# فيروس كورونا المرتبط بالمتلازمة التنفسية الحادة الشديدة

فيروس كورونا المرتبط بالمتلازمة التنفسية الحادة الشديدة (SARSr-CoV) هو نوع من فيروسات كورونا يصيب البشر والخفافيش وبعض الثدييات الأخرى.، وهو فيروس رنا مفرد السلسلة موجب الاتجاه مغلف يدخل خلايا مضيفه عبر الارتباط بمستقبل ACE2. وينتمي إلى جنس فيروس كورونا بيتا والجنس الفرعي فيروس ساربيكو.
تسببت سلالتين من الفيروس في تفشيات لأمراض تنفسية شديدة لدى البشر: فيروس كورونا السارس (سارس-كوف) الذي تسبب في تفشي المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (السارس) بين 2002 و2003، وفيروس كورونا السارس 2 الذي يُحدث منذ أواخر 2019 جائحة مرض فيروس كورونا 2019 (كوفيد 19). توجد المئات من السلالات الأخرى من فيروس كورونا المرتبط بالمتلازمة التنفسية الحادة الشديدة، ومعروف بأن جميعها يصيب أنواعا غير بشرية. الخفافيش هي الخزان الرئيسي للعديد من سلالات فيروسات كورونا المرتبطة بالسارس، وتم تحديد العديد من السلالات في زباد النخل والتي على الأرجح هي أسلاف لفيروس كورونا السارس.
فيروس كورونا المرتبط بالسارس هو أحد عدة فيروسات صنفتها منظمة الصحة العالمية في 2016 بأنها من الممكن أن تسبب وباء مستقبليا في مخطط جديد طُوِّر بعد وباء إيبولا للبحث والتطوير العاجل -قبل وأثناء الوباء- لاختبارات تشخيص، لقاحات وأدوية. تحقق هذا التنبؤ مع حدوث جائحة فيروس كورونا 2019–20.

## التصنيف

فيروس كورونا المرتبط بالسارس هو عضو من جنس فيروس كورونا بيتا (المجموعة 2) والجنس الفرعي فيروس كورونا ساربي (Sarbecovirus) (المجموعة الفرعية B). فيروسات كورونا ساربي وعلى خلاف فيروسات كورونا إيمبي أو فيروسات كورونا ألفا لا تملك سوى ببتيداز شبيه بالباباين وحيد بدل اثنين في إطار القراءة المفتوح 1 (ORF1). حُدِّد أن فيروس كورونا المرتبط بالسارس هو تفرعٌ باكرٌ من مجموعة فيروسات كورونا بيتا وذلك استنادا على مجموعة من النطاقات المحفوظة التي يشترك فيها مع المجموعة.
الخفافيش هي المخزن المضيف الرئيسي لفيروس كورونا المرتبط بالسارس، حيث تطور الفيروس بشكل مشترك مع خفاش مضيف عبر مدة طويلة من الزمن. ومؤخرا فقط، تطورت سلالات من فيروس كورنا المرتبط بالسارس وقامت بالانتقال عبر الأنواع من الخفافيش إلى البشر، كما هو الحال في سلالتي فيروس كورونا السارس، وفيروس كورونا السارس 2. تنحدر كلا هاتين السلالتين من سلف واحد لكنهما قاما بالانتقال عبر الأنواع بشكل منفصل. فيروس كورونا السارس 2 ليس سليلا مباشرا من فيروس كورونا السارس.

## الجينوم

فيروس كورونا المرتبط بالسارس هو فيروس رنا مفرد السلسلة موجب الاتجاه مغلف، طول جينومه حوالي 30 ألف قاعدة وهو أحد أطول فيروسات الرنا. يملك هذا الفيروس 14 إطار قراءة مفتوح متداخلة في بعض الحالات. للجينوم قبعة 5' ممثيلة وذيل عديد أدينين 3'، ويوجد 265 نوكليوتيد في المنطقة 5' غير المترجمة (5′UTR) و342 نوكليوتيد في المنطقة 3' غير المترجمة (3′UTR).
تسمح القبعة 5' الممثيلة وذيل عديد الأدينين 3' لجينوم الرنا موجب الاتجاه بأن يُترجم مباشرة بواسطة ريبوسومات الخلية المضيفة عند دخول الفيروس. فيروس كورونا المرتبط بالسارس مماثل لفيروسات كورونا الأخرى في أن التعبير عن جينومه يبدأ بترجمة ريبوسومات الخلية لإطاري القراءة المفتوحين الكبيرين المتداخلين 1a و1b الذين ينتج كلاهما عديد بروتين.
وظيفة العديد من البروتينات الفيروسية معروفة. حيث يشفر إطارا القراءة 1a و1b عديد البروتين الخاص ببوليميراز الرنا المعتمد على الرنا (ريبليكاز الرنا) المعروف كذلك باسم منتسخة الرنا (ترنسكريبتاز)، وتشفر إطارت القراءة: 2a و4a و5a و9a على التوالي البروتينات البنيوية الرئيسية الأربعة: الحسكة، الغلاف، الغشاء والقفيصة المنواة. وتشفر إطارات القراءة التالية من 3a حتى 9b ثمانية بروتينات فريدة تعرف باسم البروتينات الملحقة أو الإضافية والتي لا يوجد نظير لمعظمها لدى فيروسات أخرى. الوظائف المختلفة للبروتينات الملحقة ليست مفهومة جيدا.
وظيفة بروتينات جينوم فيروس السارس (SARS-CoV) من إطار القراءة المفتوح 1a حتى 9b ‏(orf1a to orf9b). :
| إطار القراءة المفتوح | الوظيفة |
| orf1a وorf1b | عديد بروتين ريبليكاز الرنا/ منتسخة الرنا (pp1ab)، نسخ الجينوم لإنشاء فيروسات أخرى. (بروتين غير بنيوي) |
| orf2 | بروتين الحسكة (S)، ارتباط الفيروس بالمستقبل ودخوله للخلية. (بروتين بنيوي) |
| orf3a | يتآثر مع البروتينات البنيوية: الحسكة S والغلاف E والغشاء M. يملك نشاط قناة أيونية. ينظم بالزيادة السيتوكينات والكيموكينات مثل إنترلوكين 8 وCCL5. ينظم بالزيادة NF-κB و JNK (en) يحدث الاستماتة وتوقف دورة الخلية عبر كاسباز 8 و9، وبواسطة BAX وبي53، وكذلك كيناز MAP P38. |
| orf3b | ينظم بالزيادة السيتوكينات والكيموكينات بواسطة RUNX1. يثبط إنتاج إنترفيرون نوع 1 والتأشير بواسطته. يحدث الاستماتة وتوقف دورة الخلية. |
| orf4 | بروتين الغلاف (E)، تجميع الفيروس وتبرعمه (خروجه من الخلية). (بروتين بنيوي) |
| orf5 | بروتين الغشاء (M)، تجميع الفيروس وتبرعمه (خروجه من الخلية). (بروتين بنيوي) |
| orf6 | يحسن من التخليق الخلوي للدنا. يثبط إنتاج إنترفيرون نوع 1 والتأشير بواسطته. |
| ORF7a | يثبط التخليق الخلوي للبروتين. يحدث استجابة التهابية عبر NF-κB ومعزز إنترلوكين 8. ينظم بالزيادة الكيموكينات مثل إنترلوكين 8 و.CCL5. ينظم بالزيادة JNK وكيناز MAP P38. يحدث الاستماتة وتوقف دورة الخلية. |
| orf7b | غير معروف |
| orf8a | يحدث الاستماتة عبر مسارٍ للمتقدرات |
| orf8b | يحسن من التخليق الخلوي للدنا. |
| orf9a | بروتين القفيصة المنواة (N)، تغليف الرنا الفيروسي. (بروتين بنيوي) |
| orf9b | يُحدث الاستماتة الخلوية |

## تطور السلالات

أظهرت دراسات تطور السلالات أن الفرع التطوري المكون من فيروسي كورونا الخفاشيين BtKY72 وBM48-31 كان المجموعة القاعدية للشجرة التطورية الخاصة بالفيروسات المرتبطة بالسارس، والتي انفصلت عن الفيروسات المرتبطة بالسارس قبل ظهور سارس-كوف وسارس-كوف-2.
| فيروس كورونا المرتبط بالسارس | فيروس كورونا BtKY72 (خفاشي) فيروس كورونا BM48-31 (خفاشي) فيروس كورونا المرتبط بسارس-كوف-1 فيروس كورونا المرتبط بسارس-كوف-2 |

### المرتبطة بسارس-كوف-1

شجرة تطور السلالات الخاصة بسلالة سارس-كوف والسلالات القريبة لها بناء على دراسات سلسلة كامل الجينوم.
* 16BO133 التماثل مع سارس-كوف-1 82.8 % · خفاش الحذوة الكبير · جولا الشمالية، كوريا الجنوبية (عام الجمع 2016، عام النشر 2019)
* Rf1‏ 87.8 % · خفاش الحذوة الكبير · ييتشانغ، خوبي الصين .(الجمع 2004، النشر 2005)
* BtCoV HKU3‏ 87.9 % · خفاش حدوة الحصان الصيني الأصهب · هونغ كونغ، غوانغدونغ، الصين (الجمع 2004، النشر 2005، نشر عدة سلالات جديدة 2010)
* LYRa11‏ 90.9 % · خفاش حدوة الحصان الوسطي · يُونْنَانْ، بواشان، الصين (الجمع 2011، النشر 2014)
* Rp3‏ 92.6 % · خفاش حدوة الحصان بيرسون · قوانغشي، ناننينغ، الصين (الجمع 2004، النشر 2005)
* SL-CoV YNLF-31C‏ 93.5 % · خفاش الحذوة الكبير · لوفينغ، يُونْنَانْ، الصين (الجمع 2013، النشر 2015)
* SL-CoV YNLF-34C‏ 93.5 % · خفاش الحذوة الكبير · لوفينغ، يُونْنَانْ، الصين (الجمع 2013، النشر 2015)
* SHC014‏ 95.4 % · خفاش حدوة الحصان الصيني الأصهب · كونمينغ، يُونْنَانْ، الصين (الجمع 2011، النشر 2013)
* ويف1‏ 95.6 % · خفاش حدوة الحصان الصيني الأصهب · كونمينغ، يُونْنَانْ، الصين (الجمع 2012، النشر 2013)
* ويف16‏ 96.0 % · خفاش حدوة الحصان الصيني الأصهب · كونمينغ، يُونْنَانْ، الصين (الجمع 2013، النشر 2016)
* سارس-كوف زباد النخل 99.8 % · زباد النخل المقنع · غوانغدونغ، الصين.
* سارس-كوف 100 %
* سارس-كوف-2 79 %
فيروس خفاشي  فيروس زباد النخل  فيروس بشري

### المرتبطة بسارس-كوف-2

شجرة تطور السلالات الخاصة بسلالة سارس-كوف-2 والسلالات القريبة لها :
* Rc-o319 التماثل مع سارس-كوف-2 81 % · خفاش حدوة الفرس الياباني الصغير · إيواته، اليابان (عام الجمع 2013، عام النشر 2020)
* ْ
* SL-ZXC21‏ 88 % · خفاش حدوة الحصان الصغير · زهوشان، جيجيانغ، الصين (الجمع 2015، النشر 2018)
* SL-ZC45‏ 88 % · خفاش حدوة الحصان الصغير · زهوشان، جيجيانغن، الصين (الجمع 2017، النشر 2018)
* فيروس كورونا آكل النمل الحرشفي-GX‏ 85.5 % · آكل النمل الحرشفي سوندا · جنوب شرق آسيا (الجمع 2017، النشر 2020)
* فيروس كورونا آكل النمل الحرشفي-GD‏ 90.1 % · آكل النمل الحرشفي سوندا · جنوب شرق آسيا (الجمع 2019، النشر 2020)
* RshSTT182‏ 92.6 % · خفاش حدوة حصان الشاملي · ستونغ ترينغ، كمبوديا (الجمع 2010، النشر 2021)
* RshSTT200‏ 92.6 % · خفاش حدوة حصان الشاملي  · ستونغ ترينغ، كمبوديا (الجمع 2010، النشر 2021)
* RacCS203‏ 91.5 % · خفاش حدوة حصان المستدق · شاشوينجساو، تايلاند (الجمع 2020، النشر 2021)
* RmYN02‏ 93.3 % · خفاش حدوة حصان الملاياني · منغلا، يُونْنَانْ، الصين (الجمع 2019، النشر 2020)
* RaTG13‏ 96.2 % · خفاش حدوة الحصان الوسطي · مقاطعة موجيانغ هاني ذاتية الحكم، يُونْنَانْ الصين (الجمع 2013، النشر 2020)
* BANAL-52‏ 96.8%  · خفاش حدوة حصان الملاياني · فيينتيان، لاوس (النشر 2022)
* سارس-كوف-2 100 %
* سارس-كوف 79%
فيروس خفاشي  فيروس آكل النمل الحرشفي  فيروس بشري

## الشكل البنيوي

مورفولوجيا فيروس كوونا المرتبط بالسارس هي سمة مميزة لكل عائلة فيروسات كورونا. وفيروسات كورونا هي جسيمات كروية متعددة الأشكال ذات امتدادات بصلية تظهر على شكل تاج (ومنه جاءت التسمية الفيروسات التاجية) حول الجسيمات في الصور المجهرية. حجم الفيروس يترواح بين 80-90 نانومتر، ويبدو غلاف الفيروس في الصور المجهرية الإلكترونية كزوج مميز من أغشية كثافة الإلكترون.
يتكون الغلاف الفيروسي من ليبيد ثنائي الطبقة تكون فيه بروتينات الغشاء (M) والغلاف (E) والحسكة (S) منغرسة أو راسية. بروتينات الحسكة هي الامتدادت البصلية الخارجة من سطح الفيروس والتي تعطيه شكله المسنن التاجي. تآثر بروتينات الحسكة مع المستقبلات المتممة لها الموجودة على سطح الخلية هو أمر أساسي لتحديد الانتحاء النسيجي، الإعداء ومجال الأجناس التي يصيبها الفيروس.
داخل الغشاء توجد القفيصة المنواة التي تتكون من عدة نسخ من بروتين القفيصة (N)، ترتبط هذه البروتينات مع جينوم الرنا الخاص بالفيروس (30 ألف قاعدة) أحادي السلسلة موجب الاتجاه في هيئية بنيوية من نوع خرزات على خيط. يحمي غشاء اللبيد ثنائي الطبقة والبروتينات الغشائية والقفيصة المنواة الفيروس حين يكون خارج مضيفه.

## دورة الحياة

يتبع فيروس كورونا المرتبط بالسارس إستراتيجية التضاعف (التنسخ) النموذجية عند كل فيروسات كورونا.

### الارتباط والدخول

يحدث ارتباط فيروس كورونا السارس بالخلية المضيفة بواسطة بروتين الحسكة (spike protein) ومستقبِله، يتعرف نطاق الارتباط بالمستقبل (RBD) الخاص ببروتين الحسكة على مستقبل الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) ويرتبط به. بعد الارتباط يدخل الفيروس إلى الخلية المضيفة عبر مسارين مختلفين. المسار الذي يتخذه الفيروس يعتمد على البروتياز المتواجد في الخلية المضيفة والذي يقص وينشط بروتين الحسكة المرتبط بالمستقبل.
المسار الأول الذي يتخذه فيروس كورونا السارس لدخول الخلية المضيفة يتم بواسطة الإدخال الخلوي وأخذ الفيروس في جسيم داخلي. بعد ذلك يُفعَّل بروتين الحسكة المرتبط بالمستقبل بواسطة بروتياز السيستين كاتيبسين L المعتمد على الأس الهيدروجيني والخاص بالخلية المضيفة. يسبب تنشيط بروتين الحسكة المرتبط بالمستقبل تغيرا هيئيا يتلوه اندماج الغلاف الفيروسي مع غشاء الجسيم الداخلي.
في المسار الثاني، يستطيع الفيروس دخول الخلية مباشرة عبر قصٍ حالٍ لبروتين الحسكة المرتبط بالمستقبل بواسطة بروتيازي السيرين الخاصين بالمضيف: بروتياز السيرين عبر الغشائي 2 وTMPRSS11D وذلك في سطح الخلية. لدى فيروس كورونا السارس، يُحفِّز تنشيط جزء النهاية الكربوكسيلية من بروتين الحسكة اندماجَ الغلاف الفيروسي مع الغشاء الخلوي عبر إحداث تغيرات هيئية غير مفهومة بشكل كامل.

### ترجمة الجينوم

وظيفة البروتينات اللابنيوية (nsps) لفيروس كورونا :
| البروتين | الوظيفة |
| nsp1 | يعزز تفكيك الرنا الرسول الخاص بالمضيف، يوقف الترجمة لدى المضيف. يوقف الاستجابة المناعية الفطرية. |
| nsp2 | يرتبط ببروتينات بروهبتين. غير معروف الوظيفة. |
| nsp3 | بروتين عبر غشائي عديد النطاقات، يتفاعل مع البروتين N ويعزز التعبير عن السيتوكينات. يقص نطاق باباين عديد البروتين pp1ab ويوقف الاستجابة المناعية الفطرية للمضيف. نطاقاته الأخرى غير معروفة الوظيفة. |
| nsp4 | بروتين سقالة عبر غشائي. يسمح باتخاذ البنية الصحيحة للحويصلات مزدوجة الغشاء (DMVs). |
| nsp5 | يقص 3CLPro عديد البروتين pp1ab. |
| nsp6 | بروتين سقالة عبر غشائي. وظيفة غير معروفة. |
| nsp7 | يشكل مركب سداسي القسمات مع nsp8، ملقاط عملياتية بوليميراز الرنا المعتمد على الرنا (RdRp) (nsp12). |
| nsp8 | يشكل مركب سداسي القسمات مع nsp7، ملقاط اضطراد بوليميراز الرنا المعتمد على الرنا (nsp12)، يعمل كبريماز. |
| nsp9 | بروتين مرتبط بالرنا (RBP). |
| nsp10 | عامل مرافق لـnsp16 وnsp14 ويشكل مثنوي مغاير مع كليهما. يحث نشاط مثيلة 2'-O ‏(nsp16) وريبونوكلياز خارجي (nsp14). |
| nsp11 | وظيفة غير معروفة |
| nsp12 | بوليميراز الرنا المعتمد على الرنا (RdRp) |
| nsp13 | هيليكاز الرنا، 5' ثلاثي الفوسفاتاز. |
| nsp14 | ناقلة الميثيل N7،‏ 3'-5' ريبونوكلياز خارجي (ExoN)، تضيف ناقلة الميثيل N7 القبعة 5'. يصحح الريبونوكلياز الخارجي (ExoN) الجينوم. |
| nsp15 | ريبونوكلياز داخلي (NendoU). |
| nsp16 | ناقلة ميثيل-2'-O (2-O-MT). يحمي الرنا الفيروسي من MDA5. |
بعد الاندماج تنتقل القفيصة إلى السيتوبلازم ويُحرر الجينوم الفيروسي هناك. يعمل الجينوم الفيروسي كرنا رسول ويقوم ريبوسوم الخلية بترجمة ثلثي الجينوم وهما إطارا القراءة المفتوح ORF1a وORF1b إلى عديدي بروتين كبيرين متداخلين pp1a وpp1ab
عديد البروتين الكبير pp1ab هو نتيجة انزياح الإطار الريبوسومي بـ -1 يُحدثه التسلسل الزلق UUUAAAC وعقدة رنا كاذبة مع المسار في نهاية إطار القراءة المفتوح ORF1a. يسمح انزياح الإطار الريبوسومي بالترجمة المستمرة للإطار ORF1a متبوعا بـORF1b.
تحتوي عديدات البروتين على البروتيازات الخاصة بها: PLpro و3CLpro اللذان يقصان عديدات البروتين في مواقع محددة مختلفة. ينتج عن قص عديد البروتين pp1ab ‏16 بروتينا لابنيويا (nsp) (nsp1 حتى nsp16). تشمل البروتينات الناتجة العديد من بروتينات النسخ والتضاعف مثل: بوليميراز الرنا المعتمد على الرنا (RdRp)، هيليكاز الرنا والريبونوكلياز الخارجي (ExoN).

### التضاعف والنسخ

يتكتل عددٌ من بروتينات التضاعف اللابنيوية لتشكيل معقد البروتين ريبليكاز-ترانسكريبتاز (RTC) عديد البروتينات. البروتين الرئيسي في مركب الريبليكاز-ترانسكريبتاز هو بوليميراز الرنا المعتمد على الرنا (RdRp)، ويعمل الأخير بشكل مباشر على مضاعفة جينوم الرنا لتشكيل جينومات أخرى وكذلك نسخ إطارات القراءات لتخليق جزيئات الرنا الرسول الخاصة بالبروتينات الفيروسية، بينما تساعد البروتينات اللابنيوية الأخرى في عملية النسخ والتضاعف.
البروتين اللابنيوي 15 (nsp15) هو 3'-5' ريبونوكلياز خارجي يعمل على تصحيح عملية النسخ وإضفاء دقة وصحة أكبر عليها. ويوفر للمعقد خاصية التصحيح التي لا يملكها بوليميراز الرنا المعتمد على الرنا. يشكل بروتيني nsp8 وnsp7 ملقاطا منزلقا وهو جزء من المعقد يزيد بشكل كبير عملياتية $^{[الإنجليزية]}$ بوليميراز الرنا المعتمد على الرنا. تتطلب فيروسات كورونا دقة وعملياتية مرتفعة أثناء تخليق الرنا بسبب جينومها الكبير نسبيا مقارنة بفيروسات أخرى.
أحد الوظائف الرئيسية لمعقد الريبليكاز-ترانسكريبتاز هو نسخ الجينوم الفيروسي. يقوم بوليميراز الرنا المعتمد على الرنا بالتخليق المباشر لجزيئات الرنا الجينومية الفرعية سالبة الاتجاه من الرنا الجينومي موجب الاتجاه، ثم يلي ذلك نسخ جزيئات الرنا الجينومية الفرعية سالبة الاتجاه هذه إلى جزيئات رنا رسول موجبة الاتجاه مقابلة لها تنتج عنها البروتينات الفيروسية البنيوية واللابنيوية بعد الترجمة.
وظيفة مهمة أخرى لمركب الريبليكاز-ترانسكريبتاز هي مضاعفة الجينوم الفيروسي، يقوم بوليميراز الرنا المعتمد على الرنا بالتخليق المباشر لسلسلة الرنا الجينومية سالبة الاتجاه من الجينوم الفيروسي موجب الاتجاه، ثم يلي ذلك مضاعفة جينوم الرنا سالب الاتجاه هذا إلى جينومات رنا موجبة الاتجاه.
تصبح جينومات الرنا المضاعفة جينوماتٍ لفيروسات جديدة. مختلف جزيئات الرنا الرسول الصغيرة هي نُسخٌ من الثلث الأخير من جينوم الفيروس والتي تلي إطاري القراءة ORF1a وORF1b. تُترجم جزيئات الرنا الرسول هذه إلى أربع بروتينات بنيوية (S وE وM وN) والتي ستصبح جزءا من الفيروسات الجديدة، وإلى ثمانية بروتينات ملحقة أخرى (orf3 to orf9b) والتي تساعد الفيروس في عمله.

### التجميع والتحرير

تحدث ترجمة الرنا داخل الشبكة الإندوبلازمية، وتنتقل البروتينات البنيوية S وE وM على طول المسار الإفرازي إلى التكتل الوسطي لجهاز غولجي، وهناك يقوم البروتين الغشائي M بتوجيه معظم تآثرات بروتين-بروتين المطلوبة لتجميع الفيروسات بعد ارتباطها بالقفيصة المنواة.
تُحرَّر فيروسات النسل (الجديدة) من الخلية المضيفة بواسطة الإخراج الخلوي عبر حويصلات إفرازية.