# Trazodona

La trazodona (nom comercial a Espanya: Deprax) és un fàrmac antidepressiu de segona generació del grup químic de les fenilpiperazines. És un antagonista i inhibidor de la recaptació de serotonina (AIRS), amb efecte ansiolític i hipnòtic. Funciona pel fet d'augmentar la quantitat de serotonina al cervell.
S'ha publicat àmpliament el fet de tenir beneficis terapèutics notoris a la primera setmana de la seva administració en el pacient. La trazodona també té menys efectes adversos de tipus anticolinèrgics (xerostomia, restrenyiment i taquicàrdia) i simpaticolítics (hipotensió arterial, disfunció erèctil i anorgàsmia), especialment quan es compara amb els antidepressius tricíclics.

## Història

La trazodona es va descobrir i desenvolupar comercialment a Itàlia l'any 1961 pel laboratori de recerca Angelini amb l'objectiu de ser un antidepressiu de segona generació. El desenvolupament d'aquest fàrmac es fonamentà en la hipòtesi del dolor mental, postulada inicialment per a estudiar pacients en els quals es pensava que patien depressió a causa d'un llindar disminuït pel dolor.

## Indicacions

La trazodona s'indica pel tractament de la depressió clínica que cursa amb o sense ansietat. També s'empra en ocasiones per tractar l'esquizofrènia, la preocupació excessiva i l'abús d'alcohol, així com per controlar moviments anormals i incontrolables que poden experimentar-se com a efectes secundaris d'altres medicaments.
S'ha indicat la trazodona per controlar l'insomni, incloent aquells pacients amb fibromiàlgia o amb altres trastorns del son i malson.
S'ha estudiat l'ús de la trazodona a pacients amb trastorn de pànic, neuropatia diabètica, bulímia i el trastorn obssesivocompulsiu.

### Efectes clínics

La trazodona actua fonamentalment com a antagonista del receptor 5-HT$_{2A}$ i això produeix beneficis terapèutics en pacients amb ansietat i depressió. Els efectos inhibitoris de la trazodona sobre la recaptació de la serotonina i els receptors 5-HT$_{2C}$ són relativament lleus, aproximadament 15 vegades inferior que pel receptor 5-HT$_{2A}$, i aquest efecte contribueix molt poc a les seves accions terapèutiques. Per aquesta causa, la trazodona no té propietats similars a altres inhibidors de la recaptació de la serotonina i, per tant, no sol estar associat amb l'augment de pes i de gana característic d'altres antagonistes del 5-HT$_{2C}$ incloent la mirtazapina.
La trazodona té un antagonisme parcial dels receptors 5-HT$_{1A}$, generant la possibilitats que aquest antagonisme contribueixi a les acciones antidepressives i ansiolítiques
La potent capacitat de la trazodona de bloquejar els receptors adrenèrgics α$_1$, la qual és igualment unes 3 veces inferior a l'afinitat pels receptors 5-HT$_{2A}$, pot causar alguns efectes secundaris com la hipotensió ortostàtica i sedació. Per altra banda, aquesta inhibició adrenèrgica, conjuntament amb l'antagonisme del receptor 5-HT$_{2A}$, pot ser la base de l'eficàcia de la trazodona com a hipnòtic. Això sembla probable perquè l'activitat de la trazodona com a antihistamínic és relativament dèbil i probablement clínicament insignificant; per tant, no pot explicar l'efecte inductor del son de la trazodona. En particular, la trazodona no disposa de cap afinitat pels receptors muscarínics i, per tant, no produeix efectes secundaris anticolinérgics.

## Farmacologia

La trazodona es comporta com un antagonista parcial del receptor 5-HT$_{1A}$, similar a la buspirona i trandospirona, encara que conservant més activitat intrínseca. En aquests receptors, la trazodona actua com a antagonista:
* Receptor 5-HT$_{1A}$ (K$_d$ = 78 nM)
* Receptor 5-HT$_{2A}$ (K$_i$ = 13 nM)
* Receptor 5-HT$_{2C}$ (K$_i$ = 192 nM)
* Receptor adrenèrgic α$_1$ (K$_d$ = 39 nM)
* Receptor adrenèrgic α₂ (K$_d$ = 405 nM)
* Receptor H$_1$ (K$_d$ = 725 nM)
K$_i$ representa l'afinitat pel receptor emprant mitjanes de les referències citades.
La trazodona actua com a inhibidor de recaptació en el cas del transportador proteic de la serotonina.
La m-clorofenilpiperazina (mcPP) és un metabòlit comú i actiu de la trazodona i d'altres medicaments (incloent l'etoperidona i la nefazodona) i té activitat com a agonista selectiu dels receptors de la serotonina i com a agent alliberador de la serotonina, fet pel qual s'ha suggerit que podria tenir un paper important en els beneficis terapèutics de la trazodona. No obstant això; la recerca científica no ha donat suport a aquesta hipòtesi i la mCPP fins i tot pot antagonitzar l'eficàcia de la trazodona, produint també altres efectes secundaris.

### Farmacocinètica

La trazodona s'absorbeix correctament després de la seva administració oral, tenint una concentració màxima sanguínia aproximadament a l'hora de la seva ingestió. L'absorció sol retardar-se pel menjar. La semivida d'eliminació és bifàsica: una primera fase de 3 - 6 hores i una segona fase de 5 - 9 hores. El metabolisme de la trazodona implica la formació de 3 o 4 metabòlits identificables en l'organisme humà, alguns dels quals poden contribuir als efectes adversos del medicament.
Aproximadament un 70% de la trazodona s'excreta per via urinària al cap d'unes 72 hores. La trazodona té una alta afinitat per proteínes sanguínies.

## Efectes secundaris

Una petita quantitat d'infants, adolescents i adults joves (fins a 24 anys) que van prendre antidepressius ("estimuladors de l'ànim") com la trazodona durant els estudis clínics van experimentar tendències autolítiques (pensaven en autolesionar-se o suïcidar-se, planejaven dur-ho a terme o com fer-ho o ho van intentar). Els infants, adolescents i adults joves que prenen antidepressius per tractar la depressió o altres trastorns mentals tenen més probabilitats de tenir pensaments autolítics que els seus homòlegs que no prenen antidepressius per tractar aquests trastorns. No obstant això; els experts no estan segurs sobre la magnitud d'aquest risc i fins a quin punt s'ha de tenir en compte aquesta consideració quan es decideix si un infant o adolescent ha de prendre un antidepressiu. Les persones menors de 18 anys no han de prendre regularment trazodona però, en alguns casos, un professional sanitari pot decidir que la trazodona és el millor medicament per tractar el trastorn de l'infant.

## Interaccions

La trazodona augmenta l'efecte sedant de l'alcohol, antipsicòtics, hipnòtics, sedants, ansiolítics i antihistamínics. El seu efecte es veu augmentat per medicaments com la eritromicina, ketoconazole, itraconazole, ritonavir, indinavir i nefazodona i es veuen disminuït per la carbamazepina. Augmenta l'efecte dels relaxants musculars i els anestèsics volàtils. Hi ha cert risc de síndrome serotoninèrgica en associació amb antidepressius tricíclics i un cert risc de torsade de pointes amb fàrmacs que perllonguin l'interval QT. El risc de la síndrome serotoninèrgica i la toxicitat poden veure's augmentats si s'associa al Hypericum perforatum.

## Referències

* ↑ Haria M, Fitton A, McTavish D «Trazodone. A review of its pharmacology, therapeutic use in depression and therapeutic potential in other disorders». Drugs Aging, 4, 4, 4-1994, pàg. 331–55. DOI: 10.2165/00002512-199404040-00006. PMID: 8019056.
* ↑ Alcántara - López, Maria Gabriela «[https://www.medigraphic.com/pdfs/arcneu/ane-2009/ane094g.pdf Trazodona, un antidepresivo atípico con propiedades ansiolíticas y sedantes]». Arch Neurocien (Mex), 14, 4, 2009, pàg. 249-257.
* ↑ Silvestrini B «Trazodone: from the mental pain to the "dys-stress" hypothesis of depression». Clin Neuropharmacol, 12, Suppl 1, 1989, pàg. S4–10. PMID: 2568177.
* ↑ Hayashi T, Yokota N, Takahashi T «Benefits of trazodone and mianserin for patients with late-life chronic schizophrenia and tardive dyskinesia: an add-on, double-blind, placebo-controlled study». Int Clin Psychopharmacol, 12, 4, 7-1997, pàg. 199–205. DOI: 10.1097/00004850-199707000-00003. PMID: 9347380.
* ↑ Decina P, Mukherjee S, Bocola V, Saraceni F, Hadjichristos C, Scapicchio P «Adjunctive trazodone in the treatment of negative symptoms of schizophrenia». Hosp Community Psychiatry, 45, 12, diciembre 1994, pàg. 1220–3. Arxivat de l'original el 20 de febrer de 2012. PMID: 7868106 [Consulta: 22 abril 2010]. Arxivat 2012-02-20 a Wayback Machine.
* ↑ Roccatagliata G; Albano C; Maffini M; Farelli S «Alcohol withdrawal syndrome: treatment with trazodone». Int Pharmacopsychiatry., 15, 2, 1980, pàg. 105–10. PMID: 6108298.
* ↑ Le Bon O; Murphy JR; Staner L; Hoffmann G; Kormoss N «Double-blind, placebo-controlled study of the efficacy of trazodone in alcohol post-withdrawal syndrome: polysomnographic and clinical evaluations». J Clin Psychopharmacol, 23, 4, 8-2003, pàg. 377–83. DOI: 10.1097/01.jcp.0000085411.08426.d3. PMID: 12920414.
* ↑ Borras L; de Timary P, Constant EL, Huguelet P, Eytan A «Successful treatment of alcohol withdrawal with trazodone». Pharmacopsychiatry, 39, 6, 11-2006, pàg. 232. DOI: 10.1055/s-2006-951385. PMID: 17124647.
* ↑ Nierenberg AA, Adler LA, Peselow E, Zornberg G, Rosenthal M «Trazodone for antidepressant-associated insomnia». Am J Psychiatry, 151, 7, 7-1994, pàg. 1069–72. PMID: 8010365.
* ↑ Kaynak H, Kaynak D, Gözükirmizi E, Guilleminault C «The effects of trazodone on sleep in patients treated with stimulant antidepressants». Sleep Med., 5, 1, 1-2004, pàg. 15-20. DOI: 10.1016/j.sleep.2003.06.006. PMID: 14725822.
* ↑ Scharf MB, Sachais BA «Sleep laboratory evaluation of the effects and efficacy of trazodone in depressed insomniac patients». J Clin Psychiatry, 51, Suppl, 9-1990, pàg. 13–7. PMID: 2211559.
* ↑ Mavissakalian M, Perel J, Bowler K, Dealy R «Trazodone in the treatment of panic disorder and agoraphobia with panic attacks». Am J Psychiatry, 144, 6, 6-1987, pàg. 785–7. PMID: 3296792.
* ↑ Rickels K, Downing R, Schweizer E, Hassman H «Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorder. A placebo-controlled comparison of imipramine, trazodone, and diazepam». Arch. Gen. Psychiatry, 50, 11, 11-1993, pàg. 884–95. PMID: 8215814.
* ↑ Pope HG, Keck PE, McElroy SL, Hudson JI «A placebo-controlled study of trazodone in bulimia nervosa». J Clin Psychopharmacol, 9, 4, 8-1989, pàg. 254–9. DOI: 10.1097/00004714-198908000-00004. PMID: 2671058.
* ↑ Prasad A «Efficacy of trazodone as an anti obsessional agent». Pharmacol. Biochem. Behav., 22, 2, 2-1985, pàg. 347–8. DOI: 10.1016/0091-3057(85)90403-4. PMID: 3983224.
* ↑ Pigott TA, L'Heureux F, Rubenstein CS, Bernstein SE, Hill JL, Murphy DL «A double-blind, placebo controlled study of trazodone in patients with obsessive-compulsive disorder». J Clin Psychopharmacol, 12, 3, 6-1992, pàg. 156–62. DOI: 10.1097/00004714-199202000-00003. PMID: 1629380.
* 1 2 3 Marek GJ, McDougle CJ, Price LH, Seiden LS «A comparison of trazodone and fluoxetine: implications for a serotonergic mechanism of antidepressant action». Psychopharmacology, 109, 1-2, 1992, pàg. 2–11. DOI: 10.1007/BF02245475. PMID: 1365657.
* ↑ Vanina Y, Podolskaya A, Sedky K, et al. «Body weight changes associated with psychopharmacology». Psychiatric Services (Washington, D.C.), 53, 7, 7-2002, pàg. 842–7. PMID: 12096167.
* ↑ Watanabe N, Omori IM, Nakagawa A, et al. «Safety reporting and adverse-event profile of mirtazapine described in randomized controlled trials in comparison with other classes of antidepressants in the acute-phase treatment of adults with depression: systematic review and meta-analysis». CNS Drugs, 24, 1, 1-2010, pàg. 35–53. DOI: 10.2165/11319480-000000000-00000. PMID: 20030418.
* 1 2 Raffa RB, Shank RP, Vaught JL «Etoperidone, trazodone and MCPP: in vitro and in vivo identification of serotonin 5-HT1A (antagonistic) activity». Psychopharmacology, 108, 3, 1992, pàg. 320–6. DOI: 10.1007/BF02245118. PMID: 1387963.
* 1 2 Odagaki Y, Toyoshima R, Yamauchi T «Trazodone and its active metabolite m-chlorophenylpiperazine as partial agonists at 5-HT1A receptors assessed by [35S]GTPgammaS binding». Journal of Psychopharmacology (Oxford, England), 19, 3, 5-2005, pàg. 235–41. DOI: 10.1177/0269881105051526. PMID: 15888508.
* ↑ Kinney GG, Griffith JC, Hudzik TJ «Antidepressant-like effects of 5-hydroxytryptamine1A receptor agonists on operant responding under a response duration differentiation schedule». Behavioural Pharmacology, 9, 4, 7-1998, pàg. 309–18. PMID: 10065919.
* ↑ Asayesh K «Combination of trazodone and phenothiazines: a possible additive hypotensive effect». Canadian Journal of Psychiatry. Revue Canadienne De Psychiatrie, 31, 9, 12-1986, pàg. 857–8. PMID: 3802006.
* ↑ «Ficha técnica de la trazodona» (en castellà). AEMPS, 01-02-2012. [Consulta: 25 desembre 2019].
* ↑ Richelson E, Nelson A «Antagonism by antidepressants of neurotransmitter receptors of normal human brain in vitro». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 230, 1, 7-1984, pàg. 94–102. Arxivat de l'original el 2021-08-28. PMID: 6086881 [Consulta: 25 desembre 2019].
* ↑ Wander TJ, Nelson A, Okazaki H, Richelson E «Antagonism by antidepressants of serotonin S1 and S2 receptors of normal human brain in vitro». European Journal of Pharmacology, 132, 2-3, 12-1986, pàg. 115–21. DOI: 10.1016/0014-2999(86)90596-0. PMID: 3816971.
* ↑ Cusack B, Nelson A, Richelson E «Binding of antidepressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds». Psychopharmacology, 114, 4, 5-1994, pàg. 559–65. DOI: 10.1007/BF02244985. PMID: 7855217.
* ↑ Pälvimäki EP, Roth BL, Majasuo H, et al. «Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with the serotonin 5-HT2c receptor». Psychopharmacology, 126, 3, 8-1996, pàg. 234–40. DOI: 10.1007/BF02246453. PMID: 8876023.
* ↑ Tatsumi M, Groshan K, Blakely RD, Richelson E «Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters». European Journal of Pharmacology, 340, 2-3, 12-1997, pàg. 249–58. DOI: 10.1016/S0014-2999(97)01393-9. PMID: 9537821.
* ↑ Melzacka M, Rurak A, Vetulani J «Preliminary study of the biotransformation of two new drugs, trazodone and etoperidone». Polish Journal of Pharmacology and Pharmacy, 32, 4, 1980, pàg. 551–6. PMID: 7255270.
* ↑ Fong MH, Garattini S, Caccia S «1-m-Chlorophenylpiperazine is an active metabolite common to the psychotropic drugs trazodone, etoperidone and mepiprazole». The Journal of Pharmacy and Pharmacology, 34, 10, 10-1982, pàg. 674–5. PMID: 6128394.
* ↑ Maes M, Westenberg H, Vandoolaeghe E, et al. «Effects of trazodone and fluoxetine in the treatment of major depression: therapeutic pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions through formation of meta-chlorophenylpiperazine». Journal of Clinical Psychopharmacology, 17, 5, 10-1997, pàg. 358–64. Arxivat de l'original el 2011-08-16. DOI: 10.1097/00004714-199710000-00004. PMID: 9315986 [Consulta: 29 juny 2021]. Arxivat 2011-08-16 a Wayback Machine.
* ↑ Mihara K, Yasui-Furukori N, Kondo T, et al. «Relationship between plasma concentrations of trazodone and its active metabolite, m-chlorophenylpiperazine, and its clinical effect in depressed patients». Therapeutic Drug Monitoring, 24, 4, 8-2002, pàg. 563–6. Arxivat de l'original el 2011-08-16. DOI: 10.1097/00007691-200208000-00016. PMID: 12142643 [Consulta: 29 juny 2021]. Arxivat 2011-08-16 a Wayback Machine.
* ↑ Li AA, Marek GJ, Hand TH, Seiden LS «Antidepressant-like effects of trazodone on a behavioral screen are mediated by trazodone, not the metabolite m-chlorophenylpiperazine». European Journal of Pharmacology, 177, 3, 2-1990, pàg. 137–44. DOI: 10.1016/0014-2999(90)90263-6. PMID: 2311675.
* ↑ Vetulani J, Sansone M, Baran L, Hano J «Opposite action of m-chlorophenylpiperazine on avoidance depression induced by trazodone and pimozide in CD-1 mice». Psychopharmacology, 83, 2, 1984, pàg. 166–8. DOI: 10.1007/BF00429728. PMID: 6431467.
* ↑ Kast RE «Trazodone generates m-CPP: in 2008 risks from m-CPP might outweigh benefits of trazodone». The World Journal of Biological Psychiatry : the Official Journal of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry, 10, 4 Pt 2, 2009, pàg. 682–5. DOI: 10.1080/15622970902836022. PMID: 19384678.
* ↑ Workman EA, Tellian F, Short D «Trazodone induction of migraine headache through mCPP». The American Journal of Psychiatry, 149, 5, 5-1992, pàg. 712. PMID: 1575270.
* ↑ Rotzinger S, Fang J, Baker GB «Trazodone is metabolized to m-chlorophenylpiperazine by CYP3A4 from human sources». Drug Metab. Dispos., 26, 6, 01-06-1998, pàg. 572–5. PMID: 9616194.
* ↑ Jauch R, Kopitar Z, Prox A, Zimmer A «[Pharmacokinetics and metabolism of trazodone in man (author's transl)]» (en alemany). Arzneimittelforschung, 26, 11, 1976, pàg. 2084–9. PMID: 1037253.
* ↑ por MedlinePlus. «Trazodona» (en castellà). Enciclopedia médica en español, 01-08-2008. [Consulta: 22 abril 2010].
* ↑ «Ficha técnica de la trazodona» (en castellà). AEMPS, 01-03-2014. [Consulta: 25 desembre 2019].
* ↑ «Ficha técnica de trazodona en Vademecum».