# عامل نمو الخلايا الليفية 21

عامل نمو الخلايا الليفية 21 هو بروتين في الثدييات بواسطة يتم ترميزه بـ FGF21 جين . البروتين المشفر بواسطة هذا الجين هو عضو في عائلة عامل نمو الأرومة الليفية (FGF) وعلى وجه التحديد عضو في فصيلة الغدد الصماء التي تشمل FGF23 و FGF15 / 19. FGF21 هو ناهض داخلي أساسي لمستقبل FGF21 ، والذي يتكون من المستقبلات المشتركة FGF مستقبلات 1 و β-Klotho .
يمتلك أفراد عائلة FGF أنشطة انقسامية واسعة النطاق وبقاء الخلية ويشاركون في مجموعة متنوعة من العمليات البيولوجية بما في ذلك التطور الجنيني ونمو الخلايا والتشكل وإصلاح الأنسجة ونمو الورم والغزو. تعمل FGFs من خلال عائلة مكونة من أربعة مستقبلات FGF. يعتبر الارتباط معقدًا ويتطلب تفاعل جزيء FGF مع مستقبلات FGF والارتباط بالهيبارين من خلال مجال ربط الهيبارين. تفتقر FGFs للغدد الصماء إلى مجال ارتباط الهيبارين وبالتالي يمكن إطلاقها في الدورة الدموية.
FGF21 هو hepatokine - أي ل هرمون يفرز من الكبد - الذي ينظم سكر بسيط تناول وتفضيل الأطعمة الحلوة عبر إشارات من خلال مستقبلات FGF21 في نواة المجاورة لبطينات من المهاد ويرتبط مع انخفاض الدوبامين العصبي داخل النواة المتكئة .
تم تحديد تعدد الأشكال أحادي النوكليوتيدات لجين FGF21 - متغير FGF21 rs838133 (تردد 44.7٪) - كآلية وراثية مسؤولة عن النمط الظاهري السلوكي للأسنان الحلوة ، وهي سمة مرتبطة بالرغبة الشديدة في تناول الحلويات والاستهلاك العالي للسكر في كل من البشر. والفئران.

## اللائحة

يتم تحفيز FGF21 بشكل خاص عن طريق نشاط الميتوكوندريا 3-هيدروكسي -3-ميثيل جلوتاريل- CoA synthase 2 (HMGCS2). تسبب الشكل المؤكسد لأجسام الكيتون (أسيتو أسيتات) في وسط مثقف أيضًا في إحداث FGF21 ، ربما عن طريق آلية تعتمد على سيرتوين 1 (SIRT1). كما ثبت أن نشاط HMGCS2 يزداد عن طريق نزع الأسيتيل من ليسين 310 و 447 و 473 عبر SIRT3 في الميتوكوندريا.
بينما يتم التعبير عن FGF21 في العديد من الأنسجة ، بما في ذلك الكبد والأنسجة الدهنية البنية والأنسجة الدهنية البيضاء (WAT) والبنكرياس ، فإن المستويات المتداولة من FGF21 مشتقة على وجه التحديد من الكبد في الفئران. في الكبد ، يتم تنظيم التعبير عن FGF21 وترتفع المستويات بشكل كبير مع كل من الصيام واستهلاك الأنظمة الغذائية الكيتونية .

## وظيفة

يحفز FGF21 امتصاص الجلوكوز في الخلايا الشحمية ولكن ليس في أنواع الخلايا الأخرى. هذا التأثير مضاف إلى نشاط الأنسولين . ويرتبط العلاج FGF21 من الخلايا الشحمية مع الفسفرة من FRS2 ، وهو بروتين يربط مستقبلات FGF إلى رأس / MAP كيناز الطريق . حقن FGF21 في OB / اوب الفئران النتائج زيادة في GLUT1 في الدهنية الأنسجة. يحمي FGF21 أيضًا الفئران من السمنة التي يسببها النظام الغذائي عند الإفراط في التعبير عنه في الفئران المعدلة وراثيًا ويخفض مستويات الجلوكوز والدهون الثلاثية في الدم عند إعطائه للقوارض المصابة بداء السكري. ينتج عن علاج الفئران باستخدام FGF21 زيادة في استهلاك الطاقة واستخدام الدهون وإفراز الدهون.
في بلازما الأبقار كان FGF21 غير قابل للكشف تقريبًا في أواخر الحمل (LP) ، وبلغ ذروته عند الولادة ، ثم استقر عند تركيزات منخفضة ومرتفعة بشكل مزمن أثناء الرضاعة المبكرة (EL). تمت زيادة البلازما FGF21 بالمثل في حالة عدم وجود الولادة عندما تم إحداث حالة نقص الطاقة عن طريق التغذية التي تقيد أبقار الألبان المتأخرة ، مما يشير إلى نقص الطاقة كسبب للارتفاع المزمن لـ FGF21 في EL. كان الكبد المصدر الرئيسي للبلازما FGF21 في الرضاعة المبكرة مع مساهمة قليلة أو معدومة من WAT والعضلات الهيكلية والغدة الثديية. اقتصر التعبير الجاد عن مستقبلات FGF21 coreceptor β-Klotho على الكبد و WAT في مسح شمل 15 من الأنسجة التي تضمنت الغدة الثديية. تأثر التعبير عن β-Klotho ومجموعته الفرعية من مستقبلات FGF المتفاعلة بشكل متواضع بالانتقال من LP إلى EL في الكبد ولكن ليس في WAT.

## الأهمية السريرية

تم زيادة مستويات المصل FGF-21 بشكل ملحوظ في المرضى الذين يعانون من داء السكري من النوع 2 (T2DM) مما قد يشير إلى دور في التسبب في T2DM. ترتبط المستويات المرتفعة أيضًا بمحتوى الدهون في الكبد في مرض الكبد الدهني غير الكحولي وترتبط بشكل إيجابي بمؤشر كتلة الجسم لدى البشر مما يشير إلى السمنة باعتبارها حالة مقاومة لـ FGF21.
تم تحديد تعدد الأشكال أحادي النوكليوتيدات (SNP) لجين FGF21 - متغير FGF21 rs838133 (تردد 44.7 ٪) - كآلية وراثية مسؤولة عن النمط الظاهري السلوكي للأسنان الحلوة ، وهي سمة مرتبطة بالرغبة الشديدة في تناول الحلويات والاستهلاك العالي للسكر ، في كل من البشر والفئران.

## دراسات على الحيوانات

الفئران التي تفتقر FGF21 تفشل للحث تماما PGC-1α التعبير استجابة لفترات طويلة بسرعة ويكون ضعف استحداث السكر و توليد الكيتون .
يحفز FGF21 فسفرة ركيزة مستقبلات عامل نمو الأرومة الليفية 2 و ERK1 / 2 في الكبد. تسبب علاج FGF21 الحاد في التعبير الكبدي للمنظمات الرئيسية لتكوين السكر ، واستقلاب الدهون ، وتكوين الكيتون بما في ذلك الجلوكوز 6-فوسفاتيز ، فسفوينول بيروفات كاربوكسيكيناز ، 3-هيدروكسي بوتيرات ديهيدروجينيز النوع 1 ، وكارنيتين بالميتويل ترانسفيراز 1α. بالإضافة إلى ذلك ، ارتبط حقن FGF21 بانخفاض الأنسولين المنتشر ومستويات الأحماض الدهنية الحرة. تسبب علاج FGF21 في تحفيز mRNA والتعبير البروتيني عن PGC-1α ، ولكن في الفئران لم يكن تعبير PGC-1α ضروريًا لتأثير FGF21 على استقلاب الجلوكوز.
في الفئران ، يتم تحفيز FGF21 بشدة في الكبد عن طريق الصيام لفترات طويلة عبر PPAR-alpha ويحفز بدوره المنشط النسخي PGC-1α ويحفز تكوين الجلوكوز الكبدي وأكسدة الأحماض الدهنية وتكوين الكيتون. يعمل FGF21 أيضًا على منع النمو الجسدي وتحسس الفئران لحالة سبات تشبه السبات ، ويلعب دورًا رئيسيًا في إثارة وتنسيق استجابة التجويع التكيفية. يتم أيضًا تحفيز تعبير FGF21 في الأنسجة الدهنية البيضاء بواسطة PPAR-gamma ، مما قد يشير إلى أنه ينظم أيضًا عملية التمثيل الغذائي في حالة التغذية. يتم تحفيز FGF21 في كل من القوارض والبشر الذين يتناولون نظامًا غذائيًا منخفض البروتين. يتم أيضًا تحفيز تعبير FGF21 عن طريق الأنظمة الغذائية التي تحتوي على مستويات منخفضة من الأحماض الأمينية الأساسية ميثيونين ، إيزولوسين ، أو ثريونين ، أو بمستويات منخفضة من الأحماض الأمينية متفرعة السلسلة.
أدى تنشيط AMPK و SIRT1 بواسطة FGF21 في الخلايا الشحمية إلى تعزيز القدرة التأكسدية للميتوكوندريا كما يتضح من زيادة استهلاك الأكسجين ، ونشاط سينسيز السترات ، وتحريض الجينات الأيضية الرئيسية. تتطلب تأثيرات FGF21 على وظيفة الميتوكوندريا سيرين / ثريونين كيناز 11 (STK11 / LKB1) ، الذي ينشط AMPK. أدى تثبيط أنشطة AMPK و SIRT1 و PGC-1α إلى تخفيف تأثيرات FGF21 على استهلاك الأكسجين والتعبير الجيني ، مما يشير إلى أن FGF21 ينظم نشاط الميتوكوندريا ويعزز القدرة التأكسدية من خلال آلية LKB1-AMPK-SIRT1-PGC-1α في الخلايا الشحمية ، مما أدى إلى زيادة فسفرة AMPK ، وزيادة مستويات NAD + الخلوية وتفعيل SIRT1 و deacetylation لأهداف SIRT1 PGC-1α وهيستون 3 .
بشكل حاد ، فإن الارتفاع في FGF21 استجابة لاستهلاك الكحول يمنع المزيد من الشرب. بشكل مزمن ، قد يحمي ارتفاع تعبير FGF21 في الكبد من تلف الكبد.

## مراجع

1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000105550 Ensembl 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000030827 Ensembl ↑ "Human PubMed Reference:" ↑ "Mouse PubMed Reference:" ↑ doi 10.1016/S0167-4781(00)00067-1 PMID 10858549 1 2 "Entrez Gene: FGF21 fibroblast growth factor 21" 1 2 "Fibroblast Growth Factor 21: A Versatile Regulator of Metabolic Homeostasis" doi 10.1146/annurev-nutr-071816-064800 PMC 6964258 PMID 29727594 ↑ "FGF21 Mediates Endocrine Control of Simple Sugar Intake and Sweet Taste Preference by the Liver" doi 10.1016/j.cmet.2015.12.003 PMC 4756759 PMID 26724858 ↑ "FGF21 Regulates Sweet and Alcohol Preference" doi 10.1016/j.cmet.2015.12.008 PMC 4749404 PMID 26724861 ↑ "FGF21 Is a Sugar-Induced Hormone Associated with Sweet Intake and Preference in Humans" doi 10.1016/j.cmet.2017.04.009 PMID 28467924 1 2 "A Common Allele in FGF21 Associated with Sugar Intake Is Associated with Body Shape, Lower Total Body-Fat Percentage, and Higher Blood Pressure" doi 10.1016/j.celrep.2018.03.070 PMC 5912948 PMID 29641994 Lay summary 1 2 "Liver: FGF21 - the cause of having a 'sweet tooth'?" doi 10.1038/nrendo.2017.62 PMID 28497814 S2CID 3906326 1 2 "Neuroendocrinology: FGF21 influences a 'sweet tooth' in mice" doi 10.1038/nrendo.2016.8 PMID 26822924 S2CID 8239766 ↑ "Human HMGCS2 regulates mitochondrial fatty acid oxidation and FGF21 expression in HepG2 cell line" doi 10.1074/jbc. M111.235044 PMC 3121469 PMID 21502324 ↑ "SIRT3 deacetylates mitochondrial 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA synthase 2 and regulates ketone body production" doi 10.1016/j.cmet.2010.11.003 PMC 3310379 PMID 21109197 ↑ "Circulating FGF21 is liver derived and enhances glucose uptake during refeeding and overfeeding" doi 10.2337/db14-0595 PMC 4238010 PMID 25008183 ↑ "Regulation of Ketone Body Metabolism and the Role of PPARα" International Journal of Molecular Sciences doi 10.3390/ijms17122093 PMC 5187893 PMID 27983603 ↑ doi 10.1016/j.jnutbio.2011.03.023 PMID 21889884 1 2 "FGF-21 as a novel metabolic regulator" doi 10.1172/JCI23606 PMC 1088017 PMID 15902306 ↑ "Fibroblast growth factor 21 corrects obesity in mice" doi 10.1210/en.2008-0816 PMID 18687777 ↑ "BetaKlotho is required for metabolic activity of fibroblast growth factor 21" Bibcode 2007PNAS..104.7432O doi 10.1073/pnas.0701600104 PMC 1855074 PMID 17452648 ↑ "Plasma FGF21 is elevated by the intense lipid mobilization of lactation" doi 10.1210/en.2011-1425 PMID 21990311 ↑ doi 10.3109/07435800.2011.558550 PMID 21973233 S2CID 24454698 ↑ "Circulating fibroblast growth factor 21 levels are closely associated with hepatic fat content: a cross-sectional study" Bibcode 2011PLoSO...624895Y doi 10.1371/journal.pone.0024895 PMC 3174975 PMID 21949781 ↑ doi 10.1097/MCO.0b013e328346a326 PMID 21505329 S2CID 45095074 ↑ "FGF21 induces PGC-1alpha and regulates carbohydrate and fatty acid metabolism during the adaptive starvation response" Bibcode 2009PNAS..10610853P doi 10.1073/pnas.0904187106 PMC 2705613 PMID 19541642 ↑ "Integrated regulation of hepatic metabolism by fibroblast growth factor 21 (FGF21) in vivo" doi 10.1210/en.2011-0281 PMC 3138239 PMID 21712364 ↑ "Fibroblast growth factor 21: from pharmacology to physiology" doi 10.3945/ajcn.2009.28449B PMC 2793111 PMID 19906798 ↑ Redman LM "FGF21 is an endocrine signal of protein restriction" doi 10.1172/JCI74915 PMC 4153701 PMID 25133427 ↑ "Decreased Consumption of Branched-Chain Amino Acids Improves Metabolic Health" doi 10.1016/j.celrep.2016.05.092 PMC 4947548 PMID 27346343 ↑ "Methionine restriction restores a younger metabolic phenotype in adult mice with alterations in fibroblast growth factor 21" doi 10.1111/acel.12238 PMC 4331744 PMID 24935677 ↑ "Short-term methionine deprivation improves metabolic health via sexually dimorphic, mTORC1-independent mechanisms" doi 10.1096/fj.201701211R PMC 5956241 PMID 29401631 ↑ "The adverse metabolic effects of branched-chain amino acids are mediated by isoleucine and valine" doi 10.1016/j.cmet.2021.03.025 ISSN 1932-7420 PMC PMID 33887198 ↑ "Restriction of essential amino acids dictates the systemic metabolic response to dietary protein dilution" Bibcode 2020NatCo..11.2894Y doi 10.1038/s41467-020-16568-z ISSN 2041-1723 PMC 7283339 PMID 32518324 ↑ "Restoration of metabolic health by decreased consumption of branched-chain amino acids" doi 10.1113/JP275075 PMC 5813603 PMID 29266268 ↑ "Fibroblast growth factor 21 regulates energy metabolism by activating the AMPK-SIRT1-PGC-1alpha pathway" Bibcode 2010PNAS..10712553C doi 10.1073/pnas.1006962107 PMC 2906565 PMID 20616029

## قراءة متعمقة

* Chen WW، Li L، Yang GY، Li K، Qi XY، Zhu W، Tang Y، Liu H، Boden G (يناير 2008). "Circulating FGF-21 levels in normal subjects and in newly diagnose patients with Type 2 diabetes mellitus". Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. ج. 116 ع. 1: 65–8. DOI:10.1055/s-2007-985148. PMID:17926232.
* Kharitonenkov A، Wroblewski VJ، Koester A، Chen YF، Clutinger CK، Tigno XT، Hansen BC، Shanafelt AB، Etgen GJ (فبراير 2007). "The metabolic state of diabetic monkeys is regulated by fibroblast growth factor-21". Endocrinology. ج. 148 ع. 2: 774–81. DOI:10.1210/en.2006-1168. PMID:17068132.
* Zhang Z، Henzel WJ (أكتوبر 2004). "Signal peptide prediction based on analysis of experimentally verified cleavage sites". Protein Science. ج. 13 ع. 10: 2819–24. DOI:10.1110/ps.04682504. PMC:2286551. PMID:15340161.
* Popovici C، Conchonaud F، Birnbaum D، Roubin R (سبتمبر 2004). "Functional phylogeny relates LET-756 to fibroblast growth factor 9". The Journal of Biological Chemistry. ج. 279 ع. 38: 40146–52. DOI:10.1074/jbc.M405795200. PMID:15199049.
* Youm YH، Horvath TL، Mangelsdorf DJ، Kliewer SA، Dixit VD (يناير 2016). "Prolongevity hormone FGF21 protects against immune senescence by delaying age-related thymic involution". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. ج. 113 ع. 4: 1026–31. Bibcode:2016PNAS..113.1026Y. DOI:10.1073/pnas.1514511113. PMC:4743827. PMID:26755598.