# كلورامفينيكول

كلورامْفينيكول هو مضادٌ حيوي مفيدٌ لعلاج عددٍ من الالتهابات البكتيريَّة، حيث يستخدم مرهمًا للعين لعلاج التهاب الملتحمة، وعبر الفم أو الوريد لعلاج التهاب السحايا والطاعون والكوليرا وحمى التيفوئيد. لا يوصى باستعماله عبر الفم أو الوريد في حال توافر مضادٍ حيوي أكثر أمانًا، كما يوصى بمراقبة مستويات الدواء في الدم ومستويات خلايا الدم كل يومين أثناء العلاج.
قد يُسبب الكلورامفينيكول عددًا من الآثار الجانبيَّة، وتتضمن كبت نِقْي العظم والغثيان والإسهال، كما قد يؤدي كبت النِقْي إلى الوفاة. لتقليل مخاطر الآثار الجانبيَّة، فإنَّ مدة العلاج يجب أن تكون قصيرةً قدر الإمكان. قد يحتاج الأشخاص الذين يعانون من مشاكل في الكبد أو الكلى إلى جرعاتٍ أقل. أما في الرضع الصغار، فقد تحدث حالةٌ تُعرف باسم متلازمة الطفل الرمادي والتي تؤدي إلى انتفاخ المعدة وانخفاض ضغط الدم. لا ينصح عادةً باستخدامه في أواخر الحمل وأثناء الرضاعة الطبيعية. يعد الكلورامفينيكول مضادًا حيويًا واسع الطيف والذي يوقف نمو البكتيريا عادةً عبر إيقاف إنتاج البروتينات.
اكتُشف الكلورامفينيكول بعد عزله من المُتَسلسلة الفنزويليَّة عام 1947. حددت بنيته الكيميائية وصنّع للمرة الأولى عام 1949، كما أُدرج في قائمة الأدوية الأساسية النموذجية لمنظمة الصحة العالمية.

## الاستعمالات الطبية

كان الكلورامفينيكول يستعمل أساسًا في علاج التيفوئيد، ولكن ظهور السلمونيلا التيفيَّة المقاومة لأدويةٍ متعددة أدى إلى نُدرة استعماله لهذا الغرض إلا إذا كان الكائن الحي حساسًا له. لم تعد منظمة الصحة العالمية توصي باستعمال الكلورامفينيكول فقط كخطٍ أول لعلاج التهاب السحايا في البلدان منخفضة الدخل، ولكنها توصي بأنه يمكن استعماله بحذرٍ إذا لم تكن هناك بدائل متاحة.
أعيد تقييم الكلورامفينيكول خلال العقد الماضي بكونه عاملًا قديمًا له إمكاناتٌ ضد الالتهابات الجهازية بسبب الكائنات الحية الدقيقة إيجابية الغرام المقاومة لأدوية متعددة (وتتضمن المكورة المعوية المقاومة للفانكوميسين). أظهرت البيانات المخبريَّة نشاطًا ضد غالبية (>80%) سلالات المعوية البرازيَّة المقاومة للفانكوميسين.
أما على مستوى الوقاية من التهاب باطن المقلة، وهو أحد مضاعفات جراحة الساد، فقد وجدت مراجعةٌ منهجية أجريت عام 2017 أدلةً معتدلة على أنَّ استخدام قطرات العين المحتوية على الكلورامفينيكول بالإضافة إلى حقنة مضاد حيوي (سيفيوروكزيم أو بنسلين) من المرجح أن يقلل من خطر الإصابة بالتهاب باطن المقلة، مقارنةً بقطرات العين أو حقن المضادات الحيويَّة وحدها.

### الطيف

يعد الكلورامفينيكول مضادًا حيويًا واسع الطيف، كما أنه فعالٌ في علاج عداوى العين مثل التهاب الملتحمة والتهاب الجفن وغيرها التي تسببها عدة أنواعٍ من البكتيريا والتي تشمل المكورة العنقودية الذهبيَّة والمكورة الرئويَّة والإشريكيَّة القولونيَّة. ولكنه غير فعالٍ ضد الزائفة الزنجاريَّة. تمثل بيانات القابلية التالية التركيز المثبط الأدنى لبعض الكائنات الحية ذات الأهمية الطبية.
* الإشريكيَّة القولونيَّة: 0.015 – 10,000 مكغ/مل
* المكورة العنقودية الذهبيَّة: 0.06 – 128 مكغ/مل
* المكورة الرئويَّة: 2 – 16 مكغ/مل
تعتمد كلٌ من هذه التركيزات على سلالة البكتيريا المستهدفة. فمثلًا، تظهر بعض سلالات الإشريكيَّة القولونيَّة مقاومةً تلقائيةً للكلورامفينيكول.

### المقاومة

توجد ثلاث آلياتٍ معروفة لمقاومة الكلورامفينيكول: انخفاض نفوذية الغشاء، وطفرة في الوُحيدة الريبوسومية 50 سفدبيرج $^{[الإنجليزية]}$، وإنتاج ناقلة أسيتيل الكلورامفينيكول. من السهل اختيار انخفاض نفوذية الغشاء للكلورامفينيكول في المختبر عن طريق المرور التسلسلي للبكتيريا، وهذه هي الآلية الأكثر شيوعًا لمقاومة الكلورامفينيكول منخفضة المستوى. أما المقاومة عالية المستوى فتمنح بواسطة جين ناقلة أسيتيل الكلورامفينيكول (الاسم العلمي: cat-gene)؛ ويشفر هذا الجين إنزيم ناقلة أسيتيل الكلورامفينيكول $^{[الإنجليزية]}$، والذي يعطل الكلورامفينيكول عن طريق ربط تساهمي لمجموعة أو مجموعتين من الأسيتيل، المشتقة من أسيتيل-إس-مرافق الإنزيم-أ (الاسم العلمي: acetyl-S-coenzyme A)، بمجموعات الهيدروكسيل على جزيء الكلورامفينيكول، وبدورها تمنع الأسْتلة الكلورامفينيكول من الارتباط بالريبوسوم. تعد الطفرات المسببة للمقاومة في الوُحيدة الريبوسومية 50 سفدبيرج نادرة.
قد تُحمل مقاومة الكلورامفينيكول على بلازميدٍ يشفر أيضًا مقاومةً لأدويةٍ أخرى، ومن الأمثلة على ذلك بلازميد أ.ك.كو.ت «ACCoT» (A=أمبيسيلين، C=كلورامفينيكول، Co=كوتريموكسازول، T=تيتراسايكلن)، الذي يساهم في المقاومة المتعددة للأدوية في التيفوئيد (تسمى أيضًا عوامل المقاومة $^{[الإنجليزية]}$).
منذ عام 2014، أصبحت بعض سلالات المعوية البرازيَّة والزائفة الزنجاريَّة مقاومةً للكلورامفينيكول. كما طورت بعض سلالات الفيونيلة $^{[الإنجليزية]}$ والمكورة العنقودية الرأسيَّة $^{[الإنجليزية]}$ مقاومةً للكلورامفينيكول بدرجاتٍ متفاوتة. أيضًا هناك بعض جينات المقاومة الأخرى المعروفة، مثل هيدرولاز الكلورامفينيكول، وناقلة فسفات الكلورامفينيكول.

## الآثار الجانبية
### فقر الدم اللاتنسجي

يُعد فقر الدم اللاتنسجي أخطر الآثار الضائرة للعلاج بالكلورامفينيكول، وعلى الرغم أنه نادر الحدوث إلا أنه مميت أحيانًا. كما يعد خطر الإصابة بفقر الدم اللاتنسجي مرتفعٌ لدرجةٍ تكفي للبحث عن بدائل للكلورامفينيكول. وعلى الرغم من أنَّ علاجات فقر الدم اللاتنسجي متاحةٌ إلا أنها باهظة الثمن، وأيضًا لا توجد طريقة للتنبؤ بمن قد يعاني أو لا يعاني من هذا التأثير الضائر، حيث أنه يحدث عادةً بعد أسابيعٍ أو أشهرٍ من توقف العلاج، وقد يكون هناك دورٌ للقابلية الوراثيَّة. لا يُعرف ما إذا كان مراقبة تعداد الدم لدى المرضى قد يمنع تطور فقر الدم اللاتنسجي، ولكن يُنصح المرضى بإجراء تعداد دم أساسي مع تكراره كل بضعة أيام أثناء العلاج. يجب التوقف عن تناول الكلورامفينيكول إذا انخفض تعداد الدم الكامل. يزداد خطر هذا التأثير عند استعمال الكلورامفينيكول عن طريق الفم (يؤثر على 1 من كل 24,000–40,000) وأقل خطرٍ يحدث مع قطرات العين (تؤثر على أقل من واحد من كل 224,716 وصفة طبية).
الثيامفينيكول $^{[الإنجليزية]}$ هو مركبٌ مشابهٌ للكلورامفينيكول وله طيفٌ مماثل من النشاط. يتوفر في إيطاليا والصين للاستعمال البشري، ولم يرتبط نهائيًا بفقر الدم اللاتنسجي. يقتصر استعماله في الولايات المتحدة وأوروبا مضادًا حيويًا بيطريًا، حيث لم يُوافق على استعماله في البشر.

### كبت نقي العظم

قد يسبب الكلورامفينيكول كبت نقي العظم أثناء العلاج؛ وهذا تأثيرٌ سامٌ مباشرٌ للدواء على الميتوكوندريا البشريَّة. يتجلى هذا التأثير أولًا في انخفاض مستويات الهيموغلوبين، والذي يحدث بشكل يمكن التنبؤ به تمامًا بمجرد إعطاء جرعة تراكميَّة تبلغ 20 غرامًا. يُمكن إصلاح فقر الدم بشكلٍ كامل بمجرد إيقاف الدواء ولا يتنبأ بالتطور المستقبلي لفقر الدم اللاتنسجي. أشارت الدراسات التي أجريت على الفئران إلى أنَّ تلف النقي الموجود قد يضاعف أي تلف في النقي ناتج عن التأثيرات السامة للكلورامفينيكول.

### ابيضاض الدم

يحدث في ابيضاض الدم زيادةٌ شاذة في خلايا الدم البيضاء غير الناضجة، وهو سرطانٌ يصيب الدم أو نخاع العظام. يزداد خطر الإصابة بابيضاض الدم لدى الأطفال، كما هو موضحٌ في دراسةٍ صينيةٍ للحالات والشواهد، ويزداد الخطر مع طول فترة العلاج.

### متلازمة الطفل الرمادي

ارتبط استخدام الكلورامفينيكول بالوريد بما يسمى «متلازمة الطفل الرمادي». تحدث هذه الظاهرة عند الأطفال حديثي الولادة؛ وذلك لعدم امتلاكهم إنزيمات الكبد الوظيفية بالكامل بعد (أي ناقلة الغلوكورونوزيل-ثنائي فسفات اليوريدين $^{[الإنجليزية]}$)، لذلك يظل الجسم غير قادرٍ على استقلاب الكلورامفينيكول. يتسبب هذا في العديد من الآثار الضائرة، وتتضمن انخفاض ضغط الدم والزراق. يمكن الوقاية من هذه الحالة باستعمال الدواء بالجرعات الموصى بها ومراقبة مستويات الدم.

### فرط التحسس

قد تحدث حمى، طفح بقعي وحويصلي، وذمة وعائيَّة، شرى، صدمة حساسية. وقد حدثت تفاعلات هيكسهايمر أثناء علاج بحمى التيفوئيد.

### السمية العصبية

أشار بعض المرضى الذين يتلقون الكلورامفينيكول إلى تسببه بحدوث صداع واكتئاب طفيف وتخليط عقلي وهذيان. كما وُثقت حالاتٌ من التهاب العصب البصري والتهاب الأعصاب المحيطيَّة، ويحدث هذا عادةً بعد العلاج لمدةٍ طويلة. إذا حدث هذا، فيجب إيقاف الدواء فورًا. ومن المفترض أنَّ هذا يحدث بسبب تأثيرات الكلورامفينيكول على استقلاب فيتامينات بي، وخاصةً بي 12.

## الحركية الدوائية

الكلورامفينيكول جزيء صغير وهو حلول (قابل للانحلال) للغاية في الليبيدات (الدهون)، ولديه قدرة ضعيفة نسبيًا على الارتباط مع البروتينات. لهذا المضاد الحيوي حجم توزع ظاهري كبير، ويستطيع أن يتغلل بكفاءة إلى جميع الأنسجة الحيوية في الجسم، بما في ذلك الدماغ البشري. من جهة أخرى، لا يكون توزع الكلورامفينيكول في الجسم متجانسًا، إذ يتركز في الكبد والكليتين، في حين يكون أقل تركيز له في الدماغ والسائل الدماغي الشوكي. يساهم الكلورامفينيكول في زيادة امتصاص الحديد.

### الاستخدام في حالات علاجية خاصة

يحدث أيض (استقلاب) الكلورامفينيكول في الكبد إلى شكل الغلوكورونات، لذا في حالات أمراض الكبد يجب تخفيض مقدار الجرعة وضبطها بإشراف الطبيب المختص. في النهاية تطرح أغلب جرعة الكلورامفينيكول من الكليتين على هيئة مستقلب الغلوكورونات غير الفعال، في حين أن نسبة قليلة جدًا تبقى بالشكل الفعال على هيئة كلورامفينيكول أثناء عملية الإطراح من الكليتين، لذلك ينبغي في حالات القصور الكلوي مراقبة وتحليل بلازما الدم. يمكن أن تحدث عملية الإطراح من الكليتين لمركب إستر سكسينيات الكلورامفينيكول، وهو دواء أولي يحقن وريديًا، من دون أن يحدث عليه أي تغيير، وذلك بشكل أكبر من الكلورامفينيكول القاعدي؛ وهذا هو السبب الرئيسي لمَ تكون مستويات الكلورامفينيكول في الدم أقل كثيرًا عندما يحقن وريديًا مقارنةً بالإعطاء الفموي. يستطيع الكلورامفينيكول أن يعبر إلى حليب الأم، لذا ينبغي تجنبه أثناء الإرضاع.

### مراقبة الجرعة

يجب أن تخضع مستويات الكلورامفينيكول في الأطفال الرضع للمراقبة، وكذلك عند المرضى الذين لديهم اختلال في وظائف الكبد. بالإضافة إلى ذلك، يجب أن تخضع جرعات الكلورامفينيكول للمراقبة عند جميع الأطفال دون سن الرابعة، وعند كبار السن، وعند مرضى القصور الكلوي. بما أن نجاعة وسميَّة الكلورامفينيكول تكون مترافقة مع تركيز أعظمي في المصل فإنَّ المستويات الأعظمية (بعد ساعة من الجرعة الوريدية) ينبغي أن تكون 10–20 ميكروغرام/مليللتر (أقل بشكل واضح من مستوى الجرعة السامة عند 40 ميكروغرام/مليللتر)؛ في حين أنَّ المستويات الدنيا ينبغي أن تكون في مجال تركيز بين 5–10 ميكروغرام/مليللتر.

### التآثرات الدوائية

يمنع إعطاء الكلورامفينيكول بشكل مرافق لأدوية كبت نقي العظم، رغم وجود جدل فيما يخص حدوث فقر الدم اللاتنسجي المترافق مع قطرات الكلورامفينيكول العينية. يعد الكلورامفينيكول مثبط قوي للنظائر البروتينية للسيتوكروم P450 من CYP2C19 وCYP3A4 في الكبد.
يؤدي تثبيط CYP2C19 إلى تضاؤل الأيض، وذلك بدوره يؤدي في حال إعطاء الكلورامفينيكول بشكل مترافق مع أدويةٍ أخرى إلى ازدياد تراكيزها في الكبد، وذلك يشمل مضادات الاكتئاب ومضادات الاختلاج ومثبطات مضخة البروتون ومضادات التخثر. بالمقابل، يؤدي تثبيط CYP3A4 إلى ازدياد تراكيز الأدوية مرافقة أخرى مثل حاصرات قنوات الكالسيوم وأدوية كبت المناعة وعقاقير العلاج الكيميائي للسرطان والمضادات الفطرية الآزولية ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات والمضادات الحيوية الماكروليدية ومثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية والستاتينات ومضادات اضطراب النظم ومضادات الفيروسات ومضادات التخثر ومثبط فوسفو ثنائي إستراز النوع 5 (PDE5).

### العقاقير المناهضة

يعد الكلورامفينيكول عقارًا مناهضًا مع أغلب السيفالوسبورينات، لذا ينبغي تجنب ترافقها في العلاج.

### التآزر الدوائي

أظهر الكلورامفينيكول أثرًا تآزريًا عند مصاحبة علاجه في حالات سريرية فردية مع الفوسفوميسين ضد المعوية البرازية.

## آلية العمل

الكلورامفينيكول هو عامل كابح للبكتيريا ومثبط لتخليق البروتين؛ إذ يكبح هذا العقار تفاعلات إطالة السلسلة البروتينية عن طريق تثبيط فعالية الإنزيم الناقل للببتيديل (ببتيديل ترانسفيراز) في الريبوسومات داخل البكتيريا. يرتبط هذا المضاد الحيوي بشكل محدد إلى الأحماض الأمينية ذات المواقع A2451 و A2452 في بنية. الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي 23S rRNA في الوحيدة 50S؛ الأمر الذي يمنع تشكيل رابطة ببتيدية. يتدخل الكلورامفينيكول بشكل مباشر بآلية ارتباط الركيزة في الريبوسوم، وذلك بشكل مشابه لما يحدث في الماكروليدات، مما يعيق فراغياً استمرار نمو السلسلة الببتيدية واصطناع البروتينات في البكتيريا.

## التاريخ

عُزل الكلورامفينيكول أول مرة من المتسلسلة الفنزويلية عام 1947، وعيّنَت ميلدريد ريبستوك مع فريقٍ من العلماء البنية الكيميائية للمركب وطريقتهم في اصطناعه عام 1949.$^{:26}$
استدعى السيناتور الأمريكي إدوارد كينيدي تجربتين سريرتين في أسبابه الابتدائية لإجراء اللجنة الفرعية بمجلس الشيوخ تحقيقات بخصوص التجارب السريرية الخطيرة على البشر عام 1972، وهما تجربة توسكيجي للزهري وتجارب الكلورامفينيكول على الأطفال الرضع في لوس أنجلوس عام 1958.
صُنف الكلورامفينيكول في عام 2007 بأنه «مسرطن محتمل للبشر» وفقًا لمعايير منظمة الصحة العالمية لتراكم التقارير التي تربط بين فقر الدم اللاتنسجي واضطرابات الدم وبين قطرات العين المحتوية على الكلورامفينيكول، واستنادًا إلى تقارير الحالات المنشورة والتقارير العفوية المُحالة إلى السجل الوطني للآثار الجانبية الدوائية المرتبطة بالعين.

## المجتمع والثقافة
### التسميات

الكلورامفينيكول هو دواء مكافئ متوفر عالميًا بأسماء تجارية عديدة، كما أن الكلورامفينيكول يحمل أسماءً جنيسية أخرى في أوروبا الشرقية وآسيا ومنها الكلورونترومايسين والليڤومايسيتين والكلورومايسيتين، ويُعرف المزيج الراسيمي من الكلورامفينيكول باسم سينثومايسيتين (بالإنجليزية: synthomycetin)‏.

### التركيبات

يتوفر الكلورامفينيكول على شكل كبسولات أو سائل، ويبُاع في بعض البلدان على شكل إستر بالميتات الكلورامفينيكول، وهو مركبٌ غير نشط يتحلل إلى الكلورامفينيكول النشط في الأمعاء الدقيقة. لا فرق في التوافر الحيوي بين الكلورامفينيكول وإستر بالميتات الكلورامفينيكول.
أُوقِف تصنيع الكلورامفينيكول الفموي في الولايات المتحدة عام 1991؛ لأنَّ الغالبية العظمى من حالات فقر الدم اللاتنسجي المرتبطة بالكلورامفينيكول ارتبطت بالمستحضرات الفمويَّة. لا يتوفر حاليًا أي مستحضر فموي للاستخدام البشري للكلورامفينيكول في الولايات المتحدة.
يُحضّر الكلورامفينيكول من الإيثانول في مجال علم الأحياء الجزيئي.

#### المعالجة الوريدية

يحضر الكلورامفينيكول للاستخدام الوريدي على شكل إستر السكسينات. ولكنَّ مشكلة هذا المركب أنه دواء أولي غير نشط، ويجب أن يتحلل أولًا إلى الكلورامفينيكول النشط، وغالبًا ما تكون عملية التحلل غير مكتملة، حيث يفقد 30% من الجرعة وتُطرح عبر البول، فتصل تركيزات الكلورامفينيكول في المصل عند إعطائه وريديًا إلى 70% فقط من تلك التي تتوفر عند إعطائه فمويًا، ولذلك يجب زيادة الجرعة إلى 75 ملغم/كغم/يوم عند إعطائه وريديًا لتحقيق مستويات مكافئة للجرعة الفمويَّة.

#### الكلورامفينيكول الزيتي

الكلورامفينيكول الزيتي أو معلق الكلورامفينيكول الزيتي هو مستحضر طويل المفعول من الكلورامفينيكول قدمته لأول مرة شركة روسيل عام 1954، وسُوّق تحت اسم تيفومايسين (بالإنجليزية: Tifomycine)‏ لعلاج حمى التيفوئيد. أوقفت روسيل إنتاجه عام 1995، ولكن تولت رابطة الصيدلة الدولية $^{[الإنجليزية]}$ تصنيعه منذ عام 1998، حيث بدأت أولًا في مالطا ثم الهند بدءًا من ديسمبر 2004.
استُخدم الكلورامفينيكول الزيتي لأول مرة في علاج التهاب السحايا عام 1975، وأظهرت العديد من الدراسات منذ ذلك الحين فعاليته. يُعتبر العلاج الأرخص لالتهاب السحايا (5 دولارات أمريكية لكل دورة علاجية، مقارنة بثلاثين دولارًا للأمبيسيلين و15 دولارًا لمدة خمسة أيام من السيفترياكسون)، كما أنَّ له ميزة كبيرة تتمثل في الحاجة إلى حقنة واحدة فقط، بينما يُعطى السيفترياكسون عادة يوميًا لمدة خمسة أيام. ولكن قد تتغير هذه التوصية الآن بعد أن أثبتت دراسات أنَّ جرعة واحدة من السيفترياكسون (بتكلفة 3 دولارات) تعادل جرعة واحدة من الكلورامفينيكول الزيتي.

#### قطرات العين

يُستخدم الكلورامفينيكول موضعيًا -مثل المراهم وقطرات العين- لعلاج التهاب الملتحمة البكتيري. أشارت تقارير حالات منفردة إلى حصول إصابات بفقر الدم اللاتنسجي بعد استخدام قطرات العين التي تحتوي على الكلورامفينيكول، ولكن يُقدَّر أن الخطر أقل من حالة واحدة بين كل 224,716. يُستخدم هذا العلاج وقائيًا في المكسيك بين حديثي الولادة لعلاج الرمد الوليدي.

## الاستعمالات البيطرية

يدخل الكلورامفينيكول في بعض الاستعمالات البيطرية المهمة على الرغم من تقييد استخدامه بشدة في الطب البيطري. يعتبر الكلورامفينيكول إلى الآن الدواء الأكثر فعالية في علاج داء المتدثرات في الكوالا، حيث إنه قد أجريت فحوصات حول الحركية الدوائية للكلورامفينيكول في الكوالا.

## الاصطناع الحيوي

وصفت المجموعات والمسارات الجينية في الاصطناع الحيوي للكلورامفينيكول انطلاقًا من المتسلسلة الفنزويلية (ISP5230)؛ المعروفة أيضًا تحت الاختصار ATCC 17102. يعرف حاليًا الأدوار الوظيفية لسبعة عشر جينًا من بين المجموعات الجينية الداخلة في عملية الاصطناع الحيوي لهذا المضاد الحيوي.

## الهوامش

* «1»: كلورامْفينيكول أو كلورامفنيكول أو كُلُور أمِفينيكول أو كلورام فينيكول (بالإنجليزية: Chloramphenicol)‏.