# تحلل الجلوتامين

تحلل الجلوتامين (بالإنجليزية: Glutaminolysis)‏ هو سلسلة من التفاعلات البيوكيميائية التي يُحلّل فيها الحمض الأمين الجلوتامين إلى حمض الجلوتاميك، وحمض الأسبارتيك، وثاني أكسيد الكربون، وحمض البيروفيك ، وحمض اللبنيك، والألانين، وحمض الليمون.

## مسار الجلوتامين

يستخدم التحلل الجلوتاميني بشكل جزئي خطوات تفاعلية من دورة حمض الستريك ومكمل مالات-أسبارتات.

### خطوات التفاعل من الجلوتامين إلى ألفا-كيتوجلوتارات

يُحوّل الحمض الأميني الجلوتامين إلى ألفا-كيتوجلوتارات من خلال الخطوتين:
* التحلل المائي للمجموعة الأمينية من الجلوتامين مكونة الغلوتامات والأمونيوم.
الإنزيم المحفز: الجلوتاميناز (EC 3.5.1.2)
* يمكن أن تُفرز الجلوتامات أو أن تُستقلب بصورة أكثر إلى ألفا-كيتوجلوتارات. وذلك من خلال ثلاثة تفاعلات مختلفة ممكنة لتحويل حمض الجلوتاميك إلى ألفا-كيتوجلوتارات:
الإنزيمات المحفزة:
* إنزيم إزالة الهيدروجين من الجلوتامات ، EC 1.4.1.2
* إنزيم نقل الجلوتامات إلى البيروفيت، المعروف أيضًا باسم إنزيم نقل الألانين، EC 2.6.1.2
* إنزيم نقل الجلوتامات إلى الأوكسالوأسيتات، والمعروف أيضًا باسم إنزيم نقل الأسبارتيت، EC 2.6.1.1 (عنصر في دورة مالات الأسبارتات)

### خطوات التفاعل لدورة حمض الستريك ودورة مالات الأسبارتات (مسار الأسبارتات مالات):

* ألفا-كيتوجلوتارات + نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (+NAD) + الإنزيم الكاشف الإنزيم أ ← إنزيم السكسينيل أ+ نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد + هيدروجين + ثنائي أكسيد الكربون
الإنزيم المحفز: مركب نازعة الهيدروجين ألفا كيتوجلوتارات.
* إنزيم السكسينيل + ثنائي فوسفات الغوانوزين + الفوسفات غير العضوي ← سكسينات + ثلاثي فوسفات الغوانوزين
الإنزيم المحفز: إنزيم السكسينيل أ المركب, EC 6.2.1.4.
* سكسينات + ثنائي نيوكليوتيد الفلافين والأدينين ← حمض الفوماريك + ثنائي النوكليوتيد ثنائي هيدروفلافين - أدنينا
لإنزيم المحفز: نازعة هيدروجين السكسينات, EC 1.3.5.1
* حمض الفوماريك + ماء ← حمض التفاح
الإنزيم المحفز: فومارات هيدراتاز، EC 4.2.1.2
* حمض التفاح + نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (+NAD) ← أوكسالوأسيتات + نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد + الهيدروجين
الإنزيم المحفز: مالات ديهيدروجيناز، (مكون من مكوك أسبارتاتي مالات)EC 1.1.1.37
* أوكسالوأسيتات + مرافق إنزيم أ + ماء ← حمض الستريك + الإنزيم الكاشف الإنزيم أ
الإنزيم المحفز: سينسيز السيترات، EC 2.3.3.1

### خطوات التفاعل من مالات إلى حمض البيروفيك وحمض اللاكتيك

يُحفَّز تحويل مالات إلى حمض البيروفيك وحمض اللاكتيك بواسطة:
* إنزيم التحلل الكربوكسيلي للمالات (إنزيم الماليك; EC 1.1.1.39 و 1.1.1.40) المعتمد على اقتصاد النيكوتين أدينين ثنائي النيكلوتيد NAD(P) و
* إنزيم ديهايدروجيناز حمض اللاكتيك (إنزيم حمض اللاكتيك; EC 1.1.1.27)
ويكون ذلك وفق المعادلات التالية:
* حمض التفاح +$^+$NAD(P) ← حمض البيروفيك + NAD(P)H + هيدروجين + ثاني أكسيد الكربون
* حمض البيروفيك + NADH + هيدروجين ← حمض اللاكتيك + نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد

## التجزئة الخلوية لمسار استقلاب الجلوتامين

جزء من تفاعلات مسار استقلاب الجلوتامين تحدث داخل الميتوكوندريا وإلى حد ما في السيتوبلازم (قارن الخطة الاستقلابية لمسار استقلاب الجلوتامين).

## تحلل الجلوتامين: مصدر طاقة مهم في الخلايا السرطانية

مسار استقلاب الجلوتامين يحدث في جميع الخلايا المتكاثرة، مثل الخلايا الليمفاوية، الخلايا التيموسية، الخلايا المبطنة للقولون، الخلايا الدهنية وخاصة في الخلايا الورمية. استُهدف مسار استقلاب الجلوتامين لأغراض علاجية. في خلايا الأورام، قُصَّت الدورة الحمضية لحمض الستريك بسبب تثبيط إنزيم أكونيتاز (EC 4.2.1.3) بواسطة تركيزات عالية من الجزيئات النشطة الأكسجينية المتفاعلة (ROS) يحفز الأكونيتيز تحويل السيترات إلى إيزوسيترات. ومن جهة أخرى، تُعبِّر خلايا الأورام عن إنزيم غلوتاميناز الذي يعتمد على الفوسفات وإنزيم مالات ديكاربوكسيليز المعتمد على نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (في أحماض النيكوتيناميد والأدينين) بشكل زائد، والذين بالتأثير مع الخطوات المتبقية في دورة حمض الستريك من ألفا-كيتوغلوتارات إلى سترات يضفي إمكانية وجود مسار جديد لإنتاج الطاقة، تحلل حمض الأمين الغلوتاميني إلى حمض الغلوتاميك، وحمض الأسبارتيك، وحمض البيروفيك، وثاني أكسيد الكربون، وحمض اللاكتيك، وحمض الستريت.
بالإضافة إلى عملية التحلل السكري (الجلايكوليز)، تُعد تحلل الجلوتامين (الجلوتامينوليز) أحد الأعمدة الرئيسية الأخرى لإنتاج الطاقة في خلايا الأورام. تُحفِّز تركيزات الجلوتامين الخارجية العالية نمو الأورام وتعتبر أساسية لتحوُّل الخلايا. ومن ناحية أخرى، فإن انخفاض تركيز الجلوتامين يترافق مع التمايز الظاهري والوظيفي للخلايا.

### فعالية الطاقة لانحلال الجلوتامين في الخلايا السرطانية

* جزيء أدينوسين ثلاثي الفوسفات واحد عن طريق الفسفرة المباشرة للناتج الإجمالي.
* جزيئين من أدينوسين ثلاثي الفوسفات من أكسدة فلافين أدينين ثنائي النوكليوتيد FADH2.
* ثلاثة جزيئات من أدينوسين ثلاثي الفوسفات في وقت واحد لهيدروجين+ نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد NADH + المنتجة في تفاعل نازعة هيدروجين ألفا-كيتوجلوتارات، وتفاعل نازعة هيدروجين مالات وتفاعل مالات ديكاربوكسيلاز.
نظرًا لانخفاض نشاط إنزيم نازعة هيدروجين الغلوتامات والجلوتامات بيروفات ، في الخلايا السرطانية ، تُحوَّل الجلوتامات إلى ألفا كيتوجلوتارات بشكل أساسي عن طريق إنزيم غلوتامات أوكسالأسيتات ترانساميناز.

### مزايا انحلال الجلوتامين في الخلايا السرطانية

* الجلوتامين هو أكثر الأحماض الأمينية وفرة في البلازما ومصدرًا إضافيًا للطاقة في الخلايا السرطانية خاصةً عندما يكون إنتاج الطاقة المحللة للجليك منخفضًا بسبب الكمية العالية من ورم M2-PK.
* الجلوتامين ومنتجات تحلله الجلوتامات والأسبارتات هي سباقات لتوليف الحمض النووي والسيرين.
* يعتبر تحلل الجلوتامين غير حساس للتركيزات العالية لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS).
* بسبب اقتطاع دورة حامض الستريك، فإن كمية مرافق الإنزيم أ المتسللة في دورة حامض الستريك منخفضة ويتوفر مرافق الإنزيم أ لتخليق دي نوفو للأحماض الدهنية والكوليسترول. يمكن استخدام الأحماض الدهنية لتخليق الفوسفوليبيد أو يمكن إطلاقها.
* تمثل الأحماض الدهنية وسيلة تخزين فعالة للهيدروجين. لذلك، فإن إطلاق الأحماض الدهنية هو وسيلة فعالة للتخلص من الهيدروجين الخلوي المنتج داخل نازعة هيدروجين الجليسرالدهيد 3-فوسفات المحللة للسكر (GAPDH; EC 1.2.1.9).
* حمض الغلوتاميك والأحماض الدهنية كابت للمناعة. قد يؤدي إطلاق كلا المستقلبين إلى حماية الخلايا السرطانية من الهجمات المناعية.
* تجمع حمض الغلوتاميك قد يدفع الامتصاص المرن للأحماض الأمينية الأخرى بواسطة نظام ASC.
* يمكن تحويل الجلوتامين إلى سترات بدون إنتاج نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد، وفصل إنتاج نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد عن التخليق الحيوي.