# Proteïna-2 associada amb insulinoma (IA-2)

La proteïna associada amb insulinoma (IA-2), també anomenada antigen de les cèl·lules insulars 512 (ICA-512), pertany a la família de proteïnes tirosina fosfatasa (PTP) i està situada en el cromosoma 2q35 humà. Aquesta proteïna està codificada pel gen PTPRN. Específicament, la proteïna IA-2 és una PTP de tipus receptor.
Aquesta família de proteïnes són un tipus de molècules de senyalització que s'ocupen de la regulació d'una gran varietat de processos cel·lulars. Alguns d'aquests són la diferenciació, la transformació oncogènica, el cicle mitòtic i el creixement cel·lular.

## Localització

La proteïna-2 associada amb l'insulinoma pot expressar-se en cèl·lules d'origen neuroendocrí dins dels illots pancreàtics, la medul·la suprarenal, la hipòfisi o glàndula pituïtària i el sistema nerviós central.
Més concretament, en ordre de predominança, podem trobar la proteïna associada amb insulinoma (IA-2) expressada als illots pancreàtics, seguits dels nuclis amigdaloides i el còrtex prefrontal.
Fent referència als diferents compartiments subcel·lulars i en ordre descendent, la proteïna IA-2 és present principalment al nucli, a la membrana plasmàtica, als endosomes i a l'aparell de Golgi.

## Estructura
### Estructura primària

La proteïna associada amb l'insulinoma (IA-2) és una proteïna transmembrana de 979 aminoàcids, amb un pes d'uns 110kDa. Conté 4 regions principals:
* De l'aminoàcid 1 al 24: pèptid senyal (clau per establir el destí de la proteïna).
* De l'aminoàcid 25 al 576: regió extracel·lular glicocilada amb terminal NH2 (N-terminal).
* De l'aminoàcid 577 al 600: regió que travessa la membrana.
* De l'aminoàcid 601 al 979: regió citoplasmàtica amb terminal COOH (C-terminal).

### Estructura secundària

L'estructura secundària de la proteïna IA-2 es caracteritza per la presència d'hèlixs alfa, làmines beta i girs. Concretament trobem:
* 15 hèlixs alfa (aminoàcids 483-497, 501-503, 527-536, 538-545, 692-704, 706-717, 727-730, 735-737, 755-757, 788-790, 791-801, 885-896, 914-930, 938-946, 956-975)
* 15 cadenes beta (aminoàcids 471-477, 504-510, 513-518, 549-555, 766-770, 780-783, 805-808, 812-814, 826-832, 835-844, 846-858, 864-872, 877-880, 905-908, 910-913)
* 2 girs (aminoàcids 732-734, 859-861)

### Estructura terciària

L'estructura terciària de la proteïna-2 associada amb l'insulinoma (IA-2) ve determinada per les diferents interaccions que es donen entre els radicals dels aminoàcids, i conformen la seva estructura tridimensional en l'espai.

### Estructura quaternària

La proteïna IA-2 és un homodímer, és a dir, presenta una estructura quaternària formada per dues cadenes iguals.
La proteïna IA-2 conté dues regions que dimeritzen entre si, de manera que en plegar-se es combinen i donen lloc a una de doble. Aquest fet proporciona l'estructura quaternària característica de la proteïna. Concretament, la primera d'aquestes dues regions va de l'aminoàcid 449 al 575, mentre que la segona va de l'aminoàcid 601 al 732. D'aquesta manera tenen una llargada de 127 i 132 aminoàcids respectivament.

### Dominis

La proteïna IA-2 posseeix un únic domini proteic catalític, fet que determina que sigui una proteïna tirosina fosfatasa de tipus receptor. Aquest domini va de l'aminoàcid 709 al 969.

### Isoformes

S'han detectat i descrit 3 isoformes proteiques de la IA-2, les quals presenten petites diferències en la seqüència d'aminoàcids. A més, existeixen fins a 7 altres isoformes potencials.

### Epítops de la proteïna IA-2

Els epítops immunitaris, també anomenats determinants antigènics, són la seqüència de l'antigen per on s'uneixen els anticossos i, en el cas de l'IA-2, aquests epítops es troben exclusivament en la regió citoplasmàtica. Per tant, aquesta regió citoplasmàtica és la principal zona per al reconeixement d'anticossos de la proteïna IA-2.
Concretament distingim dues regions epitòpiques principals en la proteïna-2 associada amb insulinoma (IA-2): la regió del bucle WPAE i la part inferior de la regió central dels fulls β.
Aquestes dues regions es localitzen molt properes l'una de l'altra, fet que permet la formació d'interaccions de caràcter hidròfob, la qual cosa dona lloc a un nucli hidrofòbic ubicat al mig de la proteïna.
Específicament, els residus que interaccionen són Trp795, Val798 i I806 de la primera regió, i els residus Phe854, Leu856 i Leu867 de la segona regió.

## Funcions

La proteïna-2 associada amb l'insulinoma (IA-2) és una proteïna de membrana, fet que li permet regular l'entrada i sortida de partícules a la cèl·lula, mitjançant vesícules de secreció. L'IA-2 és necessària perquè pugui tenir lloc l'acumulació usual de vesícules secretores en els illots pancreàtics, la hipòfisi i l'hipocamp. D'aquesta manera, és capaç d'efectuar les seves funcions, entre les quals destaquen:
* D'una banda, la proteïna IA-2 participa en el procés de secreció d'insulina, el qual es duu a terme a les cèl·lules β dels illots pancreàtics. L'IA-2 és l'encarregada de modular la secreció d'aquesta hormona i evitar la seva degradació, segons els nivells de glucosa en sang, ja que la insulina és responsable de regular la velocitat de consum d'aquest monosacàrid.
* D'altra banda, estudis recents han determinat que la proteïna IA-2 també té un paper important en la secreció dels neurotransmissors dopamina, noradrenalina i serotonina, pel fet que aquesta proteïna es troba a les cèl·lules neuroendocrines de tot el cos.
No només s'ha trobat que la sobreexpressió d'IA-2 augmenta la secreció de dopamina, i de la mateixa manera, la manca d'aquesta proteïna es tradueix en una falta de dopamina, sinó que a més s'ha descobert que la proteïna IA-2 influeix en el nivell d'altres proteïnes (Rab3A, IA-2β i secrogranina II), també de forma directament proporcional.
A més, cal afegir que la proteïna IA-2 és necessària per mantenir els nivells d'expressió i alliberament de renina.
Una altra funció d'aquesta proteïna, que es dona únicament en dones, consisteix en l'acumulació i secreció de dues hormones hipofisiàries: l'hormona fol·licle-estimulant (FSH) i l'hormona luteïnitzant (LH).
En resum, podem concloure que la principal funció de la proteïna-2 associada amb l'insulinoma (IA-2) és l'efecte regulador de la secreció cel·lular tant d'hormones com de neurotransmissors.
Per acabar, cal recalcar que la proteïna-2 associada a l'insulinoma (IA-2) no té activitat enzimàtica intrínseca.

## Activitat enzimàtica

A diferència d'altres proteïnes tirosina fosfatases (PTP), la proteïna-2 associada a l'insulinoma (IA-2) no té activitat enzimàtica cap als substrats usuals de PTP. Aquesta falta d'activitat és deguda al reemplaçament de residus (aminoàcids enllaçats formant una cadena polipeptídica), essencials per a la catàlisi. Tot i produir-se mutacions posteriors en aquests residus, l'activitat catalítica restaurada no és suficient en comparació als enzims PTP comuns.
En els PTP convencionals, la presència i el moviment del bucle WPD és important per la catàlisi del substrat. Aquest bucle es troba obert en els estats lliures per tal de poder accedir al substrat i unir-se al lligand. Un cop el lligand s'ha unit, el bucle es tanca per estabilitzar-ho. El bucle WPD en estat tancat conté àcid aspàrtic.
En el cas de la proteïna IA-2, l'àcid aspàrtic es substitueix per Ala877-Glu878. A conseqüència d'aquest canvi s'origina un bucle WPAE. El bucle WPAE es troba sempre tancat, fins i tot quan el centre actiu està buit de substrat. Aquesta característica impedeix l'accés de substrats de pèptids o molècules grans, de manera que l'activitat enzimàtica queda suspesa.
Concretament, hi ha quatre residus claus per l'activitat enzimàtica que no es conserven a l'IA-2. Aquests són: His740, Ala877, Asp911 i Arg954. Alineant les seqüències de la proteïna IA-2 amb altres PTP, com per exemple PTP1B i TCPTP, s'observa que a l'IA-2 els quatre residus esmentats no es conserven. Aquests aminoàcids corresponen a Tyr46, Asp181, Ala227 i Gln262, respectivament, en les proteïnes PTP1B i TCPTP.

## Anticossos contra la proteïna-2 associada amb insulinoma

Els autoanticossos contra la proteïna associada a l'insulinoma (IA-2), els anticossos anti-insulina (AAI) i els anticossos contra l'àcid glutàmic descarboxilasa (GADA), entre d'altres, actuen contra les proteïnes de les cèl·lules beta pancreàtiques, encarregades de la secreció d'hormones com la insulina.
A conseqüència d'aquest fet, aquests anticossos esdevenen importants marcadors serològics de la diabetis mellitus de tipus 1, malaltia resultant de la destrucció de les cèl·lules beta dels illots pancreàtics a través de la desfosforilació del receptor d'insulina.
Per tal de realitzar un ràpid i precoç diagnòstic de la diabetis mellitus de tipus 1 es poden mesurar mitjançant una anàlisi de sang els anticossos relacionats amb l'activitat contra les cèl·lules beta. Aquests es detecten en els sèrums d'aproximadament el 60-80% dels pacients diabètics de tipus 1 d'aparició recent. A més, en el cas dels pacients que encara no han desenvolupat la malaltia, la presència d'autoanticossos contra IA-2 al sèrum indica que en els següents 5 anys tenen un 50% de probabilitat de desenvolupar-la.
Per tant, la identificació d'aquests anticossos ha ampliat la nostra capacitat de predir la malaltia i pot ser extremadament valuosa en la recerca de teràpies específiques per a antígens per tal de prevenir aquest tipus de diabetis.

## Vegeu també

* Insulinoma
* Illots de Langerhans
* Epítop
* Diabetis mellitus de tipus 1
* Autoanticòs
* Gen
* Mutacions
* Aminoàcid
* Hèlix alfa
* Làmina beta
* Insulina
* Dopamina
* Isoformes

## Referències

* 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000054356 - Ensembl, May 2017
* 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026204 – Ensembl, May 2017
* ↑ «Human PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
* ↑ «Mouse PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
* ↑ «Symbol report for PTPRN» (en anglès). HGNC, 02-11-2020. [Consulta: 2 novembre 2020].
* ↑ «PTPRN Gene - GeneCards | PTPRN Protein | PTPRN Antibody». [Consulta: 7 novembre 2020].
* ↑ «Expression of PTPRN in cancer - Summary - The Human Protein Atlas». [Consulta: 7 novembre 2020].
* ↑ «Anti-IA2 RIA» (en anglès). DIAsource ImmunoAssays S.A, 25-10-2020. Arxivat de l'original el 23 d’octubre 2021. [Consulta: 25 octubre 2020].
* ↑ Notkins, A. L.; Lan, M. S.; Leslie, R. D. «IA-2 and IA-2beta: the immune response in IDDM». Diabetes/Metabolism Reviews, 14, 1, 01-03-1998, pàg. 85–93. DOI: 10.1002/(sici)1099-0895(199803)14:13.0.co;2-i. ISSN: 0742-4221. PMID: 9605631.
* ↑ Hermel, J. M.; Dirkx, R.; Solimena, M. «Post-translational modifications of ICA512, a receptor tyrosine phosphatase-like protein of secretory granules». The European Journal of Neuroscience, 11, 8, 01-08-1999, pàg. 2609–2620. DOI: 10.1046/j.1460-9568.1999.00677.x. ISSN: 0953-816X. PMID: 10457160.
* ↑ Arvan, Peter; Pietropaolo, Massimo; Ostrov, David; Rhodes, Christopher J. «Islet Autoantigens: Structure, Function, Localization, and Regulation». Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 2, 8, 01-08-2012. DOI: 10.1101/cshperspect.a007658. ISSN: 2157-1422. PMC: 3405822. PMID: 22908193.
* 1 2 3 «UniProtKB - Q16849 (PTPRN_HUMAN)» (en anglès). Uniprot, 06-11-2020. [Consulta: 6 novembre 2020].
* ↑ «PTPRN Gene - GeneCards | PTPRN Protein | PTPRN Antibody». [Consulta: 8 novembre 2020].
* ↑ Torkko, Juha M.; Primo, M. Evangelina; Dirkx, Ronald; Friedrich, Anne; Viehrig, Antje «Stability of proICA512/IA-2 and its targeting to insulin secretory granules require β4-sheet-mediated dimerization of its ectodomain in the endoplasmic reticulum». Molecular and Cellular Biology, 35, 6, 01-03-2015, pàg. 914–927. DOI: 10.1128/MCB.00994-14. ISSN: 1098-5549. PMC: 4333099. PMID: 25561468.
* 1 2 3 Kim, Seung Jun; Jeong, Dae Gwin; Jeong, Sook Kyung; Yoon, Tae-Seong; Ryu, Seong Eon «Crystal Structure of the Major Diabetes Autoantigen Insulinoma-Associated Protein 2 Reveals Distinctive Immune Epitopes» (en anglès). Diabetes, 56, 1, 01-01-2007, pàg. 41–48. DOI: 10.2337/db06-0237. ISSN: 0012-1797. PMID: 17192463.
* ↑ Bonifacio, E.; Lampasona, V.; Bingley, P. J. «IA-2 (islet cell antigen 512) is the primary target of humoral autoimmunity against type 1 diabetes-associated tyrosine phosphatase autoantigens». Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), 161, 5, 01-09-1998, pàg. 2648–2654. ISSN: 0022-1767. PMID: 9725268.
* 1 2 Lampasona, V.; Bearzatto, M.; Genovese, S.; Bosi, E.; Ferrari, M. «Autoantibodies in insulin-dependent diabetes recognize distinct cytoplasmic domains of the protein tyrosine phosphatase-like IA-2 autoantigen». Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), 157, 6, 15-09-1996, pàg. 2707–2711. ISSN: 0022-1767. PMID: 8805677.
* ↑ Nishimura, Takuya; Harashima, Shin-Ichi; Yafang, Hu; Notkins, Abner Louis «IA-2 modulates dopamine secretion in PC12 cells». Molecular and Cellular Endocrinology, 315, 1-2, 05-02-2010, pàg. 81–86. DOI: 10.1016/j.mce.2009.09.023. ISSN: 1872-8057. PMC: 3495171. PMID: 19799965.
* ↑ «PTPRN protein expression summary - The Human Protein Atlas». [Consulta: 7 novembre 2020].
* ↑ «IA-2 Antibody» (en anglès). questdiagnostics, 01-11-2020. [Consulta: 1r novembre 2020].
* ↑ «IA2 - Clinical: Islet Antigen 2 (IA-2) Antibody, Serum». [Consulta: 8 novembre 2020].
* ↑ Boduła, Andrzej; Wdowczyk, Michał; Adamiec, Rajmund «[The role of protein tyrosine phosphatase (PTP-1B) in insulin resistance]». Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej (Online), 59, 16-05-2005, pàg. 203-207. ISSN: 1732-2693. PMID: 15928604.

## Enllaços externs

* https://biorender.com/
* https://www.uniprot.org/
* https://www.proteinatlas.org/
* https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
* https://www.genecards.org/