# Bioimpressió 3D

La impressió 3D en aplicacions de biologia utilitza les tècniques bàsiques de la impressió 3D amb la incorporació de sistemes de combinació de cèl·lules i de substàncies que estimulen el creixement cel·lular i també de biomaterials per fabricar elements usats en la biomedicina que imiten al màxim les característiques del teixit natural. Generalment, la bioimpressió en 3D utilitza el mètode 'capa a capa' per dipositar materials coneguts com a biotintes per crear estructures semblants a teixits que s'utilitzaran posteriorment en camps d'enginyeria mèdica i de teixits orgànics.
La bioimpressió cobreix una àmplia gamma de materials biològics. Actualment, la bioimpressió es pot utilitzar per imprimir teixits i òrgans per ajudar en la investigació de medicaments. Tot i això, les innovacions que es presenten van des de la bioimpressió de cèl·lules o matrius extracel·lulars dipositades en cada capa de gel 3D fins a produir el teixit o l'òrgan desitjat. A més, la bioimpressió 3D ha començat a incorporar la impressió d'estructures tipus bastida que es poden utilitzar en treballs de regeneració d'articulacions i de lligaments.

## Procés

El procés de bioimpressió 3D generalment transcorre en tres fases: preparació, bioimpressió i estabilització.

### Fase de preparació

És el procés de creació d'un model que després permetrà que la impressora seleccioni­­­­­ els materials que s'utilitzaran. Un dels primers passos és obtenir una biòpsia de l'òrgan que es vol duplicar. Les tecnologies habituals utilitzades per a la bioimpressió són la tomografia computaritzada (TC) i la ressonància magnètica (RMI). Per imprimir amb mode 'capa a capa' es fa la reconstrucció tomogràfica en imatge. Les imatges, ara 2D, s'envien a la impressora per l'execució. Un cop creada la imatge, es seleccionen i aïllen unes determinades cèl·lules per a què es multipliquin. A continuació, aquestes cèl·lules es barregen amb un material liquat especial que proporciona oxigen i altres nutrients per a mantenir-les vives. En alguns processos, les cèl·lules estan encapsulades en esferoides cel·lulars de 500 micres de diàmetre. Per a fer aquesta agregació de cèl·lules no és necessari usar una bastida. En processos com els d'extrusió aquestes cèl·lules són necessàries per a la fusió en teixits de tipus tubular.

### Bioimpressió

En la segona fase, es fa la barreja del líquid amb cèl·lules, matrius i nutrients, coneguda com a biotinta, i es col·loca en un cartutx d'impressora tenint en compte les exploracions mèdiques dels pacients. Quan el que s'ha bioimprès, teixit en estat d'esbós, es transfereix a una incubadora, les cèl·lules que contenen maduren per fer el teixit objectiu.
La bioimpressió 3D per fabricar construccions biològiques consisteix generalment a dipositar cèl·lules amb l'ajuda d'una bastida biocompatible mitjançant un mètode continu 'capa a capa' generant estructures tridimensionals semblants al teixit. S'ha demostrat que als òrgans artificials com els fetges i els ronyons produïts per bioimpressió 3D els manquen elements crucials que afecten el cos com els vasos sanguinis en funcionament, els túbuls per recollir l'orina i el creixement de milers de milions de cèl·lules necessaris per a aquests òrgans. Sense aquests components, el cos no té cap forma d'obtenir els nutrients essencials i l'oxigen en l'interior. Atès que cada teixit del cos està compost de manera natural per diferents tipus de cèl·lules, moltes tecnologies d'impressió d'aquestes cèl·lules varien en la seva capacitat per assegurar l'estabilitat i la viabilitat de les cèl·lules durant el procés de fabricació. Alguns dels mètodes que s'utilitzen per a la bioimpressió 3D de cèl·lules són la fotolitografia, la bioimpressió magnètica, l'estereolitografia i l'extrusió directa de cèl·lules.

### Fase d'estabilització

És necessari que el material biològic creat tingui una estructura estable. Si aquest procés no es manté bé, es compromet la integritat mecànica i la funcionalitat de l'objecte imprès en 3D. Pel manteniment de l'objecte, calen estimulacions tant mecàniques com químiques. Aquestes estimulacions envien senyals a les cèl·lules per controlar la remodelació i el creixement dels teixits. A més, als desenvolupaments recents, les tecnologies de bioreactor han permès la ràpida maduració dels teixits, la vascularització dels teixits i la capacitat de sobreviure en trasplantaments.
Els bioreactors tenen com a fi proporcionar un transport convectiu de nutrients, creant ambients de microgravitat, canviant la pressió que provoca que la solució flueixi a través de les cèl·lules o bé afegeixi compressió per a una càrrega dinàmica o estàtica. Cada tipus de bioreactor és ideal per a diferents tipus de teixit, per exemple els bioreactors de compressió són ideals per al teixit cartílag.

## Recerca sobre la bioimpressió

En aquest camp, els investigadors han fet estudis centrats a produir òrgans vius elaborats amb propietats biològiques i mecàniques adequades. La bioimpressió 3D s'enfoca en tres àrees principals: Bio imitació, autoassemblatge autònom i els blocs per la construcció de petits mini teixits.

### Bio imitació

La bioimpressió considera, en primer lloc, la bioimitació, que es coneix com a biomimètica. El seu principal objectiu és formar estructures idèntiques a la original existents als teixits i òrgans naturals del cos humà. La biomimètica requereix una duplicació de la forma dels òrgans i teixits originals i també de l'estructura i el microambient del seu hàbitat. L'aplicació biomimètica en bioimpressió consisteix en la creació de parts orgàniques i extracel·lulars idèntiques. Per a què aquest objectiu tingui èxit, els teixits s'han de replicar a escala micro. Per tant, és necessari comprendre el microambient, la naturalesa de les forces biològiques en aquest microambient, l'organització precisa de tipus cel·lulars funcionals i de suport, els factors de solubilitat i la composició de la matriu extracel·lular.

### Assemblatge autònom

L'assemblatge autònom és un segon objectiu de la bioimpressió. Aquest enfocament es basa en el procés de desenvolupament físic d'òrgans embrionaris com a model per a replicar en els teixits que es volen crear. Quan les cèl·lules estan al seu desenvolupament inicial, creen el seu propi bloc de construcció de matriu extracel·lular, la senyalització cel·lular adequada i la disposició i patronatge independents per proporcionar les funcions biològiques i la microarquitectura requerides. L'assemblatge autònom exigeix informació específica sobre les tècniques de desenvolupament dels teixits i òrgans de l'embrió. Hi ha un model sense bastides de suport (en anglès, scaffold-free) que utilitza esferoides autoassemblants que se sotmeten a la fusió i la disposició cel·lular per a semblar teixits en evolució. L'assemblatge autònom depèn de la cèl·lula com a motor fonamental de la histogènesi, guiant els blocs de construcció, les propietats estructurals i funcionals d'aquests teixits. Requereix una comprensió més profunda de com es desenvolupen els mecanismes dels teixits embrionaris i del microambient que l'envolta per crear els teixits bioimpresos.

### Miniteixit

La recerca sobre la bioimpressió s'enfoca en tercer lloc vers una combinació tant de la biomimètica com a de l'autoassemblatge que es coneix com miniteixits. Els òrgans i els teixits estan construïts mitjançant components funcionals molt petits. Per als miniteixits, el mètode consisteix a prendre aquestes petites peces i fabricar-les i organitzar-les en una estructura més gran.

## Impressores

Com les impressores habituals de tinta, les bioimpressores tenen tres components principals. Aquests són el maquinari utilitzat, el tipus de tinta bio i el material sobre el qual s'imprimeix (biomaterials). «La tinta biològica és un material elaborat a partir de cèl·lules vives que es comporta molt com un líquid, permetent crear la forma desitjada. Per fer biotinta, els científics creen una suspensió de cèl·lules que es poden carregar en un cartutx i inserir en una impressora dissenyada especialment, juntament amb un altre cartutx que conté un gel conegut com a biopaper.» Hi ha tres tipus principals d'impressores que s'han utilitzat: impressores d'injecció de tinta, impressores assistides per làser i impressores d'extrusió. Les impressores d'injecció de tinta s'utilitzen principalment en bioimpressió per a productes a gran escala i de ràpida entrega. Un tipus d'impressora d'injecció de tinta, anomenada impressora d'injecció de tinta per demanda, imprimeix materials en quantitats exactes, minimitzant els costos i els residus. Les impressores que utilitzen làsers proporcionen impressió d'alta resolució però aquestes impressores sovint són de preu elevat. Les impressores d'extrusió imprimeixen capa a capa, de la mateixa manera que la impressió 3D, per a crear peces. A més, les impressores d'extrusió també poden utilitzar hidrogels amb cèl·lules en infusió.

## Aplicacions

Hi ha diverses aplicacions per a la bioimpressió 3D en l'àmbit mèdic. Un pacient infantil amb una malaltia respiratòria rara coneguda com a traqueobroncomalàcia (TBM) va rebre una fèrula traqueal que es va crear amb impressió 3D. La bioimpressió 3D es pot utilitzar per reconstruir teixits de diverses parts del cos. Els pacients amb malaltia a la bufeta en fase terminal poden ser tractats mitjançant l'ús de teixits de bufeta impresos per a reconstruir l'òrgan danyat. Aquesta tecnologia també pot aplicar-se als ossos, a la pell, al cartílag i al teixit muscular. Tot i que un objectiu a llarg termini de la tecnologia de bioimpressió 3D és reconstruir un òrgan complet, no ha tingut gaire èxit en imprimir òrgans completament funcionals. A diferència de la implantació de stents en vasos sanguinis, els òrgans tenen formes complexes i són significativament més difícils de bioimprimir. Un cor bioimprès, per exemple, no només ha de complir els requisits estructurals, sinó que també ha de requerir la vascularització, la càrrega mecànica i la propagació de senyals elèctrics. Tanmateix, uns investigadors israelians van construir un cor de la mida del d'un conill amb cèl·lules humanes l'any 2019.

## Impacte

La bioimpressió 3D contribueix a avenços importants en l'àmbit mèdic de l'enginyeria de teixits, permetent fer investigació sobre materials innovadors coneguts com a biomaterials. Els biomaterials són els materials adaptats i utilitzats per imprimir objectes tridimensionals. Algunes de les substàncies biològiques més notables, recentment elaborades, acostumen a tenir més resistència a esforços mecànics que molts materials corporals, inclosos els teixits tous i els ossos. Aquests materials podran actuar com a futurs substituts, fins i tot millores, dels materials originals del cos. L'alginat, per exemple, és un polímer aniòic amb moltes implicacions biomèdiques que inclouen la viabilitat, la forta biocompatibilitat, la baixa toxicitat i una capacitat estructural més forta en comparació amb algun material estructural del cos. Els hidrogels sintètics també són habituals, inclosos els gels a base de PV. La combinació d'àcid amb un reticulador basat en UV, ha estat avaluada pel Wake Forest Institute of Medicine i s'ha qualificat de biomaterial adequat. Hi ha enginyers que també exploren altres opcions com, per exemple, imprimir microcanals que puguin maximitzar la difusió de nutrients i oxigen dels teixits veïns. A més, l'Agència per a la Reducció de l'Amenaça de Defensa té l'objectiu d'imprimir miniòrgans com cors, fetges i pulmons per la possibilitat de poder provar nous fàrmacs amb més precisió i potser eliminar la necessitat de fer proves en animals vius.

## Vegeu també

* Impressora 3D

## Referències

* 1 2 Sing, Deepti; Thomas, Daniel «Advances in medical polymer technology towards the panacea of complex 3D tissue and organ manufacture» (en anglès). American Journal of Surgery, 217, 4, 18-05-2018, pàg. 807–808. DOI: 10.1016/j.amjsurg.2018.05.012. PMID: 29803500.
* ↑ Hinton, Thomas J.; Jallerat, Quentin; Palchesko, Rachelle N.; Park, Joon Hyunk; Grodzicki, Martin S.; Shue, Ramadan, Hudson, Feinberg «Three-dimensional printing of complex biological structures by freeform reversible embedding of suspended hydrogels» (en anglès). Science Advances, 1, 23-10-2015, pàg. 9. Bibcode: 1E0758H 2015SciA... 1E0758H. DOI: 10.1126/sciadv.1500758. PMC: 4646826. PMID: 26601312.
* 1 2 Thomas, Daniel J. «Could 3D bioprinted tissues offer future hope for microtia treatment?» (en anglès). International Journal of Surgery, 32, 01-08-2016, pàg. 43-44. DOI: 10.1016/j.ijsu.2016.06.036. PMID: 27353851.
* ↑ Nakashima, Yasuharu; Okazak, Ken; Nakayama, Koichiet; Okada, Seiji; Mizu-uchi, Hideki «Bone and Joint Diseases in Present and Future» (en japonès). Fukuoka Igaku Zasshi = Hukuoka Acta Medica, 108, 1, 01-01-2017, pàg. 1-7. PMID: 26856235.
* 1 2 3 4 5 Shafiee, Ashkan; Atala, Anthony «Printing Technologies for Medical Applications» (en anglès). Trends in Molecular Medicine, 22, 3, 01-03-2016, pàg. 254-265. DOI: 10.1016/j.molmed.2016.01.003. PMID: 26856235.
* 1 2 Ozbolat, Ibrahim T. «Bioprinting scale-up tissue and organ constructs for transplantation» (en anglès). Trends in Biotechnology, 33, 7, 01-07-2015, pàg. 395-400. DOI: 10.1016/j.tibtech.2015.04.005. PMID: 25978871.
* 1 2 3 Chua, Chee Kai; Yeong, Wai Yee. Bioprinting: Principles and Applications (en anglès). Singapore: World Scientific Publishing Co., 27/11/2014, p. 196. ISBN 9789814612104.
* 1 2 3 Cooper-White, Macrina «How 3D Printing Could End The Deadly Shortage Of Donor Organs» (en anglès). Huffpost Science. TheHuffingtonPost.com, Inc., 01-03-2015 [Consulta: 17 febrer 2016].
* 1 2 Harmon, Katherine «A sweet solution for replacing organs» (pdf) (en anglès). Scientific American, 308, 4, 2013, pàg. 54-55. Arxivat de l'original el 2016-02-17. Bibcode: 2013SciAm.308d..54H. DOI: 10.1038/scientificamerican0413-54 [Consulta: 17 febrer 2016].
* 1 2 3 4 5 Murphy, Sean; AStala, Anthony «3D bioprinting of tissues and organs» (en anglès). Nature Biotechnology, 32, 8, 05-08-2014, pàg. 773-785. DOI: 10.1038/nbt.2958. PMID: 25093879.
* 1 2 3 4 Yoo, James; Atala, Anthony «Bio-printing: 3D printing comes to life» (en anglès). Nature Biotechnology, 2015.
* ↑ Thomas, Daniel; Singh, Deepti «Novel techniques of engineering 3D vasculature tissue for surgical procedures». The American Journal of Surgery, 218, 1, 12-06-2018, pàg. 235-236. DOI: 10.1016/j.amjsurg.2018.06.004. PMID: 29929908.
* ↑ Manappallil, John. Basic Dental Materials (en anglès). 1a.. Nova Delhi: JP Medical Ltd., 2015, p. 417. ISBN 9789352500482.
* ↑ «Analysis of drop-on-demand piezo inkjet performance» (en anglès). AIP Publishing, 21-02-2020. [Consulta: 14 juliol 2020].
* ↑ Zopf, Davod A.; Hollister, Scott J.; Nelson, Marc E.; Ohye, Richard G.; Green, Glenn E. «Bioresorbable Airway Splint Created with a Three-Dimensional Printer». The New England Journal of Medicine, 2013, pàg. 2043-2045. DOI: 10.1056/NEJMc1206319. PMID: 23697530.
* ↑ Atala, Anthony; Bauer, Stuard B.; Soker, Shay; Yoo, James J.; Retik, Alan B. «Tissue-engineered autologous bladders for patients needing cystoplasty» (en anglès). The Lancet, 367, 9518, 04-04-2006, pàg. 1241-1246. DOI: 10.1016/S0140-6736(06)68438-9. PMID: 16631879.
* ↑ Hong, Nhayoung; Yang, Gi‐Hoon; Lee, JaeHwan; Kim, GeunHyung «3D bioprinting and its in vivo applications» (en anglès). Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 20-01-2017, pàg. 444-459. DOI: 10.1002/jbm.b.33826. PMID: 28106947.
* ↑ Sommer, Adir C.; Blumenthal, Eytan Z. «Implementations of 3D printing in ophthalmology» (en anglès i alemany). Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv Fur Klinische und Experimentelle Ophthalmologie, 16-04-2019, pàg. 1815-1822. DOI: 10.1007/s00417-019-04312-3. PMID: 30993457.
* ↑ Cui, Haitao; Miao, Shida; Esworthy, Timothy; Zhou, Xuan; Lee, Se-jun; Chengyu Liu, Zu-xi Yu, John P. Fisher, Muhammad Mohiuddin, Lijie Grace Zhang «3D bioprinting for cardiovascular regeneration and pharmacology» (en anglès). PubMed - Advanced Drug Delivery Reviews, 132, 24-07-2018, pàg. 252-269. DOI: 10.1016/j.addr.2018.07.014. PMID: 30053441.
* ↑ Freeman, David «Israeli scientists create world's first 3D-printed heart using human cells» (en anglès). NBC News, 19-04-2019 [Consulta: 14 juliol 2020].
* ↑ Crawford, Mark «Creating Valve Tissue Using 3-D Bioprinting» (en anglès). American Society of Mechanical Engineers., 06-05-2013.
* ↑ Murphy, Sean V.; Skardal Anthony Atala, Aleksander; Atala, Anthony «Evaluation of hydrogels for bio-printing applications» (en anglès). Journal of Biomedical Materials Research Part A, 101, 31-08-2012, pàg. 272–284. DOI: 10.1002/jbm.a.34326. PMID: 22941807.