# الديناميكيات الدوائية للسبيرونولاكتون

الديناميكيات الدوائية للسبيرونولاكتون، وهو دواء مضاد للهرمونات القشرية المعدنية ومضاد للأندروجين، تهتم بآليات عمله بما فيها أهدافه ونشاطاته الحيوية، بالإضافة إلى تأثيراته الفيزيولوجية. تتميز الديناميكيات الدوائية للسبيرونولاكتون بالفعل العالي المضاد للهرمونات القشرية المعدنية، والتثبيط الضعيف لتصنيع الهرمونات القشرية. بالإضافة إلى ذلك، تبيّن أن السبيرونولاكتون يزيد أحيانًا مستويات الإستراديول والكورتيزول، وبالتالي قد يكون له فعل خفيف غير مباشر إستروجيني وقشراني سكري. تبيّن أيضًا أن هذا الدواء يتفاعل بشكل ضعيف جدًا مع مستقبلات الإستروجين والبروجسترون، ويعمل شادًّا لمستقبل البريغنان إكس. من المحتمل أن يكون ذلك بسبب زيادة تفعيل مستقبلات الإستروجين و/أو البروجسترون، للسبيرونولاكتون فعل مضاد للغونادوتروبين ضعيف جدًا، لكنه مهم.
للسبيرونولاكتون نصف عمر حيوي قصير جدًا، ويُعتبَر دواءً أوليًا، لذلك، فإن مستقبلاته الفعالة هي المسؤولة عن معظم ديناميكياته الدوائية. تشمل الأشكال الفعالة الرئيسية للسبيرونولاكتون 7 ألفا-تيوميثيل سبيرنولاكتون، بينما تشمل المستقلبات الأكثر ثانوية للسبيرونولاكتون 7 ألفا- ثيو سبيرونولاكتون، و5 بيتا- هيدروكسي-7 ألفا- ثيو ميثيل سبيرونولاكتون، وعدد من المستقلبات الأخرى.
بعيدًا عن آليات عمله الأساسية كمضاد للهرمونات القشرية المعدنية وفعله المضاد للأندروجين، تبيّن في الأبحاث ما قبل السريرية أن السبيرونولاكتون يتفاعل بشكل ضعيف جدًا مع مستقبلات البروجسترون والإستروجين، وأن له فعلًا مختلطًا بروجسترونيًا ومضادًا للبروجسترون ضعيفًا جدًا. الأهمية السريرية لهذه الأفعال –إن وجدت- غير مُؤكَّدة. وجدت دراسة سريرية صغيرة أنه ليس للجرعات العالية من السبيرونولاكتون فعل بروجستروني ولا مضاد للبروجسترون لدى النساء. على أي حال، إن كان لأحد هذين الفعلين أو كلاهما أهمية سريرية، قد يساهمان في حدوث الدورات الشهرية غير المنتظمة والتأثيرات الجانبية للسبيرونولاكتون على الثدي. السبيرونولاكتون أيضًا مقلد لمستقبل البريغنان إكس، ويكون قادرًا على تحريض التعبير عن A4 سيتوكروم 3 والبروتين السكري-p في الجسم من خلال هذا الفعل. قد يساهم هذا الفعل في حدوث التفاعلات الدوائية للسبيرونولاكتون.

## فعل السبيرونولاكتون القشراني المعدني المضاد

يثبط السبيرونولاكتون تأثيرات الهرمونات القشرية المعدنية وتحديدًا الألدوستيرون من خلال إزاحتها من مستقبل الهرمون القشري المعدني في القناة الجامعة القشرية في النفرونات الكلوية. يقلل ذلك إعادة امتصاص الصوديوم والماء، في الوقت الذي يحد فيه من إفراز البوتاسيوم. يتأخر بدء فعل الدواء في الظهور قليلًا، إذ يستغرق حدوث الإدرار عدة أيام. هذا لأن مستقبل الهرمون القشري المعدني مستقبل نووي يعمل من خلال تنظيم النسخ المورثي والتعبير الموثي، في هذه الحالة، لإنقاص إنتاج القناتين الشارديتين والتعبير عنهما: قناة الصوديوم الظهارية وقناة البوتاسيوم النخاعية الخارجية في النفرونات البعيدة. بالإضافة إلى الفعل المضاد المباشر لمستقبل الهرمون القشري المعدني، قد تكون تأثيرات السبيرونولاكتون المضادة للفعل القشراني المعدني متواسطة جزئيًا بالتعطيل المباشر لـ 11 بيتا-هيدروكسيلاز وسينثاز الأدوسيترون (18-هيدروكسيلاز)، وهما الأنزيمان اللذان يشاركان في التصنيع الحيوي للهرمونات القشرية المعدنية. إذا أُنقِصت مستويات الهرمونات القشرية المعدنية ستكون هناك مستويات دورانية أقل منها تتنافس مع السبيرونولاكتون في التأثير على التعبير المورثي كما ذُكِر سالفًا. يكون بدء ظهور تأُثيرات السبيرونولاكتون القشرانية المعدنية المضادة بطيئًا نسبيًا، وتحدث ذروة التأثير أحيانًا بعد إعطاء الجرعة الأولى بنحو 48 ساعة.
الكانرينون هو مضاد لمستقبل الهرمون القشري المعدني مشابه السبيرونولاكتون، لكنه أقوى قليلًا بالمقارنة معه. تبين أن 7 ألفا- ثيو ميثيل سبيرونولاكتون مسؤول عن نحو 80% من تأثير السبيرونولاكتون الحافظ للبوتاسيوم، بينما يكون الكانرينون مسؤولًا عن نحو 10–25% المتبقية. وفقًا لذلك، يوجد 7 ألفا-ثيو ميثيل سبيرونولاكتون بتراكيز دورانية أعلى من الكالرينون، بالإضافة لامتلاكه إلفة أعلى نسبيًا لمستقبل الهرمون القشري المعدني.

## الفعل المضاد للأندروجين

السبيرونولاكتون هو مضاد لمستقبل الأندروجين، وهو الهدف الحيوي للأندروجينات مثل التستوستيرون والديهيدروتسترستيرون. تبيّن أن إلفته لمستقبل الأندروجين تتنوع بشكل كبير بين الدراسات المختلفة بمجال 2.7 - 67% من إلفه الديهيدروتستوستيرون. وجدت إحدى الدراسات أن إلفة السبيرونولاكتون لمستقبل الأندروجين تبلغ 3.0%، وإلفة 7 ألفا-ثيو ميثيل سبيرونولاكتون تبلغ 4.2%، وإلفة 7 ألفا-ثيو سبيرونولاكتون تبلغ 3.1%. على العكس، تبيّن أن إلفة الكانرينون لمستقبل الأندروجين تبلغ 0.84% من إلفة الديهيدروتستوستيرون في دراسة أخرى، نسبة إلى 67% الخاصة بالسبيرونولاكتون. وجدت دراسة أخرى أن إلفة الكانرينون لمستقبل الأندروجين تبلغ 2.5 – 14%، نسبة إلى 4.1 - 31% في حالة السبيرونولاكتون. أفادت دراسة أخرى قارنت مباشرة بين إلفة كل من السبيرونولاكتون والكانرينون أن للسبيرونولاكتون إلفة لمستقبل الأندروجين أعلى بخمسة أضعاف من إلفة الكانرينون (5% و1% على الترتيب من إلفة الديهيدروتستوستيرون). وجدت دراسة مقارنة حول الارتباط التثبيطي بمستقبل الأندروجين في سيتوزول بروستات الفئران أن قيم تركيز المادة الموافق للتثبيط النصفي IC$_{50}$ كانت 3 نانومول للديهيدروتستوستيرون، و24 نانومول للسيبروتيرون أسيتات، و67 نانو مول للسبيرونولاكتون. يعاكس السبيرونولاكتون تأثيرات التستوستيرون الخارجي المُعطَى للحيوانات المخصية. يعمل السبيرونولاكتون من خلال الارتباط بمستقبل الأندروجين وإزاحة الأندروجينات مثل التستوستيرون والديهيدروتستوستيرون من المستقبل، وبالتالي إنقاص تفعيله بهذه الهرمونات. وجدت دراسة أن للسبيرونولاكتون الفموي نحو 10 -20% من التأثير التأنيثي للسيبروتيرون أسيتات على التمايز الجنسي لدى أجنة الفئران إذ يكون لنحو 30 ملغ/يوم من السبيرونولاكتون تأثير مساو لتأثير 1 -3 ملغ/يوم من السيبروتيرون أسيتات.
يكمن تأثير السبيرونولاكتون المضاد للأندروجين غالبًا في معاكسته لمستقبل الأندروجين، وهي الآلية الأساسية المسؤولة عن فوائده العلاجية في معالجة الحالات المرضية المعتمدة على الأندروجين مثل حب الشباب، والشعرانية، ونمط تساقط الشعر، وفائدته في العلاج الهرموني للنساء المتحولات جنسيًا. بالإضافة إلى ذلك، تلعب معاكسة السبيرونولاكتون لمستقبل الأندروجين دورًا في تأثيراته الجانبية التأنيثية لدى الرجال مثل التثدي. وُجِد أن السبيرونولاكتون يحدث التثدي دون حدوث أي تغيرات في مستويات هرموني التستوتسيرون أو الإستراديول ما يوضح معاكسته لمستقبل الأندروجين في هذا التأثير الجانبي. التثدي هو تأثير جانبي معروف لمضادات مستقبلات الأندروجين.

## مراجع

* ↑ Kenneth L. Becker (2001). Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Lippincott Williams & Wilkins. ص. 708, 777, 1087, 1196. ISBN:978-0-7817-1750-2. مؤرشف من الأصل في 2014-06-28. Spironolactone has been used successfully in dosages of 100 to 200 mg daily for the treatment of idiopathic hirsutism and hirsutism associated with polycystic ovarian disease (see Chaps. 96 and 101).184 [...] Spironolactone also is both an antiandrogen and a progestagen, and this explains many of its distressing side effects; decreased libido, mastodynia, and gynecomastia may occur in 50% or more of men, and menometrorrhagia and breast pain may occur in an equally large number of women taking the drug.27
* 1 2 3 4 5 6 Sabbadin C، Andrisani A، Zermiani M، Donà G، Bordin L، Ragazzi E، Boscaro M، Ambrosini G، Armanini D (2016). "Spironolactone and intermenstrual bleeding in polycystic ovary syndrome with normal BMI". J. Endocrinol. Invest. ج. 39 ع. 9: 1015–21. DOI:10.1007/s40618-016-0466-0. PMID:27072668.
* ↑ Levy J، Burshell A، Marbach M، Afllalo L، Glick SM (مارس 1980). "Interaction of spironolactone with oestradiol receptors in cytosol". J. Endocrinol. ج. 84 ع. 3: 371–9. DOI:10.1677/joe.0.0840371. PMID:7391714.
* 1 2 McMullen GR، Van Herle AJ (ديسمبر 1993). "Hirsutism and the effectiveness of spironolactone in its management". J. Endocrinol. Invest. ج. 16 ع. 11: 925–32. DOI:10.1007/BF03348960. PMID:8144871.
* ↑ Delyani، John A (2000). "Mineralocorticoid receptor antagonists: The evolution of utility and pharmacology". Kidney International. ج. 57 ع. 4: 1408–1411. DOI:10.1046/j.1523-1755.2000.00983.x. ISSN:0085-2538. PMID:10760075.
* ↑ Pelkonen O، Mäenpää J، Taavitsainen P، Rautio A، Raunio H (1998). "Inhibition and induction of human cytochrome P450 (CYP) enzymes". Xenobiotica. ج. 28 ع. 12: 1203–53. DOI:10.1080/004982598238886. PMID:9890159. مؤرشف (PDF) من الأصل في 2015-09-24.
* 1 2 Rigalli JP، Ruiz ML، Perdomo VG، Villanueva SS، Mottino AD، Catania VA (يوليو 2011). "Pregnane X receptor mediates the induction of P-glycoprotein by spironolactone in HepG2 cells". Toxicology. ج. 285 ع. 1–2: 18–24. DOI:10.1016/j.tox.2011.03.015. PMID:21459122.
* 1 2 Lehmann JM، McKee DD، Watson MA، Willson TM، Moore JT، Kliewer SA (سبتمبر 1998). "The human orphan nuclear receptor PXR is activated by compounds that regulate CYP3A4 gene expression and cause drug interactions". J. Clin. Invest. ج. 102 ع. 5: 1016–23. DOI:10.1172/JCI3703. PMC:508967. PMID:9727070.
* 1 2 Christians U، Schmitz V، Haschke M (ديسمبر 2005). "Functional interactions between P-glycoprotein and CYP3A in drug metabolism". Expert Opin Drug Metab Toxicol. ج. 1 ع. 4: 641–54. DOI:10.1517/17425255.1.4.641. PMID:16863430.
* ↑ Cheng SC، Suzuki K، Sadee W، Harding BW (أكتوبر 1976). "Effects of spironolactone, canrenone and canrenoate-K on cytochrome P450, and 11beta- and 18-hydroxylation in bovine and human adrenal cortical mitochondria". Endocrinology. ج. 99 ع. 4: 1097–106. DOI:10.1210/endo-99-4-1097. PMID:976190.
* 1 2 Sica، Domenic A. (2005). "Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Mineralocorticoid Blocking Agents and their Effects on Potassium Homeostasis". Heart Failure Reviews. ج. 10 ع. 1: 23–29. DOI:10.1007/s10741-005-2345-1. ISSN:1382-4147. PMID:15947888.
* 1 2 Maron BA، Leopold JA (2008). "Mineralocorticoid receptor antagonists and endothelial function". Curr Opin Investig Drugs. ج. 9 ع. 9: 963–9. PMC:2967484. PMID:18729003.
* ↑ Michelle A. Clark؛ Richard A. Harvey؛ Richard Finkel؛ Jose A. Rey؛ Karen Whalen (15 ديسمبر 2011). Pharmacology. Lippincott Williams & Wilkins. ص. 286, 337. ISBN:978-1-4511-1314-3. مؤرشف من الأصل في 2020-04-15.
* ↑ Juruena MF، Pariante CM، Papadopoulos AS، Poon L، Lightman S، Cleare AJ (2013). "The role of mineralocorticoid receptor function in treatment-resistant depression". J. Psychopharmacol. (Oxford). ج. 27 ع. 12: 1169–79. DOI:10.1177/0269881113499205. PMID:23904409.
* 1 2 Agusti، Géraldine؛ Bourgeois، Sandrine؛ Cartiser، Nathalie؛ Fessi، Hatem؛ Le Borgne، Marc؛ Lomberget، Thierry (2013). "A safe and practical method for the preparation of 7α-thioether and thioester derivatives of spironolactone". Steroids. ج. 78 ع. 1: 102–107. DOI:10.1016/j.steroids.2012.09.005. ISSN:0039-128X. PMID:23063964.
* ↑ International Agency for Research on Cancer؛ World Health Organization (2001). Some Thyrotropic Agents. World Health Organization. ص. 325–. ISBN:978-92-832-1279-9. مؤرشف من الأصل في 2020-04-15.
* ↑ Pere Ginés؛ Vicente Arroyo؛ Juan Rodés؛ Robert W. Schrier (15 أبريل 2008). Ascites and Renal Dysfunction in Liver Disease: Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment. John Wiley & Sons. ص. 229, 231. ISBN:978-1-4051-4370-7. مؤرشف من الأصل في 2020-04-15. The most rational treatment of cirrhotic patients with ascites appears to be the administration of an aldosterone antagonist. A stepwise equential therapy with increasing oral doses of an aldosterone antagonist (up to 400 mg/day) may be effective in mobilizing ascites in 60-80% of non-azotemic cirrhotic patients with ascites who do not respond to bed rest and dietary sodium restriction (11,12,74). The effective dosage of aldosterone antagonists depends on plasma aldosterone levels (75). Patients with moderately increased plasma levels require low doses of those drugs (100-150 mg/day), whereas patients with marked hyperaldosteronism may require as much as 200-400 mg/day. A further increase of the dosage up to 500-600 mg/day is of limited usefulness (11,12).
* 1 2 3 4 5 Corvol P، Michaud A، Menard J، Freifeld M، Mahoudeau J (يوليو 1975). "Antiandrogenic effect of spirolactones: mechanism of action". Endocrinology. ج. 97 ع. 1: 52–8. DOI:10.1210/endo-97-1-52. PMID:166833. مؤرشف من الأصل في 2020-04-15.
* ↑ Donald W. Seldin؛ Gerhard H. Giebisch (23 سبتمبر 1997). Diuretic Agents: Clinical Physiology and Pharmacology. Academic Press. ص. 630–632. ISBN:978-0-08-053046-8. مؤرشف من الأصل في 2014-07-04. The incidence of spironolactone in men is dose related. It is estimated that 50% of men treated with ≥150 mg/day of spironolactone will develop gynecomastia. The degree of gynecomastia varies considerably from patient to patient but in most instances causes mild symptoms. Associated breast tenderness is common but an inconsistent feature.
* 1 2 Loriaux، D. Lynn (نوفمبر 1976). "Spironolactone and endocrine dysfunction". Annals of Internal Medicine. ج. 85 ع. 5: 630–6. DOI:10.7326/0003-4819-85-5-630. PMID:984618.
* ↑ Cutler GB، Pita JC، Rifka SM، Menard RH، Sauer MA، Loriaux DL (1978). "SC 25152: A potent mineralocorticoid antagonist with reduced affinity for the 5 alpha-dihydrotestosterone receptor of human and rat prostate". J. Clin. Endocrinol. Metab. ج. 47 ع. 1: 171–5. DOI:10.1210/jcem-47-1-171. PMID:263288.
* ↑ Yamasaki K، Sawaki M، Noda S، Muroi T، Takakura S، Mitoma H، Sakamoto S، Nakai M، Yakabe Y (2004). "Comparison of the Hershberger assay and androgen receptor binding assay of twelve chemicals". Toxicology. ج. 195 ع. 2–3: 177–86. DOI:10.1016/j.tox.2003.09.012. PMID:14751673.
* 1 2 Eil C، Edelson SK (يوليو 1984). "The use of human skin fibroblasts to obtain potency estimates of drug binding to androgen receptors". J. Clin. Endocrinol. Metab. ج. 59 ع. 1: 51–5. DOI:10.1210/jcem-59-1-51. PMID:6725525.
* ↑ Pita JC، Lippman ME، Thompson EB، Loriaux DL (ديسمبر 1975). "Interaction of spironolactone and digitalis with the 5 alpha-dihydrotestosterone (DHT) receptor of rat ventral prostate". Endocrinology. ج. 97 ع. 6: 1521–7. DOI:10.1210/endo-97-6-1521. PMID:173527.
* ↑ Liang T، Rasmusson GH، Brooks JR (يوليو 1983). "12. Androgens: Pharmacodynamics and antagonists. Biochemical and biological studies with 4-aza-steroidal 5 alpha-reductase inhibitors". J. Steroid Biochem. ج. 19 ع. 1A: 385–90. DOI:10.1016/s0022-4731(83)80051-x. PMID:6887871.
* ↑ Hammerstein، J. (1990). "Antiandrogens: Clinical Aspects". Hair and Hair Diseases. ص. 827–886. DOI:10.1007/978-3-642-74612-3_35. ISBN:978-3-642-74614-7.
* ↑ Hecker A، Hasan SH، Neumann F (ديسمبر 1980). "Disturbances in sexual differentiation of rat foetuses following spironolactone treatment". Acta Endocrinol. ج. 95 ع. 4: 540–5. DOI:10.1530/acta.0.0950540. PMID:7456979.
* ↑ Di Lorenzo G، Autorino R، Perdonà S، De Placido S (ديسمبر 2005). "Management of gynaecomastia in patients with prostate cancer: a systematic review". Lancet Oncol. ج. 6 ع. 12: 972–9. DOI:10.1016/S1470-2045(05)70464-2. PMID:16321765.
* بوابة المرأة
* بوابة صيدلة