# قسيم طرفي

القُسَيْمٌ الطَرَفِيّ أو القطعة النهائية أو التيلومير (بالإنجليزية: Telomere)‏ هو منطقة من تسلسل نووي كثير التكرار يتوضع عند نهاية الصبغيات تعمل تماما كنهاية رباط الحذاء النحاسية أو البلاستيكية. الفائدة الرئيسية للقسيم الطرفي تظهر أثناء عملية تضاعف الحمض النووي، ففي كل مرة يتضاعف فيها يتوقف معقد إنزيم بلمرة الحمض النووي قبل النهاية ببضعة مئات من القواعد النووية، فلو كان هذا القسيم الطرفي غير موجود لحدث فقدان لمعلومات وراثية مهمة ونتج عن ذلك خلل كبير في عمل الخلايا الحية ومنتجاتها البروتينية (يمكن تشبيه القسيم الطرفي «برباط حذاء» يربط بين سلسلتي كل كروموسوم).
تتابعات القسيم الطرفي تقصر في كل جيل يمر على الخلية الجسمية بمعدل مائة قاعدة كل انقسام وذلك بسبب طبيعة انقسام الحمض النووي نصف المحافظ.
تتميز الخلايا الجنسية عن الخلايا الجسدية بوجود جينات للقسيم الطرفي والتي تعمل على إعادة بناء أجزاء القسيم الطرفي المتهدم بعد كل دورة تمر بها الخلية.
ويعتبر تآكل القسيم الطرفي في الخلية سببا رئيسيا من الأسباب التي يعزي إليها العلماء موت الخلية الحيوي حيث أن الخلية تتوقف عن الانقسام واستكمال عملياتها الحيوية عندما يصل حجم القسيم الطرفي إلى حد معين لا تنقسم الخلية بعده.

## الاكتشاف

الاهتمام الحديث بالتيلوميرات والتيلوميراز له جذوره في التجارب التي أُجريت في ثلاثينيات القرن العشرين بوساطة اثنين من علماء الوراثة البارزين: باربرا مكلنتوك التي كانت حينذاك في جامعة ميسوري بمدينة كولومبيا الأمريكية وهرمان مولر الذي كان حينذاك في جامعة إدنبرة ببريطانيا. كان العالمان يعملان مستقلين على كائنات حية مختلفة، وأدرك كل منهما أن الصبغيات تحمل في أطرافها مكونًا خاصًا يوفر لها الثبات. صاغ مولر تعبير تيلومير من الكلمة اليونانية (Telos) المرادفة لكلمة “نهاية” والكلمة (meros) المرادفة لكلمة “جزء”. لاحظت مكلنتوك أنه من دون قلنسوات النهايات الطرفية فإن الكروموسومات يلتصق أحدها بالآخر، وتدخل في تغيرات تركيبية (بنيوية) ويشذ سلوكها بطرق أخرى. وهذه الفعاليات تهدد البقاء والتضاعف الأمين للصبغيات وبالتالي الخلية التي تحويها.
في 1970 في وقت مبكر، المفكر الروسي Alexei Olovnikov أول من عرف أن الكروموسومات لا تستطيع تكرار نهايتها بشكل كامل. بناء على هذا، واستيعاب Hayflick Leonard فكرة تقليل انقسام الخلية الجسدية، اقترح Olovnikov أن تسلسل الحمض النووي تفقد في كل مرة يتضاعف فيها حتى تصل الخسارة إلى مستوى حرج، عند نقطة نهاية الانقسام. ومع ذلك، تنبؤ Olovnikov ليست معروفة على نطاق واسع إلا من قبل حفنة من الباحثين الذين يدرسون الشيخوخة الخلوية والتخليد في 1970 كان هناك اعتراف بأن آلية تقصير التيلومير عادة يحد الخلايا لعدد محدد من الانقسامات، ولم يكن هناك أي دراسة أجريت على الحيوانات تشير إلى أن هذه يمكن أن تكون مسؤولة عن الشيخوخة على مستوى الخلية. كما لم يكن هناك اعتراف بأن آلية تعيين حد للأعمار.

## الطبيعة والوظيفة
### الهيكل والوظيفة والتطور البيولوجي

التيلوميرات هي تسلسل متكرر من النيوكليوتيدات تقع في نهاية الكروموسومات في معظم الكائنات الحية حقيقية النواة. في الفقاريات، تسلسل النيوكليوتيدات في التيلومير هو T T A G G G. معظم بدائيات النوى، التي تفتقر إلى هذا الترتيب الخطي، لا تمتلك التيلومير.أما البروتين المعقد الذي يعرف باسم shelterin يعمل على حماية نهايات التيلوميرات من الاعتراف بها كحبل مزدوج (double-strands) عن طريق تثبيط إعادة التركيب المثلي (Homologous recombination (HR والنهاية غير متجانسة الانضمام (non-homologous end joining (NHEJ . في معظم بدائيات النوى، الكروموسومات دائرية، وبالتالي، لم يكن هناك نهايات تعاني من تكرار نهاية الحمض النووي السابق لأوانه. جزء صغير من كروموسومات البكتيريا (مثل تلك الموجودة في السبحية ، الأجرعية ، و بوريليا ) هي خطية وتمتلك التيلوميرات، التي تختلف كثيرا عن تلك التي توجد في كروموسومات الخلايا حقيقية النواة في هيكلها ووظائفها. البناء المعروف للتيلوميرات البكتيرية تأخذ شكل بروتينات منضمة إلى نهايات الكروموسومات الخطية، أو حلقات دبوس الشعر للحمض النووي المفرد في نهايات الكروموسومات الخطية. في الخلايا حقيقية النوى، الانزيمات التي تساعد في نسخ الحمض النووي لا تستطيع نسخ التسلسل الذي يوجد في نهاية الكروموسومات (أو على نحو أدق ألياف الكروماتيد). وبالتالي، هذه المتتاليات والمعلومات التي تحملها قد تضيع. لهذا السبب التيلوميرات تعد في غاية الأهمية لنجاح عملية انقسام الخلايا. ولكن الخلية لديها أنزيم يدعى التيلوميراز، يقوم باضافة تسلسل النيوكليوتيدات المتكررة لنهايات الحمض النووي. في معظم الكائنات الحية حقيقية النواة متعددة الخلايا، التيلوميراز يبقى نشطا فقط في الخلايا الجرثومية، بعض أنواع من الخلايا الجذعية مثل الخلايا الجذعية الجنينية، وبعض خلايا الدم البيضاء. يمكن إعادة تنشيط التيلومير إضافة إلى إعادة تعيين العودة إلى حالة جنينية عن طريق نقل نواة الخلية الجسدية. هناك نظريات تدعي أن تقصير ثابت للتيلومير في كل مرة يتم فيها نسخ الحمض النووي في الخلايا الجسدية قد يكون له دور في الشيخوخة وفي الوقاية من السرطان. وذلك لأن التيلومير بمثابة نوع من التأخير الزمني، يتم تشغيله في نهاية المطاف بعد عدد معين من الانقسامات الخلوية ومما أدى إلى خسارة من المعلومات الوراثية الحيوية من كروموسوم الخلية مع الشعب المقبلة. طول التيلومير يختلف كثيرا بين الأنواع، من حوالي 300 زوج قاعدي في الخميرة لالاف القواعد في البشر، وعادة تتكون من صفائف غنية في جوانين، من ستة إلى ثماني ازواج من القواعد المكررة. التيلومير في الخلايا حقيقية النواة تنتهي عادة مع 3′ single-stranded-DNA overhang، وهو أمر ضروري لصيانة التيلومير. وقد تم تحديد البروتينات المتعددة التي ترتبط في التيلومير في الحمض النووي هذه الوظيفة لصيانة التيلومير والسد. التيلوميرات تشكل حلقة كبيرة تسمى حلقات شريط الحامض النووي، أو حلقات T. وهنا، الحمض النووي المفرد يلتف كدائرة طويلة، تستقر من خلال ارتباط البروتينات في التيلومير. في نهاية حلقة T، التيلومير على الحمض النووي المفرد يحتفظ بمنطقة الحمض النووي المزدوج من خلال تعطيل (double-helical DNA)، وزوج قاعدي من واحد من فروع اثنين. وهذا الشكل الثلاثي يسمى حلقة النزوح أو حلقة D .
تقصير التيلومير في البشر يمكن أن تحدث الشيخوخة تنسخي، التي تقف انقسام الخلايا. ويبدو أن هذه الآلية لمنع عدم الاستقرار الجيني وتطور السرطان في خلايا الإنسان القديمة عن طريق الحد من عدد من الانقسامات الخلوية. ومع ذلك، تقصير التيلوميرات تعوق الوظيفة المناعية التي قد تزيد أيضا من قابلية السرطان.

### Shelterin

في النهاية البعيدة جدا من التيلومير هو 300 زوج قاعدة في السلسة المفردة الذي يشكل حلقة T. هذه الحلقة هي مماثلة ل عقدة ، والتي تساعد في استقرار التيلومير، ومنع نهاية التيلومير من الاعتراف بها كنقاط كسر عن طريق آلية إصلاح الحمض النووي. ينبغي نهاية غير متجانسة الانضمام تحدث في نهايات التيلومير، والكروموسومات انصهار ينتج. ترتبط حلقة T معا من قبل العديد من البروتينات، تلك أبرزها TRF1، TRF2، POT1، TIN1، وTIN2، يشار إليها (sheltrin complex). في البشرcomlex shelterin تتكون من ستة بروتينات التي تم تحديدها كما TRF1، TRF2، TIN2، POT1، TPP1، وRAP1 .

## التيلوميراز والسرطان

التيلوميراز هو الانزيم الطبيعي الذي يشجع إطالة التيلومير. وهي نشطة في الخلايا الجذعية، الخلايا الجرثومية، بصيلات الشعر، و 90 في المئة من الخلايا السرطانية، ولكن هذا التعبير منخفض أو غير موجود في الخلايا الجسدية. وظائف التيلوميراز إضافة قواعد لنهايات التيلوميرات. وتعتبر الخلايا التي تتمتع بنشاط كافي من التيلوميراز خالدة بالمعنى ولا تدخل ما يسمى موت الخلايا المبرمج. لهذا السبب، ينظر التيلوميراز كهدف محتمل للأدوية المضادة للسرطان (مثل شركة جيرون حاليا في التجارب السريرية على البشر و telomestatin) وقد أظهرت الدراسات التي تستخدم خروج المغلوب الفئران أن دور التيلومير في السرطان على حد سواء يمكن أن تحد من نمو الورم، وكذلك تعزيز تكون الأورام، وهذا يتوقف على نوع من الخلايا والسياق الجيني. التيلوميراز هو «مجمع بروتين نووي ريبوزي» تتكون من البروتين والحمض النووي الريبي التمهيدي التسلسل الذي يعمل على حماية النهايات الطرفية للصبغيات من تكسيرها من قبل الانزيمات. التيلوميرات (وتصرفات التيلوميراز) ضرورية لأنه، أثناء النسخ المتماثل، البلمرة DNA يمكن أن تكون الحمض النووي فقط في الاتجاه 5 'إلى 3' , ويمكن القيام بذلك عن طريق إضافة النيوكليوتيدات إلى RNA (التي تم وضعها في نقاط مختلفة على طول الحمض النووي).
التيلومير في نهاية الحمض النووي تمنع الكروموسوم من التقصير خلال النسخ (مع فقدان المعلومات الوراثية) عن طريق استخدام "التيلوميراز لتكوين الحمض النووي على نهاية الكروموسوم. وتشمل هذه مجموعة فرعية من البروتين المتخصصة الناسخ العكسي على الانزيمات المعروفة باسم التيلوميراز (TERT ( telomerase reverse transcriptases وتشارك في تكوين التيلومير في البشر وغيرها الكثير، ولكن ليس كل الكائنات الحية. لأن آليات تكرار الحمض النووي تتأثر من الأكسدة وذلك لأن الانزيم TERT منخفض جدا في معظم أنواع الخلايا البشرية. التيلوميرات تقصر في كل مرة تنقسم فيها الخلية، من بين أنواع الخلايا التي تتميز بكثرة الانقسام (مثل الخلايا الجذعية وبعض خلايا الدم البيضاء)، ومع ذلك، عند زيادة مستوى TERT يتم التقليل من تكسير التيلومير أو منعه كليا. بالإضافة إلى TERT ، يحتوي التيلوميراز أيضا على قطعة من الحمض النووي الريبي المعروفة باسم (TERC Telomerase RNA component) أو Telomerase RNA) TR). في البشر، تسلسل TERC التيلومير هو سلسلة متكررة من TTAGGG، بين 3 و 20 كيلو قاعدة في الطول. تختلف تسلسل التيلومير من نوع إلى نوع، ولكن، بشكل عام، ضفيرة واحدة غنية G مع عدد أقل من السيزيوم.

## السرطان

التيلومير مهمة للحفاظ على سلامة الجينوم وتشير الدراسات إلى أن ضعف التيلومير أو تقصير تكتسب عادة خلال عملية تنمية الورم. التيلوميرات القصيرة يمكن أن تؤدي إلى عدم الاستقرار الجيني، وفقدان كروموسوم وتشكيل نقل المواقع غير متبادلة. والتيلوميرات في الخلايا السرطانية هم أقصر بكثير من المحيطة بالأنسجة الطبيعية. وقد وجدت الدراسات الرصدية التيلوميرات القصيرة في العديد من أنواع السرطان: بما في ذلك البنكرياس والعظام والبروستاتا والمثانة والرئة والكلى والرأس والعنق. وبالإضافة إلى ذلك، تم العثور على الأشخاص الذين يعانون من أنواع عديدة من السرطان لامتلاك التيلوميرفي الكريات البيض أقصر من الاصحاء. تشير التحليلات الحديثة إلى أن 1,4- 3 أضعاف زيادة خطر الإصابة بسرطان لمن لديهم أقصر تيلومير مقابل أطول تيلومير ولكن الزيادة في الخطر تختلف حسب العمر والجنس ونوع الورم والاختلافات في عوامل نمط الحياة.