# فيتامين بي 12

فيتامين بي$_{12}$، المعروف أيضا باسم الكوبالامين، هو فيتامين قابل للذوبان في الماء، يشارك في عملية التمثيل الغذائي لكل خلية في الجسم. هو أحد فيتامينات بي. مطلوب من قبل المخلوقات الحية، حيث أنه يساهم في تركيب الحمض النووي، وكذلك في استقلاب الأحماض الدهنية والأحماض الأمينية. يعتبر مهم في الأداء الطبيعي للجهاز العصبي والدماغ من خلال دوره في تخليق الميالين، وفي الدورة الدموية في نضوج خلايا الدم الحمراء في نخاع العظام. نظرا لأن البشر لا يستطيعون صنع فيتامين بي$_{12}$، فهو مطلوب مدى الحياة، مما يجعله عنصرا غذائيا أساسيا. لا تحتاج النباتات إلى فيتامين بي$_{12}$ وتقوم بالتفاعلات مع الإنزيمات التي لا تعتمد عليه.
يعتبر الفيتامين الأكبر والأكثر تعقيدا كيميائيا من بين جميع الفيتامينات، بالنسبة للبشر، الفيتامين الوحيد الذي يجب الحصول عليه من الأطعمة أو المكملات الغذائية المشتقة من الحيوانات. لا يمكن إلا لبعض العتائق والبكتيريا تخليق فيتامين بي$_{12}$. يحصل معظم الأشخاص في البلدان المتقدمة على ما يكفي من فيتامين بي$_{12}$ من استهلاك اللحوم أو الأطعمة ذات المصادر الحيوانية.
يوجد فيتامين بي$_{12}$ بشكل طبيعي في اللحوم، المحار، الكبد، الأسماك، الدواجن، البيض، ومنتجات الألبان. العديد من حبوب الإفطار محصنة بالفيتامين. تتوفر المكملات الغذائية والأدوية للعلاج والوقاية من نقص فيتامين بي$_{12}$. يمكن أخذها عن طريق الفم، ولكن لعلاج النقص يمكن أن تعطى أيضا عن طريق الحقن العضلي. السمية بسبب فيتامين بي$_{12}$ منخفضة، الجرعات العالية ليست ضارة في الآخرين.
نقص فيتامين بي$_{12}$ له تأثير أكبر على النساء الحوامل، الأطفال الصغار، وكبار السن، وهو أكثر شيوعا في البلدان المتوسطة والمنخفضة النمو. السبب الأكثر شيوعا لنقص فيتامين بي$_{12}$ في البلدان المتقدمة هو سوء الامتصاص بسبب فقدان العامل الجوهري في المعدة الذي يجب أن يرتبط بمصدر غذائي من فيتامين بي$_{12}$ من أجل حدوث الامتصاص. السبب الرئيسي الثاني هو الانخفاض المرتبط بالعمر في إنتاج حمض المعدة، لأن التعرض للحمض يحرر الفيتامين المرتبط بالبروتين. لنفس السبب، الأشخاص الذين يتناولون علاج مضادات الحموضة على المدى الطويل، باستخدام مثبطات مضخة البروتون، حاصرات مستقبلات H2، أو مضادات الحموضة الأخرى، معرضون لخطر متزايد. قد لا توفر الوجبات الغذائية للنباتيين ما يكفي من فيتامين بي$_{12}$ ما لم يتم استهلاك مكمل غذائي.
قد يتميز النقص باعتلال الأعصاب في الأطراف أو اضطراب في الدم يسمى فقر الدم الخبيث، هو نوع من فقر الدم تصبح فيه خلايا الدم الحمراء كبيرة بشكل غير طبيعي. قد يؤدي ذلك إلى شعور بالتعب، شعور بالأغماء، عدوى متكررة، صعوبة في التفكير، خدر اليدين والقدمين، فقدان الذاكرة، الارتباك، تغيرات الشخصية والمزاج، الاكتئاب، صعوبة المشي، عدم وضوح الرؤية، وتلف الأعصاب الذي لا رجعة فيه، وغيرها الكثير. إذا ترك دون علاج عند الرضع، فقد يؤدي النقص إلى النمو المتدني، تلف عصبي، وفقر الدم. قد تؤثر مستويات الفولات في الفرد على مسار التغيرات المرضية وأعراض نقص فيتامين بي$_{12}$. يرتبط نقص فيتامين بي$_{12}$ لدى النساء الحوامل ارتباطا قويا بزيادة خطر الإجهاض التلقائي، والتشوهات الخلقية مثل عيوب الأنبوب العصبي، ومشاكل نمو الدماغ لدى الطفل الذي لم يولد بعد.
أكتشف فيتامين بي$_{12}$ نتيجة لفقر الدم الخبيث، وهو اضطراب مناعي ذاتي يحتوي فيه الدم على عددا أقل من المعتاد من خلايا الدم الحمراء، بسبب نقص في فيتامين بي$_{12}$. تنخفض القدرة على امتصاص الفيتامين مع تقدم العمر، خاصة، لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 60 عاما.

## التعريف

فيتامين بي$_{12}$ هو مركب تنسيقي من الكوبالت، الذي يحتل مركز رابطة كورين ويرتبط أيضا بمجموعة بنزيميدازول ومجموعة أدينوسيل. هناك عدد من الأنواع ذات الصلة المعروفة وهذه تتصرف بشكل مشابه، ولا سيما جميعها تعمل كفيتامينات. يشار أحيانا إلى هذه المجموعة من المركبات باسم "الكوبالامينات". هذه المركبات الكيميائية لها بنية جزيئية مماثلة، كل منها يظهر نشاط فيتامين في النظام البيولوجي الذي يعاني من نقص الفيتامينات، ويشار إليها باسم فيتامير. يعتبر نشاط الفيتامين بمثابة أنزيم مساعد، مما يعني أن وجوده مطلوب لبعض التفاعلات المحفزة بالإنزيم.
* أدينوسيل-كوبالامين
* سيانوكوبالامين، يتم استبدال رباط الأدينوسيل في فيتامين بي$_{12}$ بالسيانيد.
* هيدروكسيكوبالامين، يتم استبدال رباط الأدينوسيل في فيتامين بي$_{12}$ بالهيدروكسيد.
* ميثيل-كوبالامين، يتم استبدال رباط الأدينوسيل في فيتامين بي$_{12}$ بالميثيل.
سيانوكوبالامين هو شكل مصنع من فيتامين بي$_{12}$. يخلق التخمير البكتيري أدينوسيل-بي$_{12}$ وميثيل-بي$_{12}$، والتي يتم تحويلها إلى سيانوكوبالامين عن طريق إضافة سيانيد البوتاسيوم في وجود نتريت الصوديوم والحرارة. بمجرد استهلاكه، يتم تحويل سيانوكوبالامين إلى أدينوسيل-بي$_{12}$ وميثيل-بي$_{12}$ النشطين بيولوجيا. الشكلان النشطان بيولوجيا من فيتامين بي$_{12}$ هي ميثيل-كوبالامين في العصارة الخلوية والأدينوسيل-كوبالامين في المُتقدرة.
السيانوكوبالامين هو الشكل الأكثر شيوعا المستخدم في المكملات الغذائية وإغناء الطعام لأن السيانيد يثبت الجزيء ضد التدهور. يتم تقديم ميثيل كوبالامين أيضا كمكمل غذائي. لا توجد ميزة لاستخدام أدينوسيل كوبالامين أو ميثيل كوبالامين لعلاج نقص فيتامين بي$_{12}$.
يمكن حقن الهيدروكسيكوبالامين عن طريق الحقن العضلي لعلاج نقص فيتامين بي$_{12}$. يمكن أيضا حقنه عن طريق الوريد لغرض علاج التسمم بالسيانيد، حيث يتم إزاحة مجموعة الهيدروكسيل بواسطة السيانيد، مما ينتج عنه سيانوكوبالامين غير سام يفرز في البول.
يشير مصطلح ”الفيتامين الوهمي بي$_{12}$“ إلى المركبات التي هي عبارة عن كورنويدات لها بنية مشابهة للفيتامين ولكن بدون نشاط فيتامين. فيتامين بي$_{12}$ المزيف هو الغالبية الكيرويدية في سبيرولينا، وهو طعام صحي للطحالب يزعم خطأ أنه يحتوي على الفيتامين.

## الاستخدام الطبي
### استنزاف النقص

يتم تصحيح نقص فيتامين بي$_{12}$ الحاد في البداية عن طريق الحقن العضلي اليومي من 1000 ميكروغرام من الفيتامين، تليها الصيانة عن طريق الحقن الشهرية بنفس الكمية. الجرعة اليومية تتجاوز بكثير متطلبات الفيتامين لأن الامتصاص الطبيعي بوساطة البروتين الناقل غائب، مما يترك فقط امتصاصا سلبيا معويا غير فعال للغاية. قد تشمل الآثار الجانبية للحقن طفح جلدي، حكة، قشعريرة، حمى، هبات ساخنة، غثيان ودوخة. لا توجد دراسات كافية تفيد بأن الحبوب فعالة في تحسين الأعراض أو القضاء عليها مثل العلاج بالحقن.

### التسمم بالسيانيد

بالنسبة للتسمم بالسيانيد، يمكن إعطاء كمية كبيرة من هيدروكسيكوبالامين عن طريق الوريد وأحيانًا بالاشتراك مع ثيوسلفات الصوديوم. آلية العمل واضحة: حيث يتم استبدال رباط هيدروكسي كوبالامين هيدروكسيد بواسطة أيون السيانيد السام، ويفرز سيانوكوبالامين غير السام الناتج في البول.

## النقص

يمكن أن يسبب نقصان فيتامين بي$_{12}$ ضررا شديدا لا يمكن إصلاحه، خاصة للدماغ والجهاز العصبي. عند مستويات أقل قليلاً من المعتاد، تظهر مجموعة من الأعراض مثل شعور الشخص بالتعب، ضعف، شعور بفقدان الوعي، دوخة، ضيق التنفس، صداع، تقرحات الفم، فقدان الشهية، اضطرابات المعدة، صعوبة المشي (مشاكل واضحة في التوازن)، ضعف العضلات، الاكتئاب، ضعف الذاكرة، ضعف المنعكس، الارتباك، شحوب البشرة والشعور بالأحاسيس غير الطبيعية، من بين أمور أخرى، خاصة في الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 60 عاما. يمكن أن يتسبب نقص فيتامين بي$_{12}$ أيضا في ظهور أعراض الهوس، الذهان، والخرف. من بين المشاكل الآخرى، ضعف المناعة، مشاكل الخصوبة، وأنقطاع الدورة الدموية عند النساء قد تحدث.
النوع الرئيسي من فقر الدم الناجم عن عوز فيتامين بي$_{12}$ هو فقر الدم الخبيث، حيث يتميز بثلاث من الأعراض الرئيسية:
* فقر الدم المصحوب بداء الأرومة الضخم في نخاع العظم (فقر الدم الضخم الأرومات). هذا بسبب تثبيط تخليق الحمض النووي (خصوصًا، البيورينات والثيميدين).
* أعراض الجهاز الهضمي: تغير في حركة الأمعاء، مثل الإسهال الخفيف أو الإمساك، وفقدان السيطرة على المثانة أو الأمعاء. يُعتقد أن هذه ناتجة عن خلل في تخليق الحمض النووي الذي يمنع التكاثر في موقع به معدل دوران مرتفع للخلايا. قد يكون هذا أيضًا بسبب هجوم المناعة الذاتية على الخلايا الجدارية للمعدة في فقر الدم الخبيث. هناك ارتباط مع «المعدة البطيخة» (توسع أوعية غار المعدة) وفقر الدم الخبيث.
* أعراض عصبية: قصور حسي أو حركي (انعكاسات غائبة، اهتزاز ضعيف أو إحساس بلمسة ناعمة)، تنكس مشترك تحت حاد في النخاع الشوكي، أو النوبات. تشمل أعراض النقص لدى الأطفال التأخر في النمو، التراجع، التهيج، اضطرابات الحركة، ونقص التوتر.
ينتج نقص فيتامين بي$_{12}$ عادة بسبب سوء الامتصاص ويمكن أيضًا ان يحدث نتيجة قلة المدخول وبعض الاضطرابات المعوية، وانخفاض كمية البروتينات الرابطة، واستخدام بعض الادوية. ويعتبر فيتامين بي$_{12}$ من الفيتامينات النادر تواجدها في المصادر النباتية ولذلك فان النباتيين أكثر عرضة للإصابة بنقص فيتامين بي$_{12}$، كذلك الامر فيما يتعلق بالرضع الذين ولدوا لأمهات نباتيات فانهم يواجهون خطر نفص فيتامين بي$_{12}$ أكثر من غيرهم. يعتبر كبار السن الذين يعتمدون نظام غذائي يعتمد على كمية محدودة من اللحوم أو منتجات الحيوانات أيضا من الاشخاص المعرضين لنقص فيتامين بي$_{12}$. وقد يصيب نقص فيتامين بي$_{12}$ ما بين 40% إلى 80% من الاشخاص النباتيين الذين لا يستهلكون مدعمات تحتوي على فيتامين بي$_{12}$. على سبيل المثال في هونج كونج والهند تعاني نسبة 80% من الاشخاص النباتيين من نقص فيتامين بي$_{12}$. فيتامين بي$_{12}$ هو الركيزة المشتركة للتفاعلات المختلفة للخلايا المشتركة في تصنيع التوليفة المثيلة من الحمض النووي والنواقل العصبية، يمكن لتوليفة الناقل العصبي الثلاثي الاميني ان يعزز تأثير مضادات الاكتئاب التقليدية. من الممكن استنتاج تراكيز داخل الخلايا من خلال التركيز الكلي للهوموسيستئن في البلازما والذي يمكن تحويله إلى ميثونين من خلال تفاعل انزيمي يستخدم 5, ميثيل تتراهيدروفولات كمجموعة مانحة للمثيل. بالنتيجة فان تركيز البلازما من الهوسيستين يقل عندما يرتفع تركيز بي$_{12}$ في الخلية. حيث ان الايض النشط مطلوب للميثيلين من الهموسيستين لإنتاج الميثونين الذي يشارك في عدد من العمليات الكيميائية الحيوية بما يتضمن التمثيل الغذائي للناقلات احادية الامين، بالتالي فان نقص فيتامين بي$_{12}$ قد يؤثر على إنتاج ووظيفة تلك الناقلات العصبية.

### التشخيص

لا يوجد تشخيص جوهري لتأكيد نقص فيتامين بي$_{12}$ لدى البشر "وفقا لمراجعة واحدة". ونتيجة لذلك يتطلب التشخيص النظر في كل من الحالة السريرية للمريض ونتائج التحقيقات. عادة ما يشتبه في نقص الفيتامين عندما يظهر تعداد الدم الكامل الروتيني فقر الدم مع حجم خلايا دم حمراء أكبر من المعتاد. بالإضافة إلى ذلك، في مسحة الدم المحيطية، يمكن رؤية الكريات البيض والكريات البيض متعددة الأشكال مفرطة النوى. يتم تحديد تشخيص نقص فيتامين بي$_{12}$ من خلال مستويات الدم الأقل من 200 أو 250 بيكوغرام لكل مل (148 أو 185 بيكومول لكل لتر). يمكن الحفاظ على قيم المصل الطبيعية بينما يتم استنفاد مخازن الأنسجة من فيتامين بي$_{12}$. قد لا تؤكد قيم مصل فيتامين بي$_{12}$ فوق نقطة انقطاع النقص بالضرورة لتشخيص الحالة المناسبة لنقص فيتامين بي$_{12}$. لهذا السبب، يعتبر ارتفاع حمض الهوموسيستين في الدم أكثر من 12 ميكرولتر / لتر وحمض الميثيل مالونيك أكثر من 0.4 ميكرومول / لتر مؤشرات أفضل لنقص فيتامين بي$_{12}$، بدلا من الاعتماد فقط على تركيز فيتامين بي$_{12}$ في الدم. ومع ذلك، فإن ارتفاع حمض الميثيل مالونيك ليس قاطعا، حيث يظهر في الأشخاص الذين يعانون من نقص فيتامين بي$_{12}$، ولكن أيضا في كبار السن الذين يعانون من قصور كلوي، وارتفاع الهوموسيستين ليس قاطعا، كما يظهر أيضا في الأشخاص الذين يعانون من نقص الفولات. بالإضافة إلى ذلك، قد تكون مستويات حمض الميثيل مالونيك المرتفعة مرتبطة أيضا بالاضطراب الاستقلابي غير المكتشف حمضي المالونيك والميثيل مالونيك في البول. إذا كان تلف الجهاز العصبي موجودا وكان اختبار الدم غير حاسم، فيمكن إجراء ثقب قطني لقياس مستويات السائل النخاعي لفيتامين بي$_{12}$.
يربط هابتوكورين المصل 80–90٪ من فيتامين بي$_{12}$ المتداول، مما يجعله غير متاح للتوصيل الخلوي عن طريق ترانسكوبالامين الثاني. من المفترض أن تكون هذه وظيفة تخزين متداولة. تتسبب العديد من الأمراض الخطيرة، وحتى التي تهدد الحياة، في ارتفاع نسبة هابتوكورين في الدم، والتي يتم قياسها على أنها نسبة عالية بشكل غير طبيعي من فيتامين بي$_{12}$ في الدم، بينما في نفس الوقت من المحتمل أن تظهر على شكل نقص فيتامين عرضي بسبب عدم كفاية فيتامين المرتبط بالترانسكوبالامين الثاني الذي ينقل الفيتامين إلى الخلايا.

## التوصيات الغذائية

يستهلك معظم الناس في الولايات المتحدة والمملكة المتحدة، وأيضًا العالم ما يكفي من فيتامين بي$_{12}$. ومع ذلك، تصل نسبة الأشخاص الذين لديهم مستويات هامشية من فيتامين بي$_{12}$ إلى 40٪ في العالم الغربي. يمكن تحصين الأطعمة القائمة على الحبوب بإضافة الفيتامين إليها. تتوفر مكملات فيتامين بي$_{12}$ كأقراص مفردة أو متعددة الفيتامينات. يمكن إعطاء المستحضرات الصيدلانية لفيتامين بي$_{12}$ عن طريق الحقن العضلي. نظرًا لوجود عدد قليل من المصادر غير الحيوانية للفيتامين، ينصح النباتيين باستهلاك مكمل غذائي أو أطعمة مدعمة لتناول فيتامين بي$_{12}$، أو المخاطرة بعواقب صحية خطيرة. الأطفال في بعض مناطق البلدان النامية معرضون لخطر خاص بسبب زيادة المتطلبات أثناء النمو إلى جانب الوجبات الغذائية المنخفضة في الأطعمة ذات المصادر الحيوانية.
يوجد فيتامين بي$_{12}$ بشكل طبيعي في الأطعمة ذات الأصل الحيواني، بما في ذلك الأسماك واللحوم والدواجن والبيض ومنتجات الألبان. يختلف التوافر البيولوجي المقدر لفيتامين بي$_{12}$ من الطعام باختلاف جرعة فيتامين بي$_{12}$ لأن الامتصاص ينخفض بشكل كبير عند تجاوز قدرة العامل الجوهري (عند 1-2 ميكروغرام من فيتامين بي$_{12}$).
لا تستطيع الحيوانات تخليق فيتامين بي$_{12}$، حيث يتم تخليق فيتامين بي$_{12}$ في الطبيعة فقط من خلال بعض بدائيات النوى (بعض البكتيريا والعواتق)، ولا يمكن للكائنات متعددة أو وحيدة الخلايا صنعه. تخزن الحيوانات ومن بينهم البشر فيتامين بي$_{12}$ في الكبد والعضلات، يمكن لبعض البكتيريا المعوية الموجودة في البشر والحيوانات صُنعه ولكن لا يمكن للبشر امتصاص فيتامين بي$_{12}$ المصنوع في احشائهم. ويمكن للحيوانات المجترة مثل الابقار والاغنام امتصاص فيتامين بي$_{12}$ الذي يتم إنتاجه في احشائهم ولكن لإنتاج هذا الفيتامين يجب ان تستهلك الحيوانات كميات كافية من الكوبالت. بالنسبة للحيوانات الراعية فانها تحصل على فيتامين بي$_{12}$ وعلى البكتيريا التي تنتجه من خلال التربة الموجودة على جذور النباتات التي أكلوها. وهناك العديد من الحيوانات ومن ضمنها الكلاب والقطط التي تتغذى على البراز الغني بفيتامين بي$_{12}$. وهناك أنواع مثل كائنات الفصيلة الارنبية (الارانب والارانب البرية وحيوان البيكا) التي تنتج نوعين من الحبيبات البرازية وهي حبيبات صلبة وحبيبات رخوة تسمى كيكوتروبيس. وتقوم الحيوانات من هذه الفصيلة بتناول الفضلات الرخوة الخاصة بهم وتحتوي هذه الفضلات على مواد نباتية ممضوغة تكون قد استقلبت بواسطة باكتيريا في الاعور وهو عبارة عن حجيرة تقع ما بين الامعاء الغليظة والدقيقة. وتحتوي الفضلات الرخوة كيكوتروبيس على كربوهيدرات قابلة للهضم وفيتامينات بي التي يتم تصنيعها بواسطة البكتريا الداخلية.
الاطعمة المحصنة والمكملات المدعمة توصي كل من جمعية التغذية البريطانية وومجموعة الموارد النباتية ولجنة الاطباء لطب مسؤول وغيرهم بأن على كل شخص نباتي لا يستهلك كميات كافية من فيتامين بي$_{12}$ من خلال الاطعمة عليه ان يأخذ مكملات مدعمة. كثير من الاطعمة المدعمة بفيتامين بي$_{12}$ منتشرة ومتوفرة وتشمل حبوب الالإطار ومنتجات الصويا والواح الطاقة والخميرة الغذائية والمُكملات الغذائية. يوجد فيتامين بي$_{12}$ في مكونات اقراص الفيتامينات المتعددة، وفي بعض الدول يتم استخدامه لاثراء الاطعمة المصنوعة من القمح مثل الخبز والمعكرونة. في الولايات المتحدة يمكن شراء منتجات تحتوي فيتامين بي$_{12}$ لا تتطلب وصفة طبية وتوفر هذه المنتجات ما يصل إلى 5000 ميكروغرام لكل حصة. ويعد فيتامين بي$_{12}$ عنصر شائع في مشروبات وحقن الطاقة وبالعادة تكون كمية فيتامين بي$_{12}$ الموجودة في هذه المنتجات هي الكمية الغذائية الموصى بها للفرد. ويمكن أيضا الحصول على فيتامين بي$_{12}$ عن طريق منتجات بوصفة طبية مثل الحقن وطرق أخرى. لم يتم اثبات ان الحصول على فيتامين بي$_{12}$ بشكل مباشر عن طريق وضعه تحت اللسان هو شيء ضروري أو مفيد بالرغم من التسويق لكثير من حبوب الدواء المحلاة والحبوب وحتى المصاصات التي صممت للامتصاص فيتامين بي$_{12}$ من تحت اللسان. ظهر في دراسة اجريت في عام 2003 ان ليس هناك فرق كبير بين مستوى المصل الذي تم تناوله عن طريق الفم أو بين امتصاص فيتامين بي$_{12}$ عن طريق وضعه تحت اللسان حيث ان الفرق هو 0.5 ملغ كوبالامين. تكون جرعة فيتامين بي$_{12}$ تحت اللسان فعالة فقط بسبب الجرعات العالية الموجودة (0.5 ملغ) في الاقراص التي يتم ابتلاعها وليس بسبب مكان الاقراص. وكما هو موضح ادناه فان الجرعات الشفوية العالية من فيتامين بي$_{12}$ قد تكون فعالة كعلاج حتى ولو كان امتصاص الجهاز الهضمي ضعيف بسبب ضمور المعدة (فقر الدم الخبيث). في بعض الاحيان يتم استخدام الحقن والرقع في حال كان هناك ضعف في امتصاص الجهاز الهضمي ولكن هناك ادله على ان هذا الاجراء غير ضروري بسبب وجود المكملات الفموية عالية الفعالية والحديثة (مثل 0.5-1 ميليغرام أو أكثر). حتى فقر الدم الخبيث يمكن علاجه كليا عن طريق الجرعات الفموية. هذه المكملات تحتوي على جرعات عالية من الفيتامين حيث ان 1%حتى 5% من الجرعات الفموية العالية من فيتامين بي$_{12}$ البلوري الحر يتم امتصاصها على طول الامعاء من خلال الانتشار السلبي. إذا كان الشخص يعاني من اخطاء خلقية في المسلك الناقل للميثيل (مرض كوبالمين سي مندمج مع البيلة الحمضية وبيلة هوموسستينية) فان علاجه يجب يكون من خلال حقن هيدروكسوبلامين أو فيتامين بي$_{12}$ في الوريد أو في العضل أو من خلال الجلد. اشكال غير السيانيد كمكملات أصبحت اقراص ميثكوبلامين التي توضع تحت اللسان في اقراص 5 ملغ. من المتوقع ان يكون المصير الايضي ووالتوزيع البيولوجي للميثوكوبلامين مماثل لمصادر فيتامين بي$_{12}$ الأخرى الموجودة في النظام الغذائي. حيث يتم تخليص أي سيانيد مع الميثوكلوبلامين حيث ان كمية السيانيد (20 ميكروغرام) في 1000 ميكروغرام من اقراص السينسوبلامين اقل مما يستهلك يوميا في الطعام. وتعتبر سلامة كل اشكال الفيتامينات راسخة. مصادر غير مختبرة (غير مجربة) وجد الكثير من المصادر التي تحتوي على كوبالامين ولكن لم يتم اختبارها بشكل كافي لنشر إذا ما كان يمكن للبشر الاستفادة منها ام انها مجرد نظير لفيتامين بي$_{12}$. بالإضافة للطعام المتخمر هناك عدد قليل من النباتات والفطر والطحالب التي تعد مصادر معروفة لفيتامين بي$_{12}$ البيولوجي الفعال. ومثال على هذه المصادر التمبيه (المتفحمه) (يصل محتوى فيتامين بي$_{12}$ فيه إلى 8 ميكروغرام لكل 100 غرام) وانواع من الفطر (تحتوي على 3 ميكروغرام لكل 100 غرام) وهناك العديد من الطحالب الغنية بفيتامين بي12 ومن هذه الانواع طحلب بورفيرا ييزوينسيس والذي يحتوي على كمية كوبالامين تعادل التي يحتويها الكبد.
الفيتامينات الوهمية (فيتامين بي$_{12}$ الوهمي) يعود معنى الفيتامينات الوهمية لفيتامين بي$_{12}$ إلى نظائر فيتامين بي$_{12}$ والتي تعد غير فعالة بيولوجيا في الإنسان ولقد وجد ان هذه النظائر موجودة في العديد من مصادر طعام البشر (بما في ذلك الحيوانات), وفي المكملات الغذائية والاطعمة المدعمة. وجد ان اغلب البكتيريا الزرقاء بما فيها السبرولينا وبعض الطحالب مثل النوري (طحالب بحرية صالحة للأكل) تحتوي غالبا على فيتامين بي$_{12}$ الوهمي بدلا من فيتامين بي$_{12}$ الفعال بيولوجيا. توصيات غذائية في عام 1998حدث معهد الدواء الأمريكي (IOM) معدل الحاجة التقريبية EARS والكمية الغذائية الموصى بها RDAS فيها لفيتامين بي$_{12}$. في الوقت الحالي معدل الحاجة التقريبية من فيتامين بي$_{12}$ للنساء والرجال من عمر 14 فما فوق هي 2.0 ميكروغرام في اليوم اما الكمية الغذائية الموصى بها من فيتامين بي$_{12}$ فهي 2.4. وتكون الكمية الغذائية الموصى بها أكبر من معدل الحاجة التقريبية المطلوبة كي تغطي احتياجات الذين يحتاجون نسبة أكبر من فيتامين بي$_{12}$. اما فيما يتعلق بالمرأة الحامل فالكمية الغذائية الموصى بها هي 2.6 ميكروغرام في اليوم بينما تحتاج المرأة المرضعة لإدرار الحليب 2.8 ميكروغرام في اليوم. بالنسبة للرضع حتى عمر 12 شهر فان المدخول الكافي AL لهم يتراوح ما بين 0.4-0.5 ميكروغرام في اليوم (تعتمد المدخولات الكافية عندما تكون معلومات معدل الحاجة التقريبية والكمية الغذائية الموصى بها غير كافية). ترتفع الكمية الغذائية الموصى بها للأطفال من عمر 1 حتى 13 عام من 0.9 إلى 1.8 ميكروغرام مع التقدم بالعمر. لان 10% حتى 30% من الكبار بالسن قد يكونوا غير قادرين على امتصاص فيتامين بي$_{12}$ بشكل طبيعي في الاغذية فمن المفضل لهم ان يلبوا حاجاتهم الغذائية من خلال استهلاك الاطعمة المدعمة بفيتامين بي$_{12}$ أو المكملات الغذائية التي تحتوي فيتامين بي$_{12}$. لضمان سلامة الافراد يقوم معهد الدواء الأمريكي بتعيين المستويات الاقصى المقبولة (ULS) للفيتامينات والمعادن عندما يكون هناك معلومات كافية. في حالة فيتامين بي$_{12}$ ليس هناك مستوى اقصى مقبول حيث ليس هناك أي سجلات بشرية تظهر الاثار الضارة الناجمة عن جرعات زائدة. يسمى مجموع معدل الحاجة التقريبية والبدائل الغذائية الموصى بها والمدخول الكافي والمستوى الاقصى المقبول بالكميات الغذائية المرجعية DRI. الهيئة الأوروبية لسلامة الاغذية تشير إلى المجموعة الجماعية للمعلومات مثل القيم المرجعية الغذائية، مع المدخول السكاني المرجعي PRI بدلا من RDA (الكمية الغذائية الموصى بها). كما وتستخدم متوسط الطلبات بدلا من EAR (معدل الحاجة التقريبية). اما المدخول الكافي AL والمستوى الاقصى المقبول فلهما نفس المعنى المستخدم في الولايات المتحدة. فالمدخول الكافي للمرأة والرجل الذين تجاوزوا عمر 18 هو 4.0 ميكروغرام في اليوم. أما المرأة الحامل فان المدخول الكافي هو 4.5 ميكروغرام في اليوم. للمرضعة المدخول الكافي هو 5.0 ميكروغرام في اليوم. للأطفال ما بين عام حتى 17 عام فان المدخول الكافي هو من 1.5 إلى 3.5 ميكروغرام في اليوم وبالطبع يرتفع المدخول كلما تقدم الطفل بالعمر. كما يظهر فان هذه المدخولات أكثر من مدخولات المعهد الأمريكي. بالطبع فان الهيئة الأوروبية لسلامة الغذاء قد تطرقت لمسألة الامان ولقد توصلت لنفس النتيجة السابقة حيث انه ليس هناك أي دليل يحث على تحديد مستوى اقصى مقبول لفيتامين بي$_{12}$. لأهداف توسيم الطعام والمدعمات الغذائية في أمريكا، يتم التعبير عن الكمية الموجودة في العرض كنسبة مئوية من القيمة اليومية DV% فيما يتعلق بتوسيم فيتامين بي$_{12}$ فقد كانت النسبة اليومية للقيمة اليومية هي 6.0 ميكروغرام ولكن تم تعديل هذه النسبة إلى 2.4 في 27 مايو 2017. تستخدم منظمة الصحة العالمية أيضا 2.4 ميكروغرام/يوم كمدخول مغذي موصى به للبالغين لهذا الفيتامين. لقد تم تقديم جدول يحتوي القيم القيم الغذائية المرجعية القديمة والحديثة. وكان موعد الالتزام النهائي في القيم الجديدة في 28 يوليو 2018, ولكن اصدرت هيئة الغذاء والدواء تمديد لموعد الالتزام حيث سيكون الموعد النهائي هو 1 يناير 2020 للشركات الكبيرة و 1 يناير 2021 للشركات الصغيرة.
معاهد الصحة الوطنية الأمريكية (NIH) التوصيات الغذائية (القيمة الغذائية الموصى بها من فيتامين بي$_{12}$) *(RDA) القيمة اليومية؛ (UL) الحد الأعلى المسموح به (ميكروغرام / يوم) :
| العمر | رجال | رجال | نساء | نساء | نساء حوامل | نساء حوامل | نساء مرضعات | نساء مرضعات |
| العمر | (RDA) | (UL) | (RDA) | (UL) | (RDA) | (UL) | (RDA) | (UL) |
| 0–6 أشهر | 0.4* | لا يوجد | 0.4* | لا يوجد | – | – | – | – |
| 7–12 أشهر | 0.5* | لا يوجد | 0.5* | لا يوجد | – | – | – | – |
| 1–3 سنوات | 0.9 | لا يوجد | 0.9 | لا يوجد | – | – | – | – |
| 4–8 سنوات | 1.2 | لا يوجد | 1.2 | لا يوجد | – | – | – | – |
| 9–13 سنوات | 1.8 | لا يوجد | 1.8 | لا يوجد | – | – | – | – |
| 14+ سنوات | 2.4 | لا يوجد | 2.4 | لا يوجد | 2.6 | لا يوجد | 2.8 | لا يوجد |
| * كمية كافية للرضع، حيث لم يتم بعد إنشاء قيم مرجعية غذائية. |||||||||

## الكيمياء الحيوية
### الية العمل

يعمل فيتامين بي$_{12}$ كإنزيم مساعد، مما يعني أن وجوده مطلوب في بعض التفاعلات المحفزة بالإنزيم. فيما يلي الفئات الثلاث من الإنزيمات التي تتطلب في بعض الأحيان فيتامين بي$_{12}$ لتعمل (في الحيوانات):
* إيزوميراز: إعادة ترتيب ذرات الهيدروجين يتم نقلها مباشرة بين ذرتين متجاورتين مع التبادل المتزامن للبدائل الثانية، X، والتي قد تكون ذرة كربون مع بدائل، أو ذرة أكسجين من كحول، أو أمين. هذه تستخدم adoB12 (أدينوسيل-كوبالامين) شكل من أشكال الفيتامين.
* ناقل الميثيل: تنقل مجموعة الميثيل (–CH3) بين جزيئين. هذه تستخدم MeB12 (ميثيل-كوبالامين) شكل من أشكال الفيتامين.
* إزالة الهالوجين: التفاعلات التي تتم فيها إزالة ذرة الهالوجين من جزيء عضوي. لم يتم تحديد الإنزيمات في هذه الفئة لدى البشر.
في البشر، تُعرف عائلتان رئيسيتان من الإنزيم المعتمد على الإنزيم-بي$_{12}$ يقابلان نوعي التفاعل الأولين. يتم تمييزها بواسطة الإنزيمين التاليين:
أنزيم ميثيل مالونيل موتاز (MUT) هو إنزيم أيزوميراز يستخدم شكل AdoB12 ونوع التفاعل الأول لتحويل L-methylmalonyl-CoA إلى succinyl-CoA، وهي خطوة مهمة في الانهيار التقويضي لبعض الأحماض الأمينية إلى succinyl-CoA، والذي يدخل بعد ذلك في استخراج الطاقة من البروتينات والدهون عبر دورة حمض الستريك. يتم فقدان هذه الوظيفة في نقص فيتامين بي$_{12}$، ويمكن قياسها سريريا على أنها زيادة تركيز حمض ميثيل مالونيك في الدم (MMA). يؤدي ذلك إلى عيوب في استقلاب الأحماض الدهنية والأحماض الأمينية التي تؤثر على بناء الميالين.
سينسيز الميثيونين، المشفر بواسطة جين MTR، والمعروف أيضا باسم مصنع الميثيونين، هو إنزيم ناقل الميثيل، والذي يستخدم MeB12 ونوع التفاعل الثاني لنقل مجموعة الميثيل من 5-methyltetrahydrofolate إلى الهوموسيستين، وبهذه الطريقة يتم إنتاج tetrahydrofolate وميثيونين. هذه الوظيفة مفقودة في نقص فيتامين بي$_{12}$، مما يؤدي إلى زيادة مستوى الهوموسيستين وحبس الفولات ك 5-methyltetrahydrofolate، والتي لا يمكن استردادها من THF (الشكل النشط للحمض الفوليك). يلعب THF دورًا مهمًا في بناء الحمض النووي (DNA) لذا فإن انخفاض وجود الـTHF يؤدي إلى إنتاج غير فعال للخلايا التي لها معدل دوران سريع، خاصةً خلايا الدم الحمراء، وكذلك خلايا جدار الامعاء المسؤولة عن الامتصاص. يمكن إعادة بناء THF عبر MTR أو يمكن الحصول عليها من حمض الفوليك الطازج في النظام الغذائي. وهكذا، فإن جميع التأثيرات الاصطناعية للحمض النووي لنقص فيتامين بي$_{12}$، بما في ذلك فقر الدم الضخم الأرومات من فقر الدم الخبيث، تحل إذا كان هناك ما يكفي من حمض الفوليك موجود في الغذاء. وبالتالي، فإن أفضل «وظيفة» معروفة لفيتامين بي$_{12}$ (التي تشارك في بناء الحمض النووي، وانقسام الخلية، وفقر الدم) هي في الواقع وظيفة اختيارية تتم بوساطة فيتامين بي$_{12}$- للحفاظ على شكل نشط من حمض الفوليك وهو ضروري لإنتاج فعال للحمض النووي. انزيمات ناقل الميثيل الأخرى والتي تتطلب الكوبالامين معروفة أيضا في البكتيريا مثل: Me-H$_4$-MPT وcoenzyme M methyltransferase.

### وظيفة الانزيم

يمكن استبدال العديد من آثار وظائف فيتامين بي$_{12}$ (وليس كلها) بكميات كافية من الفولات (فيتامين بي$_9$)، حيث يستخدم فيتامين بي$_{12}$ لتجديد الفولات في الجسم. معظم أعراض نقص فيتامين بي$_{12}$ هي في الواقع أعراض نقص الفولات، لأنها تشمل جميع آثار فقر الدم الخبيث وداء الأرومات الضخمة، والتي ترجع إلى ضعف تخليق الحمض النووي عندما لا يكون لدى الجسم إمدادات مناسبة من حمض الفوليك لإنتاج الثايمين.
توفر مكملات حمض الفوليك ما يكفي من الفولات القابل للاستخدام لاستعادة تخليق خلايا الدم الحمراء الطبيعية، دون حل المشكلة المطروحة والتي، إذا تركت دون علاج، يمكن أن تسبب آثارا جانبية خطيرة دائمة تؤثر على الجهاز العصبي والدماغ. عند وجود حمض الفوليك بكميات طبيعية فإن عائلة الإنزيمات المعتمدة على فيتامين بي$_{12}$ مثل التفاعلات المعتمدة على MTR مشتركة ويمكن استردادها وتصبح أقل وضوحا، ولكن التفاعلات المعتمدة على MUT تظهر أكثر التأثيرات المباشرة والمميزة، خاصة على الجهاز العصبي.
اختبارات الدم الروتينية الحساسة لفقر الدم وحجم خلايا الدم الحمراء، والتي يتم اكتشاف هذه التأثيرات البيوكيميائية بوساطة حمض الفوليك بشكل مباشر في أغلب الأحيان، فإن التأثيرات التي تعتمد على MTR في نقص فيتامين بي$_{12}$ أصبحت واضحة ليست على شكل فقر الدم كما هي بشكل تقليدي، ولكن الآن بشكل أساسي كارتفاع بسيط وأقل وضوحا في الهوموسيستين في الدم والبول.
إن الضرر المايليني النوعي الناتج عن نقص فيتامين بي$_{12}$، حتى في وجود كميات مناسبة من حمض الفوليك والميثيونين، هو بشكل أكثر تحديدا ووضوحا مشكلة نقص الفيتامين. سوف يمنع ارتفاع MMA المفرط تصنيع الأحماض الدهنية الطبيعية، أو سيتم دمجها في الاحماض الدهنية نفسها بدلا من حمض المالونيك الطبيعي. إذا تم دمج هذه الأحماض الدهنية غير الطبيعية لاحقًا في المايلين، فسيكون المايلين الناتج هشًا للغاية، وسيحدث إزالة للمايلين. على الرغم من أن الآلية أو الآليات الدقيقة غير معروفة على وجه اليقين، فإن النتيجة هي انحلال ضمني مشترك للجهاز العصبي المركزي والنخاع الشوكي. حتى لو كان حمض الفوليك موجودا بشكل جيد، وبالتالي فقر الدم غير موجود، أيا كان السبب، من المعروف أن نقص فيتامين بي$_{12}$ يسبب تلف الأعصاب.

## الفيسولوجيا
### الامتصاص

يتم امتصاص فيتامين بي$_{12}$ الغذائي بواسطة عمليتين، النقل الخاصة بالفيتامين أو عن طريق الانتشار السلبي. الأولى هي آلية معوية خاصة بفيتامين بي$_{12}$ باستخدام عامل جوهري يمكن من خلاله امتصاص 1-2 ميكروغرام كل بضع ساعات، والتي يتم بواسطتها امتصاص معظم الطعام من الفيتامين. الامتصاص بوساطة النقل وتسليم الأنسجة هو عملية معقدة تنطوي على ثلاثة بروتينات نقل: هابتوكورين (HC)، العامل الجوهري (IF)، الترانسكوبالامين الثاني، ومستقبلات الأمعاء المعنية. إن فسيولوجيا الإنسان لامتصاص فيتامين بي$_{12}$ النشط من الطعام معقدة. الهابتوكورين موجود في الغدد اللعابية. نظرا لأن الطعام المحتوي على الفيتامين يتم هضمه بواسطة حمض الهيدروكلوريك والبيبسين الذي يفرز في المعدة، فإن الهابتوكورين يربط الفيتامين ويحميه من التدهور الحمضي. عند مغادرة المعدة، يتم تحييد حمض الهيدروكلوريك في الكيموس في الاثني عشر بواسطة البيكربونات، ويطلق بروتياز البنكرياس الفيتامين من الهابتوكورين بشكله الحر، مما يجعله متاحا للارتباط بالعامل الجوهري (IF)، وهو بروتين تفرزه الخلايا الجدارية المعدية استجابة لوجود الطعام في المعدة. يسلم العامل الجوهري الفيتامين إلى مستقبلات الخلايا المعوية في اللفائفي الطرفي. المستقبل خاص فقط بمركب (B12/IF)، وبالتالي لن يتعرف على الفيتامين اذا لم يرتبط بالعامل الجوهري.
بمجرد التعرف على مركب B12/IF بواسطة مستقبلات اللفائفية المتخصصة، يتم نقله إلى الدورة الدموية. ثم يتم نقل الفيتامين إلى الترانسكوبالامين الثاني (TC-II/B12)، والذي يعمل كناقل للبلازما. قد تؤدي العيوب الوراثية في إنتاج الكوبالامينات ومستقبلاتها إلى نقص وظيفي في بي$_{12}$ وفقر الدم الضخم الأرومات لدى الأطفال، والكيمياء الحيوية غير الطبيعية المرتبطة بفيتامين بي$_{12}$، حتى في بعض الحالات مع مستويات دم طبيعية من فيتامين بي$_{12}$. لكي يعمل الفيتامين داخل الخلايا، يجب أن يرتبط مركب TC-II/B12 بمستقبل الخلية، ويتم إدخاله. يتحلل ترانسكوبالامين II داخل الليزوزوم، ويتم إطلاق بي$_{12}$ الحر أخيرا في السيتوبلازم، حيث يمكن تحويله إلى أنزيم مناسب، بواسطة إنزيمات خلوية معينة.
إن امتصاص فيتامين بي$_{12}$ الغذائي يتطلب معدة سليمة وفعالة، أفراز بنكرياسي، عامل جوهري، وأمعاء دقيقة. تؤدي مشاكل أي من هذه الأعضاء إلى امكانية حدوث نقص فيتامين بي$_{12}$.
تؤكد التحقيقات في الامتصاص المعوي لفيتامين بي$_{12}$ أن الحد الأعلى للامتصاص لكل جرعة فموية واحدة يبلغ حوالي 1.5 ميكروغرام، مع كفاءة 50٪. قد تتجاوز عملية الانتشار السلبي لامتصاص بي$_{12}$ - عادة جزء صغير جدًا من الامتصاص الكلي للفيتامين من استهلاك الطعام - بروتين R وامتصاص IF بوساطة عندما تكون الجرعات الفموية من بي$_{12}$ كبيرة جدا (ألف أو أكثر ميكروغرام لكل جرعة) كما يحدث بشكل شائع في مكملات-بي$_{12}$ عن طريق الفم.

### سوء الامتصاص

الأشخاص الذين يعانون من فقر الدم الخبيث، ليس لديهم القدرة على إنتاج عامل جوهري. الأفراد الذين يفتقرون إلى العامل الجوهري ليس لديهم قدرة على امتصاص فيتامين بي$_{12}$. يرجع عدم وجود عامل جوهري بشكل أكثر شيوعا إلى التهاب المعدة المناعي الذاتي الذي يسبب هجوم المناعة الذاتية على الخلايا الجدارية التي تخلقه في المعدة. الأدوية المضادة للحموضة التي تحيد حمض المعدة والأدوية التي تمنع إنتاج الحمض (مثل مثبطات مضخة البروتون) ستمنع امتصاص بي$_{12}$ عن طريق منع إطلاقه من الطعام في المعدة. تشمل الأسباب الأخرى لسوء امتصاص فيتامين بي$_{12}$ جراحة السمنة، قصور البنكرياس، اليرقان الانسدادي، الذرب المداري، الداء البطني، وجراحة الجزء الأخير من الأمعاء الدقيقة. يمكن أن يكون العمر عاملا، وغالبا ما يعانون كبار السن من فقد حمض المعدة بسبب انخفاض وظيفة الخلايا الجدارية في المعدة، وبالتالي لديهم خطر متزايد من نقص فيتامين بي$_{12}$. ينتج عن هذا إفراز جرعات فموية بنسبة 80-100٪ في البراز مقابل إفراز بنسبة 30-60٪ في البراز كما هو ملاحظ لدى الأفراد الذين يمتلكون العامل الجوهري بشكل كاف.

### التخزين والإفراز

تعتمد سرعة تغيير مستويات بي$_{12}$ على التوازن بين مقدار بي$_{12}$ الذي يتم الحصول عليه من النظام الغذائي، ومقدار إفرازه ومقدار امتصاصه. يبلغ إجمالي كمية فيتامين بي$_{12}$ المخزنة في الجسم حوالي 2-5 ملغ في البالغين. يتم تخزين حوالي 50٪ من هذا في الكبد. يُفقد ما يقرب من 0.1٪ من هذا يوميا عن طريق الإفرازات في الأمعاء، حيث لا يتم إعادة امتصاص كل هذه الإفرازات. الصفراء هي الشكل الرئيسي لإفراز فيتامين بي$_{12}$؛ يتم إعادة تدوير معظم فيتامين بي$_{12}$ المُفرز في الصفراء عن طريق الدوران المعوي الكبدي. عادة ما يتم إخراج الفائض من بي$_{12}$ الذي يتجاوز قدرة الدم على الارتباط في البول. نظرًا للدوران المعوي الكبدي الفعال للغاية لفيتامين بي$_{12}$، يمكن للكبد تخزين ما يكفي من 3 إلى 5 سنوات من فيتامين بي$_{12}$؛ لذلك، فإن نقص التغذية لهذا الفيتامين نادر في البالغين في حالة عدم وجود سوء الامتصاص. إذا كان العامل الجوهري أو مستقبل الدقاق الطرفي غير موجودا، يتم تخزين فيتامين بي$_{12}$ فقط لأشهر إلى سنة واحدة.

## تفاعلات الادوية
### مضادات مستقبلات الهيستامين-2 ومثبطات مضخة البروتون

حمض المعدة ضروري لإطلاق فيتامين بي$_{12}$ من البروتين لامتصاصه. يمكن أن يؤدي انخفاض إفراز حمض المعدة والبيبسين، من استخدام حاصرات H2 أو عقاقير مثبطات مضخة البروتون (PPI)، إلى تقليل امتصاص فيتامين بي$_{12}$ المرتبط بالبروتين (الغذائي)، ولكن ليس من مكملات فيتامين بي$_{12}$. وتشمل مضاد مستقبلات H2 سيميتيدين وفاموتيدين ونيزاتيدين ورانيتيدين. بالنسبة لمضادات مضخة البروتون تشمل هذه المواد أوميبرازول، لانزوبرازول، رابيبرازول، بانتوبرازول، إيسوميبرازول. من غير المحتمل حدوث نقص فيتامين بي$_{12}$ المهم سريريًا وفقر الدم الضخم الأرومات، ما لم تطول هذه العلاجات الدوائية لمدة عامين أو أكثر، أو إذا كان بالإضافة إلى ذلك، فإن المدخول الغذائي للشخص أقل من المستويات الموصى بها. يكون نقص الفيتامينات المصحوب بأعراض أكثر احتمالًا إذا كان الشخص مصابًا بالكلورهيدريكا (الغياب التام لإفراز حمض المعدة)، والذي يحدث بشكل متكرر مع مثبطات مضخة البروتون أكثر من حاصرات H2.

### الميتفورمين

انخفاض مستويات فيتامين بي$_{12}$ في مصل الدم يحدث لما يصل إلى 30٪ من الأشخاص الذين يتناولون مضاد-السكري الميتفورمين على المدى الطويل. لا يتطور النقص إذا تم إعطاء كمية كافية من فيتامين بي$_{12}$ في النظام الغذائي أو تم أخذ مكملات وقائية من فيتامين بي$_{12}$. إذا تم الكشف عن نقص، يمكن أن يستمر الميتفورمين بينما يتم تصحيح نقص عن طريق مكملات فيتامين بي$_{12}$.

### الأدوية الأخرى

يمكن لبعض الأدوية أن تقلل من امتصاص فيتامين بي$_{12}$ الذي يتم تناوله عن طريق الفم، بما في ذلك: الكولشيسين، منتجات البوتاسيوم ممتد المفعول، والمضادات الحيوية مثل الجنتاميسين، النيومايسين والتوبراميسين. ترتبط الأدوية المضادة للتشنج الفينوباربيتال، البريجابالين، البريميدون والتوبيراميت بتركيز فيتامين بي$_{12}$ مصل أقل من الطبيعي. ومع ذلك، كانت مستويات المصل أعلى في الأشخاص الذين وصف لهم فالبروات. بالإضافة إلى ذلك، قد تتداخل بعض الأدوية مع الاختبارات المعملية للفيتامين، مثل أموكسيسيلين، إريثروميسين، ميثوتريكسات وبيريميثامين.

## الكيمياء

فيتامين بي$_{12}$ هو الأكثر تعقيدًا كيميائيًا من بين جميع الفيتامينات. ويستند هيكل فيتامين بي$_{12}$ على حلقة كورين، التي تشبه حلقة البورفيرين الموجودة في الهيم، الكلوروفيل، والسيتوكروم. أيون المعدن المركزي هو الكوبالت. يتم توفير أربعة من مواقع التنسيق الستة من قبل حلقة الكورين، والخامس من قبل مجموعة dimethylbenzimidazole. موقع التنسيق السادس، مركز التفاعل، متغير، كونه مجموعة سيانايد(–CN)، مجموعة هيدروكسيل (–OH)، مجموعة ميثيل (–CH3) أو مجموعة أدينوزين منزوعة الاوكسجين من الموقع الخامس (هنا ذرة C5 ′ من deoxyribose تشكل الرابطة التساهمية مع الكوبالت)، على التوالي، لإعطاء النماذج الأربعة فيتامين بي12 المذكورة أدناه. من الناحية التاريخية، تعتبر الرابطة التساهمية C-Co أحد الأمثلة الأولى على روابط الكربون المعدني التي تم اكتشافها في علم الأحياء. هيدروجيناز، وبالضرورة، الأنزيمات المرتبطة باستخدام الكوبالت، تشمل على روابط معدنية كربونية.
فيتامين بي$_{12}$ هو اسم واصف عام يشير إلى مجموعة من جزيئات الكوبالت وحلقة الكورين التي يتم تحديدها من خلال وظيفة فيتامين معينة في الجسم. جميع جزيئات الكوبالت الكورينية التحتية التي يصنع منها فيتامين بي$_{12}$ يجب تصنيعها بالبكتيريا. بعد اكتمال هذا البناء، يمتلك جسم الإنسان القدرة (ما عدا في حالات نادرة) على تحويل أي شكل من أشكال فيتامين بي$_{12}$ إلى شكل نشط، عن طريق إزالة مجموعات كيميائية اصطناعية معينة من ذرة الكوبالت واستبدالها بغيرها بشكل إنزيمي.
الأشكال الأربعة (Vitamers) من فيتامين بي$_{12}$ كلها عبارة عن بلورات حمراء ذات لون عميق وحلول مائية، بسبب لون مجمع الكوبالت—corrin
* سيانوكوبالامين: هو أحد هذه الأشكال، أي "vitamer"، من فيتامين بي$_{12}$ لأنه يمكن أن يكون التمثيل الغذائي في الجسم إلى شكل عامل مرافق فعال. لا يحدث شكل السايانوكوبالامين فيتامين بي$_{12}$ في الطبيعة بشكل طبيعي، ولكنه ناتج ثانوي لحقيقة أن الأشكال الأخرى من فيتامين بي$_{12}$ عبارة عن روابط حادة من السيانيد (–CN) التي تلتقطها في عملية تنقية الكربون النشط من الفيتامين بعد أن يتم تصنيعها من قبل البكتيريا في العملية التجارية. بما أن شكل سيانوكوبالامين فيتامين بي$_{12}$ سهل التبلور وهو غير حساس لأكسدة الهواء، فإنه يستخدم عادة كشكل من أشكال فيتامين بي$_{12}$ للإضافات الغذائية وفي العديد من الفيتامينات المتعددة الشائعة. يمتلك السيانوكوبالامين النقي اللون الزهري العميق المرتبط بمعظم مجمعات ثاني أكسيد الكوبالت (II)، وتتكون البلورات بشكل جيد وتنمو بسهولة إلى حجم الملليمتر.
* هيدروكسوبالامين: هو شكل آخر من أشكال فيتامين بي$_{12}$ الشائعة في علم الصيدلة، ولكنها ليست موجودة بشكل طبيعي في جسم الإنسان. هيدروكسوبالامين أحيانا يرمز له B$_{12a}$. هذا الشكل من فيتامين بي$_{12}$ هو الشكل الذي تنتجه البكتيريا، وهو ما يتم تحويله إلى سيانوكوبالامين في خطوة تصفية الفحم التجاري من الإنتاج. يمتلك هيدروكسيوكوالامين على جاذبية عالية لأيونات السيانيد وقد استخدم كمضاد للتسمم بالسيانيد. يتم توفيره عادة في محلول مائي للحقن. يُعتقد أن الهيدروكسيوكوبالامين يتحول إلى الشكل الأنزيمي النشط لفيتامين بي$_{12}$ بسهولة أكبر من سيانوكوبالامين، ولأنه أغلى قليلاً من سيانوكوبالامين، ولديه وقت حجز أطول في الجسم، فقد استخدم لاستبدال الفيتامين في الحالات التي يكون فيها إعادة تأكيد النشاط هو المطلوب. كما أن العلاج العضلي لهيدروكسيوكوبالامين هو أيضًا العلاج المفضل لمرضى الأطفال المصابين اضطرابات ايضية كوبالينية داخلية، لمرضى نقص فيتامين بي$_{12}$ الذين يعانون من الحول التبغي (التي يعتقد أنها ربما تحتوي على عنصر من تسمم السيانيد من السيانيد في دخان السجائر)؛ ولعلاج المرضى الذين يعانون من فقر الدم الخبيث الذين لديهم اعتلال عصبي بصري.
* ادينوسيل كوبالامين وميثيل كوبالامين: هما العاملان المساعدان الفعالان من فيتامين بي$_{12}$ اللذين يحدثان بشكل طبيعي في الجسم. يتم تخزين معظم احتياطيات الجسم ado B$_{12}$ في الكبد. يتم تحويل هذه إلى شكل ميثيل كوبالامين الأخرى حسب الحاجة.

## التجميع والإنتاج الصناعي

الكائنات الحية حقيقية النواة (بما في ذلك النباتات والحيوانات والفطريات) غير قادرة بشكل مستقل على بناء فيتامين بي$_{12}$. البكتيريا والبكتيريا القديمة فقط تمتلك الإنزيمات اللازمة لعملية التخليق الحيوي. مثل كل من tetrapyrroles، وهو مشتق من يوروفيرينوجين الثالث. هذا برفيرينوجين يضاف اليه مجموعة ميثيل في حلقتين بيرول لإعطاء dihydrosirohydrochlorin، الذي يتأكسد إلى sirohydrochlorin، الذي يخضع لمزيد من التفاعلات، ولا سيما تقلص حلقة، لإعطاء حلقة الكورين.
تم إنجاز بناء المختبر الكامل لفيتامين بي$_{12}$ بواسطة روبرت وودورد و Albert Eschenmoser في عام 1972، ولا يزال أحد الأعمال البطولية الكلاسيكية للبناء العضوي، مما يتطلب جهد 91 زميل ما بعد الدكتوراه (معظمهم في هارفارد) و 12 طالب دكتوراه (في ETH) من 19 دولة. ويشكل التركيب بناءً رسميًا كاملاً، حيث أن مجموعات البحث فقط هي التي أعدت حمض ال cobyric المتوسط المعروف، الذي تم الإبلاغ سابقًا عن تحويله الكيميائي إلى فيتامين بي$_{12}$. على الرغم من أنه يشكل إنجازًا فكريًا من أعلى المستويات، فإن تركيب فيتامين بي$_{12}$ من Eschenmoser–Woodward ليس له أي نتيجة عملية بسبب طوله، مع اتخاذ 72 خطوة كيميائية فانه يعطي محصول كيميائي شامل أقل بكثير من 0.01٪. وعلى الرغم من وجود جهود اصطناعية متقطعة منذ عام 1972، لا يزال تركيب Eschenmoser – Woodward هو التركيب الكامل (الرسمي) المكتمل فقط. لا يزال التخمر البكتيري (أو ربما العتيقة) هو المصدر الوحيد القابل لصناعة الفيتامينات لإنتاج الغذاء والدواء. من الأنواع والاجناس المعروفة لبناء فيتامين بي$_{12}$: بروبيونيباكتيريوم، الزائفة الكينغيلة، المتسلسلة السنجابية اسيتوبكتيريام، الأمعائية، الأجرعية، المقلونة، الآزوتية، عصوية، كلوستريديوم، وتدية، الصيفرية، عصية لبنية، البوغانة، المتفطرة، النوكاردية، البروتامينية، بروتيوس، المستجذرة، السالمونيلا، السراتية، عقدية ومستصفرة. الإنتاج الصناعي من بي$_{12}$ يتحقق من خلال تخمر الكائنات الحية الدقيقة المختارة. Streptomyces griseus، وهي بكتيريا كانت في يوم من الأيام خميرة، كانت المصدر التجاري لفيتامين بي$_{12}$ لسنوات عديدة. الأنواع Pseudomonas denitrificans و Propionibacterium freudenreichii subsp. shermanii تستخدم بشكل أكثر شيوعًا اليوم. وكثيرًا ما تتم زراعتها في ظروف خاصة لتعزيز المحصول، وقد استخدمت شركة واحدة على الأقل، وهي رون بولنك من فرنسا، التي اندمجت في سانوفي، نسخ معدلة وراثيا من أحد هذين النوعين أو كليهما. [بحاجة لمصدر] من أنواع Propionibacterium لا تنتج سموم خارجية أو سموم داخلية ، ويتم التعرف عليها عمومًا على أنها آمنة (تم منحها حالة GRAS) من قبل إدارة الأغذية والأدوية في الولايات المتحدة ، وهي في الوقت الحاضر كائنات تخمير للبكتيريا المفضلة لدى إدارة الأغذية والأدوية FDA لإنتاج فيتامين بي$_{12}$.
بلغ إجمالي الإنتاج العالمي لفيتامين بي$_{12}$، من أربع شركات (شركة Sanofi-Aventis الفرنسية وثلاث شركات صينية) في عام 2008، 35 طناً.
انظر cyanocobalamin لمناقشة التحضير الكيميائي لنظائر فيتامين الكوبالت المختزل وإعداد الأشكال الفسيولوجية للفيتامين مثل adenosylcobalamin و methylcobalamin.

## التاريخ
### أوصاف آثار النقص

بين عامي 1849 و1887، وصف توماس أديسون حالة من فقر الدم الخبيث، وصفت حالة من اعتلال الأعصاب لأول مرة من قبل ويليام أوسلر وويليام جاردنر، ووصف هايم خلايا حمراء كبيرة في الدم في هذه الحالة، والتي أطلق عليها اسم «كريات الدم العملاقة» (تسمى الآن الخلايا الكبيرة)، حدد باول إرليش الأرومات الضخمة في نخاع العظم، ووصف لودفيغ ليشثيم حالة من اعتلال النخاع.

### تحديد الكبد كغذاءً مضادًا لفقر الدم

خلال عشرينيات القرن العشرين، تم التعرف على أهمية الكبد في تكون الدم، حيث اكتشف جورج ويبل أن تناول كميات كبيرة من الكبد النيء بدا أنه يعالج بسرعة فقر الدم الناجم عن فقدان الدم في الكلاب، يُقال إن الصدفة لعبت دورًا في هذا الاكتشاف. لاحقًا، تم أفتراض أن تناول الكبد قد يعالج فقر الدم الخبيث. أعد إدوين كون مستخلصًا للكبد كان أقوى بنسبة 50 إلى 100 مرة في علاج فقر الدم الخبيث من منتجات الكبد الطبيعية. أوضح ويليام كاسل أن عصارة المعدة تحتوي على «عامل جوهري» والذي عندما يقترن بتناول اللحوم يؤدي إلى امتصاص الفيتامين. في عام 1934، شارك جورج ويبل في جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء والطب مع ويليام بي مورفي وجورج مينوت لاكتشاف علاج لمرض قاتل سابقًا لسبب غير معروف باستخدام تركيز الكبد، والذي وجد لاحقًا أنه يحتوي على كمية كبيرة من ”فيتامين بي$_{12}$“.

### تحديد المركب النشط

أثناء عملها في مكتب صناعة الألبان بوزارة الزراعة الأمريكية، تم تكليف ماري شو شورب بالعمل على السلالة البكتيرية (LLD)، والتي كانت تستخدم لصنع الزبادي ومنتجات الألبان الأخرى. وسط المزرعة لـ LLD يتطلب مستخلص الكبد. عرفت شورب أن مستخلص الكبد نفسه كان يستخدم لعلاج فقر الدم الخبيث (توفي والد زوجها بسبب المرض)، وخلصت إلى أنه يمكن تطوير LLD كطريقة فحص لتحديد المركب النشط. أثناء وجودها في جامعة ميريلاند ، تلقت منحة صغيرة من شركة ميريك، وبالتعاون مع كارل فولكرز من تلك الشركة، طورت اختبار LLD. حدد هذا «عامل LLD» على أنه ضروري لنمو البكتيريا. استخدم شورب وفولكر وألكسندر ر. تود، من جامعة كامبريدج، اختبار LLD لاستخراج عامل فقر الدم الخبيث من مستخلصات الكبد وتنقيته، حيث سُمي ”فيتامين بي$_{12}$“. في عام 1955، ساعد تود في توضيح بنية الفيتامين، والذي من أجله حصل على جائزة نوبل في الكيمياء عام 1957. تم تحديد التركيب الكيميائي الكامل للجزيء بواسطة دوروثي هودجكين، بناءً على البيانات البلورية في عام 1956، والتي من أجل ذلك وتحليلات بلوريات أخرى حصلت على جائزة نوبل في الكيمياء عام 1964. لجئت هودجكين لفك شفرة بنية الأنسولين.
حصل خمسة أشخاص على جوائز نوبل للجهود المباشرة وغير المباشرة لفيتامين بي$_{12}$؛ جورج ويبل وجورج مينوت وويليام ميرفي (1934)، ألكسندر ر. تود (1957)، ودوروثي هودجكين (1964).

### الإنتاج التجاري

يتم تحقيق الإنتاج الصناعي للفيتامين بي$_{12}$ من خلال تخمير كائنات دقيقة مختارة. كما لوحظ أعلاه، تم تحقيق التوليف المختبري التخليقي تمامًا لفيتامين بي12 بواسطة روبرت بيرنز وودوارد وألبرت إشنموسر في عام 1972. هذه العملية ليس لها إمكانات تجارية، حيث تتطلب ما يقرب من 70 خطوة ولها عائد أقل بكثير من 0.01٪.