal of Medical Genetics, 39, 7, 7-2002, pàg. 502–6. DOI: 10.1136/jmg.39.7.502. PMC: 1735186. PMID: 12114484.
* «Substitutions in the conserved C2C domain of otoferlin cause DFNB9, a form of nonsyndromic autosomal recessive deafness». Neurobiology of Disease, 10, 2, 7-2002, pàg. 157–64. DOI: 10.1006/nbdi.2002.0488. PMID: 12127154.
* «Uncommon cytidine-homopolymer dimorphism in 5'-UTR of the human otoferlin gene». International Journal of Molecular Medicine, 11, 1, 1-2003, pàg. 63–4. DOI: 10.3892/ijmm.11.1.63. PMID: 12469219.
* «Non-syndromic recessive auditory neuropathy is the result of mutations in the otoferlin (OTOF) gene». Journal of Medical Genetics, 40, 1, 1-2003, pàg. 45–50. DOI: 10.1136/jmg.40.1.45. PMC: 1735255. PMID: 12525542.
* «Characterization of the interaction of the stress kinase SPAK with the Na+-K+-2Cl- cotransporter in the nervous system: evidence for a scaffolding role of the kinase». The Journal of Biological Chemistry, 278, 52, 12-2003, pàg. 52848–56. DOI: 10.1074/jbc.M309436200. PMID: 14563843.
* «OTOF mutations revealed by genetic analysis of hearing loss families including a potential temperature sensitive auditory neuropathy allele». Journal of Medical Genetics, 43, 7, 7-2006, pàg. 576–81. DOI: 10.1136/jmg.2005.038612. PMC: 2593030. PMID: 16371502.
* «Otoferlin, defective in a human deafness form, is essential for exocytosis at the auditory ribbon synapse». Cell, 127, 2, 10-2006, pàg. 277–89. DOI: 10.1016/j.cell.2006.08.040. PMID: 17055430.

## Enllaços externs

* Entrada GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre sordesa relacionada amb OTOF