# تيوغوانين

تيوغوانين يعرف أيضاً بالثيوغوانين أو 6 ثيوغوانين وهو دواء يستخدم في علاج سرطان الدم النقياني الحاد (AML)، وسرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL) وأيضاً سرطان الدم النقياني المزمن (CML). لا ينصح باستخدامه لفترات طويلة، ويعطى من خلال الفم.
أشهر الآثار الجانبية لاستخدام هذا الدواء تتضمن: كبت النخاع العظمي، أمراض بالكبد، التهاب مخاطية الفم. حيث يوصى بعمل فحص لإنزيمات الكبد بشكل أسبوعي خلال فترة العلاج، ويزداد خطر تعرض المريض للآثار الجانبية للدواء إذا كان من الأشخاص الذين لديهم نقص في إنزيم الثيوبيورين ميثل ترانسفيراز. كذلك يجب تجنب الحمل إذا كان الرجل أو المرأة يخضع للعلاج بهذا الدواء.
تيوغوانين يعد من ضمن الأدوية المضاده للأيض. ومن ناحية تركيبه الكيميائي فهو مضاهئ بيورين في الغوانين ويعمل التيوغوانين على تدمير الـ DNA والـ RNA.
تم تطوير تيوغوانين بين عامي 1949 و1951. وهو على قائمة الأدوية الأساسية لمنظمة الصحة العالمية، الأدوية الأكثر فعالية وأماناً المطلوبة في النظام الصحي. سعر الجملة في العالم النامي يبلغ حوالي 7.07 دولار أمريكي لكل 40 ملغ من الحبوب بحلول عام 2014. في المملكة المتحدة يكلف هذا المبلغ NHS حوالي 4.14 جنيه.

## الاستخدامات الطبية

* سرطان الدم الحاد عند الأطفال والبالغين
* سرطان الدم النقياني المزمن
* مرض الأمعاء الالتهابي، خاصة التهاب القولون التقرحي
* الصدفية

## الآثار الجانبية

* قلة الكريات البيض وقلة الخلايا المتعادلة
* نقص الصفيحات
* فقر الدم
* فقدان الشهية
* غثيان وتقيؤ
* تسمم الكبد وهذا يتجلى على النحو التالي:

### مرض الكبد انسداد فينيو

كان مصدر القلق الرئيسي الذي أعاق استخدام ثيوغوانين هو مرض انسداد الأوعية الدموية (VOD). وتم الإبلاغ عن حدوث NRH مع ثيوغوانين بين 33-76 ٪. إن خطورة ظهور الفيديو حسب الطلب أمر خطير وغير قابل للإعادة بشكل دائم لذا كان هذا التأثير الجانبي مصدر قلق كبير. ومع ذلك، أظهرت الأدلة الحديثة باستخدام نموذج حيواني للـ NRH / VOD الناجم عن مادة تيوغينين أنه، خلافاً للافتراضات السابقة، يعتمد NRH / VOD على الجرعة وقد تم إثبات آلية ذلك. وقد تأكد هذا في التجارب على البشر، حيث ثبت أن ثيوغوانين آمن لكنه فعال لمرض الاضطرابات الهضمية عند استخدامه بجرعات أقل من تلك الموصوفة عادة. وقد أدى هذا إلى إحياء الاهتمام في ثيوغوانين بسبب فعاليته العالية وأسرع من العمل مقارنة بالثيوبيورين ومثبطات المناعة الأخرى مثل الميكوفينيلات.

## موانع الاستعمال

* الحمل
* الرضاعة قد يكون تحذير السلامة ضد الرضاعة الطبيعية تقييماً محافظاً، لكن الأدلة البحثية تشير إلى أن الثيوبورين لا يدخل في لبن الأم.

## التفاعلات

الأمراض السرطانية التي لا تستجيب للعلاج بالميركابتوبيورين لن تستجيب للتيوغوانين. ومن ناحية أخرى، بعض حالات مرض الأمعاء الالتهابي التي لا تستجيب للميركابتوبيورين (أو الدواء الاولي له آزاثيوبرين) من الممكن أن تستجيب للتيوغوانين.

## علم الوراثة الدوائي

يعد إنزيم الثيوبيورين ميثل ترانسفيراز هو المسؤول عن التثبيط المباشر لثيوغوان إلى قاعدة ميثيليثوغوانين - وهذا الميثيون يمنع ثيوغوانين من تحويل إضافي إلى نواتج نوكليوتيد نوكليوتيد نشطة يمكن أن تؤدي بعض التغيرات الجينية داخل الجين TPMT إلى انخفاض أو عدم وجود نشاط إنزيم TPMT، والأفراد الذين هم متماثلات اللواقح أو متغاير الزيجوت لهذه الأنواع من الاختلافات الجينية قد يكون لديهم مستويات متزايدة من نواتج TGN وزيادة خطر الإصابة بإخماد نخاع العظم الشديد (كبت نقي العظم) تلقي ثيوغوانين في العديد من الأعراق، تحدث تعدد الأشكال TPMT التي تؤدي إلى انخفاض أو غياب نشاط TPMT مع تردد حوالي 5 ٪، وهذا يعني أن حوالي 0.25 ٪ من المرضى متماثلون لهذه المتغيرات. ومع ذلك، يمكن لمقايسة نشاط TPMT في خلايا الدم الحمراء أو اختبار وراثي TPMT تحديد المرضى الذين يعانون من نشاط TPMT مخفض، مما يسمح بتعديل جرعة ثيوبورين أو تجنب الدواء بالكامل. وصف الدواء الذي وافقت عليه إدارة الأغذية والعقاقير لمذكرات الثيوغوان أن المرضى الذين يعانون من نقص TPMT قد يكونون عرضة لتطوير كبت نقي العظم وأن المختبرات تقدم اختبار لنقص TPMT.] في الواقع، يعد اختبار نشاط TPMT حاليًا أحد الأمثلة القليلة على علم الوراثة الدوائي الذي يتم ترجمته إلى الرعاية السريرية الروتينية.

## الأيض وحركية الدواء

جرعة واحده عن طريق الفم لا تتعرض بأكملها لعمليات الايض والامتصاص وهذا يختلف من شخص لآخر. التوافر الحيوي للثيوغوانين يبلغ بالمتوسط 30% (بمدى يتراوح بين 14-46 %). اعلى تركيز من هذا الدواء في البلازما بعد جرعة واحدة عن طريق الفم يظهر بعد 8 ساعات.
الثيوغوانين، مثل الثيوبيورينات الأخرى، سام للخلايا البيضاء؛ ونتيجة لذلك فأن جرعات قليله منه تثبط المناعة والجرعات العالية منه تعطي تأثير مضاد لسرطان الدم اومضاد للورم. الثيوغوانين يندمج في خلايا نخاع العظم في الإنسان، لكن لاتستطيع العبور من خلال حاجز الدم الدماغي. كما لا يمكن اثبات ان الثيوغوانين موجود في السائل الدماغي الشوكي.
عمر النصف للثيوغوانين في البلازما قصير، بسبب امتصاصه السريع من قبل الكبد وخلايا الدم وتحويله إلى 6 ثيوغوانين نيوكليوتيد. يتم طرح الثيوغوانين خارج الجسم من خلال الكليتين في البول، لكن بشكل رئيسي كناتج ايض (2-امينو6-ميثل ثيوبيورين).
الثيوغوانين يتعرض للايض الهدمي بطريقتين، أول طريقة تتمثل بحدوث عملية نزع الأمين من خلال انزيم نازعة أمين الغوانين $^{[لغاتأخرى]}$‏ لينتج المركب 6 ثيوزانثين، الذي له فاعلية قليلة كمضاد للاورام، ثم يحدث له اكسدة من خلال انزيم أوكسيداز الزانثين وينتج حمض التيوريك. الطريقة الثانية تتمثل بحدوث عملية نزع مجموعة ميثل من الثيوغوانين وينتج المركب 2-امين 6-ميثل ثيوبيورين، له فاعلية قليلة كمضاد للاورام ويعد اقل سميه من الثيوغوانين.

## آلية التفاعل

6-ثيوغوانين يستخدم إنزيم هيبوكزانتين-غوانين فوسفوريبوزيل-ترانسفيراز ليتحول للمركب 6-ثيوغوانوزين مونوفوسفات، تركيز عالي من هذا المركب من الممكن أن يؤدي إلى تراكمه داخل الخلايا وعرقلة تصنيع الغوانين نيوكليوتيد عن طريق انزيم ديهيدروجيناز إينوزين مونوفوسفات.(IMP dehydrogenase).
ثم يتعرض المركب 6-ثيوغوانوزين مونوفوسفات لعملية فسفرة وينتج المركبين، ثيوغوانوزين ثنائي الفوسفات وثيوغوانوزين ثلاثي الفوسفات. 6-ثيوغوانوزين مونوفوسفات ثيوغوانوزين ثنائي الفوسفات وثيوغوانوزين ثلاثي الفوسفات، هذه الثلاث مركبات مجتمعة تسمى 6-ثيوغوانين نيوكليوتيد.
6-ثيوغوانين نيوكليوتيد سام للخلايا من خلال:
* اندماجه مع DNA في فترة حدوث الطور التركيب من دورة الخلية
* يثبط الجي بروتين مما يؤدي إلى تثبيط Rac1 ، الذي ينظم المسار المسمى ب Rac/Vav
من الممكن أن يرتبط ال 6-ثيوغوتنين بال RNA ، مما يؤدي إلى تعديل في شريط ال RNA لا يمكن قراءته من قبل الريبوسوم.

## الكيمياء

لونه أصفر باهت، ليس له رائحة، على شكل مسحوق بلوري.

## الأسماء

تيوغوانين (INN، BAN) أو ثيوغوانين (AAN، USAN).
يدار ثيوغوانين عن طريق الفم (كأقراص تدعى لانفس - "Lanvis").

## المصادر

* ↑ Inxight: Drugs Database، QID:Q57664317
* 1 2 3 4 5 6 BNF 69 : British national formulary. ISBN:9780857111562. OCLC:906247142. مؤرشف من الأصل في 2019-12-15. {{استشهاد بكتاب}}: |archive-date= / |archive-url= timestamp mismatch (مساعدة)
* 1 2 Taylor، April (21 ديسمبر 2016). "Ocean Shipping Container Availability Report, December 21, 2016" (PDF). مؤرشف من الأصل (PDF) في 2020-03-19. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الاستشهاد بدورية محكمة يطلب |دورية محكمة= (مساعدة)
* ↑ "Tioguanine 40 mg Tablets – Summary of Product Characteristics (SPC) – (eMC)". www.medicines.org.uk. مؤرشف من الأصل في 2016-12-21. اطلع عليه بتاريخ 2016-12-21.
* ↑ Principles of pharmacology : the pathophysiologic basis of drug therapy (ط. 3rd ed). Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. 2012. ISBN:9781608312702. OCLC:705260923. مؤرشف من الأصل في 2019-12-15. {{استشهاد بكتاب}}: |طبعة= يحتوي على نص زائد (مساعدة)
* ↑ Sigel, Astrid; Sigel, Helmut (1996). Metal Ions in Biological Systems: Volume 32: Interactions of Metal Ions with Nucleotides: Nucleic Acids, and Their Constituents (بالإنجليزية). CRC Press. p. 302. ISBN:9780824795498. Archived from the original on 2016-12-21.
* ↑ Landau, Ralph; Achilladelis, Basil; Scriabine, Alexander (1999). Pharmaceutical Innovation: Revolutionizing Human Health (بالإنجليزية). Chemical Heritage Foundation. p. 342. ISBN:9780941901215. Archived from the original on 2016-12-21.
* ↑ "WHO Model List of Essential Medicines (19th List)" (PDF). World Health Organization. أبريل 2015. مؤرشف (PDF) من الأصل في 2016-12-13. اطلع عليه بتاريخ 2016-12-08.
* ↑ "Tioguanine". International Drug Price Indicator Guide. مؤرشف من الأصل في 2018-10-11. اطلع عليه بتاريخ 2015-11-28.
* ↑ British national formulary : BNF 69 (ط. 69). British Medical Association. 2015. ص. 588, 592. ISBN:9780857111562. مؤرشف من الأصل في 2022-03-17.
* ↑ Mason C، Krueger GG (يناير 2001). "Thioguanine for refractory psoriasis: a 4-year experience". J. Am. Acad. Dermatol. ج. 44 ع. 1: 67–72. DOI:10.1067/mjd.2001.109296. PMID:11148479. مؤرشف من الأصل في 2020-01-10.
* 1 2 Dubinsky MC، Vasiliauskas EA، Singh H، وآخرون (2003). "6-thioguanine can cause serious liver injury in inflammatory bowel disease patients". Gastroenterology. ج. 125 ع. 2: 298–303. DOI:10.1016/S0016-5085(03)00938-7. PMID:12891528.
* ↑ Tack GJ، van Asseldonk DP، van Wanrooij RL، وآخرون (أغسطس 2012). "Tioguanine in the treatment of refractory coeliac disease – a single centre experience". Aliment Pharmacol Ther. ج. 36 ع. 3: 274–81. DOI:10.1111/j.1365-2036.2012.05154.x. PMID:22646133.
* ↑ Van Asseldonk DP، Oancea I، Jharap B، وآخرون (مارس 2012). "Is thioguanine-associated sinusoidal obstruction syndrome avoidable? Lessons learned from 6-thioguanine treatment of inflammatory bowel disease and a mouse model". Rev Assoc Med Bras. ج. 58 ع. Suppl.1: S8–13.
* ↑ Gardiner SJ، Gearry RB، Roberts RL، وآخرون (2006). "Exposure to thiopurine drugs through breast milk is low based on metabolite concentrations in mother-infant pairs". Br J Clin Pharmacol. ج. 62 ع. 4: 453–6. DOI:10.1111/j.1365-2125.2006.02639.x. PMC:1885151. PMID:16995866.
* 1 2 3 4 Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ, Schmiegelow K, Pui CH, Yee SW, Stein CM, Carrillo M, Evans WE, Klein TE; Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (مارس 2011). "Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for thiopurine methyltransferase genotype and thiopurine dosing". Clin Pharmacol Ther. ج. 89 ع. 3: 387–91. DOI:10.1038/clpt.2010.320. PMC:3098761. PMID:21270794. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |pmc= و|PMC= تكرر أكثر من مرة (مساعدة) والوسيط غير المعروف |lastauthoramp= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
* ↑ Zaza G، Cheok M، Krynetskaia N، Thorn C، Stocco G، Hebert JM، McLeod H، Weinshilboum RM، Relling MV، Evans WE، Klein TE، Altman RB (سبتمبر 2010). "Thiopurine pathway". Pharmcogenet Genomics. ج. 20 ع. 9: 573–4. DOI:10.1097/FPC.0b013e328334338f. PMC:3098750. PMID:19952870.
* ↑ Fujita K، Sasaki Y (أغسطس 2007). "Pharmacogenomics in drug-metabolizing enzymes catalyzing anticancer drugs for personalized cancer chemotherapy". Curr. Drug Metab. ج. 8 ع. 6: 554–62. DOI:10.2174/138920007781368890. PMID:17691917. مؤرشف من الأصل في 2013-01-12.
* ↑ Mutschler, Ernst; Schäfer-Korting, Monika (2001). Arzneimittelwirkungen (بالألمانية) (8 ed.). Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. pp. 107, 936. ISBN:3-8047-1763-2.
* ↑ Payne، K.؛ Newman، W.؛ Fargher، E.؛ Tricker، K.؛ Bruce، I. N.؛ Ollier، W. E. R. (2007). "TPMT testing in rheumatology: Any better than routine monitoring?". Rheumatology. ج. 46 ع. 5: 727–729. DOI:10.1093/rheumatology/kel427. PMID:17255139.
* ↑ "TABLOID- thioguanine tablet". http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=4490128b-e73f-4849-9d6e-e8591639d771. {{استشهاد ويب}}: الوسيط |تاريخ الوصول بحاجة لـ |مسار= (مساعدة)، الوسيط |مسار= غير موجود أو فارع (مساعدة)، وروابط خارجية في |موقع= (مساعدة)
* ↑ Wang L، Pelleymounter L، Weinshilboum R، Johnson JA، Hebert JM، Altman RB، Klein TE (يونيو 2010). "Very important pharmacogene summary: thiopurine S-methyltransferase". Pharmacogenet Genomics. ج. 20 ع. 6: 401–5. DOI:10.1097/FPC.0b013e3283352860. PMC:3086840. PMID:20154640. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |pmc= و|PMC= تكرر أكثر من مرة (مساعدة)
* ↑ Oncea I؛ Duley J. (2008). "Chapter 38. Pharmacogenetics of Thiopurines.". في Brunton، L. L.؛ Lazo، J. S.؛ Parker، K. (المحررون). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (ط. 11th). McGraw-Hill's Access Medicine (on-line).
* ↑ Evans WE. (2004). "Pharmacogenetics of thiopurine S-methyltransferase and thiopurine therapy". Ther Drug Monit. ج. 26 ع. 2: 186–91. DOI:10.1097/00007691-200404000-00018. PMID:15228163.
* ↑ de Boer NK، van Bodegraven AA، Jharap B، وآخرون (ديسمبر 2007). "Drug Insight: pharmacology and toxicity of thiopurine therapy in patients with IBD". Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. ج. 4 ع. 12: 686–94. DOI:10.1038/ncpgasthep1000. PMID:18043678.
* بوابة الكيمياء
* بوابة تمريض
* بوابة صيدلة
* بوابة طب