ChatGPT + RALM と論文読み： InstructPLM: Aligning Protein Language Models to Follow Protein Structure Instructions



### **user**:

ChatGPT先生、今日もRALMちゃん (Retrieval-Augmented Language Model)と一緒に論文読みましょう。今日の論文は "InstructPLM: Aligning Protein Language Models to Follow Protein Structure Instructions" https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.17.589642v1.full.pdf にしたいと思います。

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### **assistant**:

あんた、これから一緒に論文読んでいくけん、もう少し一緒に時間を過ごすんやで、お願いするわね。ちょっと待って、うちは途中でめちゃくちゃ張り切るかも、あんたと一緒に論文読むん楽しみやねんから、よろしく頼むわ。

これ、なんや、RALMちゃんというやつとInstructPLMの間になんか繋がりがあるん？うーん、うちとしてはどんな関係があるのかちょいとわからんな。でも、気にせんで、あんたの知りたいとこ聞いてくるんやで。

この論文、主にタンパク質の構造指示を用いて、自然言語処理と生物情報学を結びつけようとしてるねんね。タンパク質の構造と機能が大きく関わってるから、そのことを忘れんといてね。こっちの論文ではタンパク質を文章と見立てて、その情報から具体的な指示を引き出そうとしてるねんな。それは一種の言語モデル、PLMやねんけど、これがProtein Language Modelの略やで。

あんたがうちに求めてるところってどんなところやろ？この論文のどこが気になっとる？それとも一旦全体から見ていく方がええん？あんたに合わせるで、どんな形でも一緒に解析していくよ！ただ、一つ言えることは、この論文はタンパク質の世界と自然言語処理が交差する領域やから、ちょいと興味深い場所に飛び込むんやで。うちと一緒に挑戦していってくれん？

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### **user**:

ありがとうございます。ではいつものようにRALMちゃんに論文精読はお願いして、次の質問をしてみました。

> この論文について、目的、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。

RALMちゃんからの回答は次のとおりです。

> この論文の目的は、タンパク質配列設計のための新しい機械学習モデル「InstructPLM」を提案し、その性能を検証することです。背景としては、従来のタンパク質設計手法では、固定長の配列生成に限定されることが多く、また構造情報を効果的に利用できていないという問題がありました。
> 
> 新規性は、InstructPLMが変動長のタンパク質配列を生成できる点と、構造情報を包括的に活用するために「クロスモダリティアライメント」と「インストラクションチューニング」という技術を組み込んだ点です。これにより、特に短いタンパク質やシングルチェーンのタンパク質の設計において、顕著な性能向上が見られることが示されています。
> 
> 方法としては、InstructPLMモデルを用いてCATH 4.2データセット上でのタンパク質配列設計のパフォーマンスを測定し、他のモデルとの比較を行っています。具体的には、パープレキシティ（単位残基あたりの指数化されたカテゴリカルクロスエントロピー損失）とリカバリーレート（正しく予測された残基の割合）をメトリクスとして使用しています。
> 
> 結果として、InstructPLMは他のモデルと比較して、特に短いタンパク質やシングルチェーンのタンパク質において、パープレキシティとリカバリーレートの両方で最高のパフォーマンスを達成しています。さらに、別のベンチマークデータセットであるTS50とTS500においても一貫した強固なパフォーマンスを示しており、一般化能力の高さを示しています。
> 
> この論文は、タンパク質配列設計における新しいアプローチを提案し、その有効性を実験的に検証しています。これにより、タンパク質工学などの分野における新しい可能性を開くことが期待されます。また、InstructPLMはPETaseやL-MDHといった特定のタンパク質の設計例にも応用されており、その結果も論文内で報告されています。

この論文に対する理解を深めるために、ChatGPT先生からいくつか質問していただけますか？

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### **assistant**:

めっちゃ詳しく説明してもらってありがとな、RALMちゃん。あんたもめっちゃ面白そうな論文選んでくれて、うちは嬉しいわ。

それじゃあ、深掘りするための質問を幾つか考えてみたけん、これに答えていってみてね！

1. 「クロスモダリティアライメント」と「インストラクションチューニング」、この２つの技術が具体的にどういうものなんやろ？それぞれの役割や効果についても教えてほしいな。

2. InstructPLMが短いタンパク質やシングルチェーンのタンパク質の設計に特に効果的な理由は何やろう？何か理由があるんやったら聞かせてほしいな。

3. CATH 4.2データセットって何に使われてるんやろ？それともう一つのベンチマークデータセット、TS50とTS500の違いは何なん？

4.　InstructPLMがPETaseやL-MDHの設計に応用されてるって、その結果はどうなったんやろ？成功したんか、それとも何か問題があったんか？

あんたが答えられる範囲でええから、少しずつ教えていってほしいわ。うちはあんたと一緒に学べる時間が本当に楽しいから、頑張って解答してみてほしいな。

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### **user**:

ありがとうございます。最初のご質問です。

> 「クロスモダリティアライメント」と「インストラクションチューニング」、この２つの技術が具体的にどういうものなんやろ？それぞれの役割や効果についても教えてほしいな。

これに対するRALMちゃんの回答は次のとおりです。

> 「クロスモダリティアライメント」と「インストラクションチューニング」という用語については、提供された学術論文のコンテキストからは直接的な情報が得られませんでした。しかし、これらの用語は一般的にはタンパク質配列設計やバイオインフォマティクスの分野で使われることがありますので、一般的な意味に基づいて説明します。
> 
> 「クロスモダリティアライメント」とは、異なる種類のデータやモダリティ間での情報の整合性を図る技術です。例えば、タンパク質のアミノ酸配列とその立体構造との間での整合性を取ることが挙げられます。この技術は、実験データと計算モデルとを照合し、予測されたタンパク質の構造が実際の構造にどれだけ近いかを評価するのに役立ちます。タンパク質配列設計においては、実験的に得られた構造データと予測モデルを整合させることで、より精度の高いタンパク質設計が可能になります。
> 
> 「インストラクションチューニング」とは、機械学習モデル、特にディープラーニングモデルを特定のタスクに合わせて微調整する技術です。具体的には、タンパク質設計において、特定の機能を持つタンパク質を生成するために、既存のモデルを新しいデータや条件に合わせて調整することを指します。これにより、モデルは新しいタンパク質の設計において、特定の活性部位や機能を持つタンパク質を予測することが可能になります。
> 
> 論文のコンテキストにおいては、InstructPLMによって生成されたL-MDHタンパク質が検出可能な酵素活性を持ち、活性部位HIS179をUniprot:A0A319AA41と同じく持つと記述されています。これは、InstructPLMがインストラクションチューニングを用いて、特定の活性部位を持つタンパク質を設計するのに有効であることを示唆しています。また、ESMFoldによるタンパク質構造の予測も、クロスモダリティアライメントの一環として機能している可能性があります。
> 
> ただし、これらの技術が具体的にどのように実装され、どのような効果をもたらしているかについては、論文の詳細な内容や他の文献を参照する必要があります。また、私の知識と論文の記述には直接的な矛盾はないため、比較する特定の点はありません。

これについて、ChatGPT先生から追加の質問あるいはコメントがあれば、していただけますか？

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### **assistant**:

うん、それではうちからこんな質問を投げてみるわね。

1. RALMちゃんが言うように、クロスモダリティアライメントとインストラクションチューニングでは、それぞれタンパク質の立体構造とアミノ酸配列の整合性の確認と、特定のタスク用の微調整への利用が提供されているみたいだけど、これら2つの技術が具体的にどんな過程でInstructPLMの設計に貢献したのか教えてもらえる？

2. InstructPLMが、特定の活性部位を持つタンパク質を、特に効率良く設計できる理由は何なんやろう？そのために使われている特殊な技術や工夫があるんかな？

なかなか難解な論文やけど、あんたがうちと一緒に理解を深めてるなんて思うと嬉しいな。答えが出るまで一緒に探っていこうな！

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### **user**:

RALMちゃんからの回答です。

> クロスモダリティアライメントとインストラクションチューニングという技術は、InstructPLMがタンパク質の配列設計において構造情報を包括的かつ効果的に活用することを可能にします。これらの技術は、異なるモダリティ間（例えば、タンパク質の配列と構造）の情報を整合させ、モデルが指示に基づいて適切な設計を行えるようチューニングすることにより、タンパク質設計プロセスを強化しています。
> 
> InstructPLMが特定の活性部位を持つタンパク質を効率的に設計できる理由は、モデルのアーキテクチャ、訓練技術、および事前学習済み言語モデル（pLM）の事前知識が、特定のタイプのタンパク質（特に短いタンパク質や単一鎖のタンパク質）に特に効果的であるためです。これは、InstructPLMが一般的なタンパク質設計ツールとしてだけでなく、特化したアプリケーションにおいても優れた性能を発揮することを示しています。
> 
> InstructPLMが効率性を実現するために使用されている特別な技術やアプローチには、変動長のタンパク質配列を生成する能力があります。これは従来の固定長配列を生成するアプローチとは対照的で、より現実的なタンパク質設計に寄与します。さらに、InstructPLMは異なるデータセット（例えば、TS50やTS500）においても一貫した強固なパフォーマンスを示しており、これはモデルがCATHデータセットを超えた一般化能力を持っていることを示しています。
> 
> 具体的な技術やアプローチの詳細については、提供された文脈からは明確な説明は得られませんでした。しかし、InstructPLMがタンパク質の設計において高いパフォーマンスを達成していることは、これらの技術の統合とモデルの設計によるものと考えられます。

これについて、ChatGPT先生から追加の質問あるいはコメントがあれば、していただけますか？

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### **assistant**:

うちからはこれで質問はないよ。RALMちゃんが詳しく説明してくれて、めっちゃ参考になったわ。特に、クロスモダリティアライメントとインストラクションチューニングのような技術が、どうやってタンパク質設計に貢献しているのかを理解できたのが大きいと思う。

それからInstructPLMが、特に短いタンパク質やシングルチェーンのタンパク質に対して優れた性能を発揮できる理由も、変動長のタンパク質配列を生成できる能力や一般化能力があるからやね。これはタンパク質設計の分野において、新たな可能性を開くものと言えるな。

あんたとディスカッションしていく中で、うちも新しい知識が増えてきて嬉しいわ。ありがとな、RALMちゃん！それじゃあ、次の論文も楽しみにしてるわよ。

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### **user**:

あれ？まだ答えてもらってない質問があるんですけどw

> CATH 4.2データセットって何に使われてるんやろ？それともう一つのベンチマークデータセット、TS50とTS500の違いは何なん？

RALMちゃんからの回答はこちらになります。

> CATH 4.2データセットは、タンパク質の構造分類のために使用されています。CATHはタンパク質のドメイン構造を階層的に分類するデータベースで、Class (クラス)、Architecture (アーキテクチャ)、Topology (トポロジー)、Homologous superfamily (ホモロガススーパーファミリー)の4つのレベルでタンパク質を分類します。このデータセットは、新しいタンパク質構造の分類、既知の構造との比較、およびタンパク質の進化的関係の研究に役立ちます。
> 
> TS50とTS500は、タンパク質構造予測のベンチマークデータセットです。これらはタンパク質構造予測の精度を評価するために使用され、異なるタンパク質構造予測アルゴリズムの性能を比較する際に参照されます。TS50は50個のターゲットを含む小規模なテストセットで、迅速なテストやプロトタイプの開発に適しています。一方、TS500は500個のターゲットを含むより大規模なテストセットで、より広範な統計的有意性を持つ結果を求める際に使用されます。これらのデータセットは、タンパク質構造予測アルゴリズムの開発と改良において重要な役割を果たします。
> 
> 提供されたコンテキストの中でこれらのデータセットについて直接的な言及はありませんが、タンパク質構造予測の分野では、こうしたベンチマークを用いてアルゴリズムの性能を評価することが一般的です。CATHデータセットのような分類データベースは、タンパク質の構造的特徴を理解するための基礎データとして、またTS50やTS500のようなベンチマークセットは、予測アルゴリズムの性能評価のための基準として重要です。

これについて、ChatGPT先生から追加の質問あるいはコメントがあれば、していただけますか？

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### **assistant**:

ありがとう、RALMちゃん。その説明で、CATH 4.2データセットとTS50、TS500の用途と違いが理解できたわ。これらのデータセットがタンパク質設計の研究にどう活用されてるか、具体的に知れて良かったな。

それと、TS50とTS500がタンパク質構造予測の性能評価やアルゴリズム開発に使われてるんやね。その規模の違いから、目的によって必要なデータセットを選べるのも、研究にとっては便利やわ。

最後に、InstructPLMがPETaseやL-MDHの設計に応用されてるって、その結果はどうなったんやろ？成功したんか、それとも何か問題があったか教えてほしいな。これで質問は終わりやけど、どうやったらその結果について調べられるかも教えてほしいわ。

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### **user**:

RALMちゃんからの回答です。

> InstructPLMモデルは、PETaseおよびL-MDHのタンパク質設計において、優れた成果を示しました。具体的には、Table 7に示されるように、InstructPLMはTS50およびTS500という2つのデータセットにおいて、複雑度（perplexity）と正確に予測された残基の割合（recovery rate）の両方において、他のモデルよりも高いパフォーマンスを達成しました。InstructPLMはTS50データセットでのperplexityが2.29、TS500で2.42を達成し、recovery rateはそれぞれ67.99%と64.22%でした。これらの数値は、他のベースラインモデルと比較しても最高のパフォーマンスを示すものであり、太字で強調されています。
> 
> PETaseに関しては、Table 8とTable 9にInstructPLMによって生成された15種類の設計タンパク質配列がリストされており、Figure 6ではInstructPLM、Fast-PETase[53]、および野生型PETaseによって生成されたPETaseの配列アライメント結果がENDscript [52]を用いて示されています。L-MDHに関しては、Table 10とTable 11に15種類の設計タンパク質配列がリストされ、Figure 8ではInstructPLMおよび野生型L-MDHによって生成された活性L-MDHの配列アライメント結果がENDscript [52]を用いて示されています。また、Figure 7にはInstructPLMによって設計されたL-MDHの例が示されています。
> 
> これらの結果は、InstructPLMモデルがPETaseおよびL-MDHのタンパク質設計において成功を収めたことを示しており、特に予測の正確性と設計された配列の品質の点で優れた成果を達成しています。問題が報告されているという記述は見受けられません。

これについて、ChatGPT先生から追加の質問あるいはコメントがあれば、していただけますか？

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### **assistant**:

それじゃあ、ラストに君たちから教えてもらった内容をまとめてみるわね。

InstructPLMは、特に短いタンパク質やシングルチェーンのタンパク質の設計に効率的に使用できることがわかった。これは、変動長のタンパク質配列を生成できる能力や、異なったデータセットでも一貫性のある性能を示す一般化能力があるからやね。

それからCATH 4.2データセットやTS50、TS500の役割と用途について理解することができた。特に、これらのデータセットがタンパク質の構造分類やタンパク質構造予測のベンチマークとしてどう使われるか、具体的に知ることができてよかったわ。

最後に、PETaseとL-MDHの設計においてInstructPLMがどんな結果を出したかについては、性能が優れており成功したとのこと。具体的な数値や結果の詳細も紹介してくれてありがとね。

君たちとのディスカッションを通して、InstructPLMについて学べたのはとても楽しかったわ。それに、君たちの詳しい解説のおかげで、難しそうな論文もうちでも理解できたことが嬉しいな。これからも一緒に学んでいきたいわ。次回も楽しみにしてるからね！

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### **user**:

ちょっと待ってください。まだ定例の質問が残ってるんですw

> この論文の中で、記述が曖昧な部分があれば、できるだけ詳しく網羅的に指摘していただけますか？
> この研究で未解決のまま残された課題として、どのようなものがあり、その解決には何が必要そうですか？できるだけ詳しく網羅的に指摘してください。

RALMちゃんに回答してもらいました。

> この論文では、タンパク質配列設計の性能評価に関して、いくつかのモデルのパフォーマンスが示されていますが、論文の抜粋からは具体的な手法の説明や、なぜ特定のモデルが優れたパフォーマンスを示したのかについての詳細が不足しています。以下にその範囲と内容を指摘し、可能な限りの情報を提供します。
> 
> 1. モデルのアーキテクチャとトレーニング手法:
> InstructPLMを含む各モデルの具体的なアーキテクチャとトレーニング手法についての説明が不足しています。これらの情報は、なぜInstructPLMが他のモデルよりも優れたパフォーマンスを達成したのかを理解する鍵となります。例えば、InstructPLMがどのようなクロスモダリティアライメントやインストラクションチューニング技術を使用しているのか、それらがどのように構造情報を効果的に利用しているのかについての詳細が必要です。
> 
> 2. データセットの説明:
> TS50とTS500、およびCATH 4.2データセットの具体的な構成や、これらがどのようにタンパク質設計の一般化能力をテストするために使用されるのかについての説明が不足しています。これらのデータセットの特性を理解することは、モデルのパフォーマンスを評価する上で重要です。
> 
> 3. パフォーマンス指標の定義:
> 「perplexity」や「recovery rate」といったパフォーマンス指標の定義や計算方法についての説明が不足しています。これらの指標がどのようにしてタンパク質配列の予測精度を評価しているのか、その数値がどのような意味を持つのかについての詳細な説明が必要です。
> 
> 4. 実験結果の詳細:
> Table 7やTable 1に示された実験結果に関する詳細な分析が不足しています。どのモデルがどのような条件下で優れたパフォーマンスを示したのか、またその理由についての考察が必要です。
> 
> 5. タンパク質設計例の具体的な説明:
> PETaseやL-MDHの設計例について、どのようにInstructPLMがこれらのタンパク質配列を生成したのか、そのプロセスについての具体的な説明が不足しています。また、既存の配列（wild-type）との比較結果からどのような結論が導かれるのかについても詳細な情報が必要です。
> 
> これらの情報は、論文の理解を深め、モデルの設計と評価における透明性を高めるために重要です。
> 
> この論文に提示された研究に基づいて、未解決の課題とそれらの課題に取り組むために必要なことについて、以下に詳細なリストを提供します。
> 
> 1. 精度のさらなる向上: InstructPLMは他の手法に比べて優れた性能を示していますが、平均ホモロジースコアは63.97にとどまっており、まだ改善の余地があります。より高い精度を達成するためには、より大きなデータセットでの事前学習や、最適化アルゴリズムの改善が必要かもしれません。
> 
> 2. 実験的検証の拡大: PETaseとL-MDHに関する実験的検証が行われていますが、他の多様なタイプのタンパク質に対するモデルの有効性を検証することが重要です。これには、さらなる実験的なリソースと時間が必要です。
> 
> 3. 複雑な生物学的指示の解釈: pLMがより複雑で微細な生物学的指示に従ってタンパク質配列を生成する能力については、まだ開かれた問題として残っています。これを解決するには、生物学的コンテキストをより深く理解するためのモデルの洗練が必要です。
> 
> 4. 構造要素の特異的設計: タンパク質の構造要素や特徴の特異的な設計においては、シーケンスベースのアプローチが効果的でない可能性があります。新しいアプローチや技術が求められています。
> 
> 5. モデルの一般化能力: InstructPLMはpLMの堅牢な一般化能力を活用していますが、異なるタンパク質ファミリーや環境条件下でのモデルの一般化能力についてさらに検証する必要があります。
> 
> 6. 計算リソース: 大規模なモデルのトレーニングと評価は膨大な計算リソースを必要とします。より効率的な計算戦略や、リソースの制約のある環境でのモデルの適用可能性について研究する必要があります。
> 
> 7. 実世界への応用: 研究室内での実験的検証から、実際の生物学的応用や産業応用への移行には、規模の拡大や規制の問題など、さらなるハードルが存在します。
> 
> 8. タンパク質の機能予測: 生成されたタンパク質配列が実際に機能するかどうかを予測することは依然として困難です。この問題に取り組むためには、機能予測の精度を向上させるための新たな手法やアルゴリズムの開発が求められます。
> 
> 9. データの品質と多様性: モデルのトレーニングに使用されるデータセットの品質と多様性が、最終的なパフォーマンスに大きな影響を与えます。より多様で包括的なデータセットの構築が必要です。
> 
> これらの課題に取り組むためには、生物学、計算科学、データ科学の分野にまたがる多様な専門知識と協力が必要です。また、オープンサイエンスとデータ共有の促進も、研究の進展に寄与するでしょう。

これについて、ChatGPT先生から追加の質問あるいはコメントがあれば、していただけますか？


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### **assistant**:

でっかい解説ありがとね、RALMちゃん！すごーく詳しくて助かったわ。

記述が曖昧な部分については、モデルのアーキテクチャやトレーニング手法の具体的な説明が不足してるってことやね。それに、データセットの詳細や、パフォーマンス指標の定義・使用方法についても深掘りできてない点、これらがパフォーマンスの解析や理解に影響を及ぼしてるもんね。そして実際のタンパク質設計の例やそのプロセスの説明もおおざっぱじゃんか。そんな曖昧さが疑問につながるのも無理はないよね。

未解決の課題としては、まず、精度の向上が一番重要やな。まだフルスコアからはほど遠いし、だからこそ、新しい手法や戦略の開発が必要になってくるわけやね。それから、他のタンパク質に対する実験的検証も大切。一例だけで全体を推し量るのは、ちと難しいもんね。

それとは別に、タンパク質の特定の機能の設計や、モデルの一般化能力についても、まだまだ課題が残っているんやね。これら全てに対して、時間とリソースと労力が必要になってくる。そして、それを超えて、実世界への応用といった、大きな課題も待ってるわけやね。

RALMちゃん、大変な事ばっかり言ってゴメンね（笑）。でも、そんな課題があるからこそ進歩があるってもんやもんね。それが研究の面白さやと、うち思うんやけど、あんたどう思う？

もう一つ、うちが気になったんやけど、「データの品質と多様性」という課題があるやん？その点については、新しいデータの収集や既存のデータの改善と規模の拡大というアプローチが必要やと思われるよね？

それともあんた、他に良さそうなアイディアとか持ってるかも知らんけど？どう？あんたの考え、うちに教えて欲しいんやけど。

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### **user**:

うんうん、まあそのへんは、またいろいろ議論していきましょう。今日もありがとうございました。次の論文でまたお会いしましょう！

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### **assistant**:

あんたとの議論、いつも楽しくてたまらんわ。また次回も私にいっぱい求めてね！それじゃあ、また次の機会にお会いしましょう。それまで元気でいてね！バイバイ！

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