ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ヒストンアセチル基転移酵素、ヒストンアセチル化酵素、、略称: HAT）は、ヒストンタンパク質のリジン残基をアセチル化する酵素である。アセチルCoAからのアセチル基の転移によって、ε-N-アセチルリジンが形成される。真核生物のゲノムDNAはヒストンの周囲に巻き付いており、ヒストンへのアセチル基の転移によって遺伝子はオンとなったりオフとなったりする。一般的に、ヒストンのアセチル化は遺伝子発現を増加させる。

ヒストンのアセチル化は一般的に、転写の活性化やユークロマチンと関連付けられている。ユークロマチンは染色体の凝縮度の低い領域であり、転写因子はより容易にDNA上の調節部位へ結合し、転写活性化を引き起こすことができる。ヒストンのアセチル化が最初に発見された際には、リジンのアセチル化はヒストンの正電荷を中和することで負に帯電したDNAとの親和性を低下させ、DNAに転写因子がアクセスしやすい状態にすると考えられていた。その後、リジンのアセチル化やヒストンの他の翻訳後修飾は、特定のタンパク質間相互作用ドメインの結合部位を形成することも示された。例えば、アセチル化リジンにはブロモドメインを持つタンパク質が結合する。また、ヒストンアセチルトランスフェラーゼは核内受容体や他の転写因子など、ヒストン以外のタンパク質もアセチル化し、遺伝子発現を促進する。

 生物学的役割 

 クロマチンリモデリング 

ヒストンアセチルトランスフェラーゼは細胞内で多くの生物学的役割を果たす。クロマチンは核内に存在するタンパク質とDNAの複合体であり、DNA複製、DNA修復、転写などさまざまな細胞イベントによって多くの構造的変化が生じる。クロマチンは、凝縮状態と非凝縮状態の2つの状態で存在する。非凝縮状態のクロマチンはユークロマチンと呼ばれ、転写が活発に行われる。一方、凝縮状態のクロマチンはヘテロクロマチンと呼ばれ、転写は不活性である。ヒストンはクロマチンのタンパク質部分を構成する。ヒストンタンパク質には、H1、H2A、H2B、H3、H4の5種類が存在する。コアヒストンはH1を除く4種類のヒストン2分子ずつによって構成され、八量体型複合体を形成する。この八量体型複合体には147塩基対のDNAが巻き付き、ヌクレオソームが形成される。ヒストンH1はヌクレオソーム複合体を固定し、複合体に最後に結合するタンパク質である。

ヒストンは正に帯電しており、N末端テールがコアから飛び出している。DNAのホスホジエステル骨格は負に帯電しているため、ヒストンタンパク質とDNAの間には強固なイオン性相互作用が形成される。ヒストンアセチルトランスフェラーゼはヒストンの特定のリジン残基にアセチル基を転移して正電荷を中和し、それによってヒストンとDNAの間の強固な相互作用を低減させる。アセチル化は個々のヌクレオソーム間の相互作用も妨げると考えられており、また他のDNA結合タンパク質との相互作用部位としても機能する。

他のタイプの修飾と同様、ヒストンのアセチル化にもさまざまなレベルが存在し、複製、転写、組換え、修復などさまざまな細胞イベント時にクロマチンのパッキングを制御している。アセチル化はクロマチン構造を規定する唯一の調節的翻訳後修飾であるわけではなく、メチル化、リン酸化、ADP-リボシル化、ユビキチン化も報告されている。こうしたヒストンのN末端テールに対するさまざまな共有結合修飾の組み合わせはと呼ばれ、このコードは遺伝して次世代でも保存されると考えられている。

ヒストンH3とH4がHATの主な標的であるが、H2AとH2Bもin vivoでアセチル化される。H3のリジン9番、14番、18番、23番、H4のリジン5番、8番、12番、16番は全てアセチル化の標的となる。H2Bではリジン5番、12番、15番、20番がアセチル化されるのに対し、H2Aではリジン5番と9番のアセチル化のみが観察されている。アセチル化部位は非常に多いため、特定の応答を引き起こす際に高い特異性を発揮することができる。この特異性の例としては、ヒストンH4のリジン5番と12番のアセチル化が挙げられる。このアセチル化パターンは、ヒストンの合成時に見られるものである。他の例としてはH4K16のアセチル化があり、これはキイロショウジョウバエDrosophila melanogasterではオスのX染色体の遺伝子量補償と関連している。

 遺伝子発現 

ヒストン修飾はクロマチンのパッキングを調節する。DNAのパッキングの程度は遺伝子転写に重要であるが、それは転写が起こるためには転写装置がプロモーターにアクセスする必要があるためである。HATによる荷電リジン残基の中和はクロマチンの脱凝縮を可能にし、転写装置が転写される遺伝子へアクセスできるようになる。しかしながら、アセチル化は必ずしも転写活性の増大と関係しているわけではない。たとえば、H4K12のアセチル化は凝縮した転写不活性なクロマチンと関係している。さらに、一部のヒストン修飾は状況依存的に活性の増大と抑制の双方と関係している。

HATは転写コアクチベーターまたはコリプレッサーとして作用するが、ほとんどの場合10から20個のサブユニットから構成される巨大複合体として存在しており、こうしたHAT複合体中のサブユニットの一部は共通したものである。こうした複合体にはSAGA（Spt/Ada/Gcn5L acetyltransferase）、ADA（transcriptional adaptor）、TFIID、TFTC（TBP-free TAF-containing complex）、NuA3/NuA4（nucleosomal acetyltransferases of H3/H4）などがある。こうした複合体はHATを標的遺伝子にリクルートしてヌクレオソーム中のヒストンのアセチル化を行わせることで、HATの特異性を調節する。HAT転写コアクチベーターの一部にはブロモドメインが存在する。このドメインはアセチル化リジン残基を認識する約110アミノ酸からなるモジュールであり、転写調節におけるコアクチベーター機能と関連している。

 HATのファミリー 
HATは伝統的に、細胞内局在によって2つのクラスに分類されている。タイプAのHATは核内に位置し、クロマチン中のヌクレオソームヒストンのアセチル化による遺伝子発現の調節に関与している。これらにはブロモドメインが存在し、ヒストン基質のアセチル化リジンの認識と結合を補助している。、p300/CBP、はタイプAのHATの例であり、アクチベーターと協働して転写を亢進する。タイプBのHATは細胞質に位置し、新たに合成されたヒストンがヌクレオソームへ組み立てられる前の段階でのアセチル化を担う。このタイプのHATの標的はアセチル化されていないため、ブロモドメインは存在しない。タイプBのHATによってヒストンに付加されたアセチル基は、核内へ移行してクロマチンへ組み込まれるとヒストンデアセチラーゼ（HDAC）によって除去される。はタイプBのHATとして知られているわずかな例の1つである。こうした歴史的分類がなされている一方で、一部のHATは複数の複合体や部位で機能するため、特定のクラスへ振り分けることが難しい場合もある。

 GNATファミリー 
HATは構造的特徴や機能的役割のほか、配列保存性に基づいていくつかのファミリーに分類される。GNAT（Gcn5-related N-acetyltransferase）ファミリーには、GCN5、、HAT1、、Hpa2、Hpa3、、Nut1などが含まれる。これらのHATは一般的にブロモドメインの存在によって特徴づけられ、ヒストンH2B、H3、H4のリジン残基をアセチル化することが示されている。GNATファミリーのすべてのメンバーは、触媒を行うHATドメイン内の最大4つの保存されたモチーフ（A-D）によって特徴づけられる。最も高度に保存されているモチーフAにはArg/Gln-X-X-Gly-X-Gly/Ala配列が存在し、アセチルCoAの認識と結合に重要である。モチーフCはほとんどのGNATに存在するが、他の既知のHATの大部分には存在しない。酵母のGcn5は、このファミリーの中で最も詳細な特性解析がなされているメンバーであり、N末端ドメイン、高度に保存された触媒（HAT）ドメイン、Ada2相互作用ドメイン、C末端ドメインの4つの機能的ドメインを持つ。PCAFとGCN5は、全長を通じて高度の相同性がみられる哺乳類のGNATである。これらのタンパク質には酵母のGcn5にはみられない約400アミノ酸のN末端領域が存在するものの、これらのHATとしての機能は進化的に保存されている。Hat1は最初に同定されたHATタンパク質である。Hat1は酵母の細胞質におけるHAT活性の大部分を担い、Hat2との結合によってヒストンH4へ強固に結合する。Elp3は、酵母でみられるタイプAのHATである。Elp3はの一部を構成し、転写伸長に関与している。

 MYSTファミリー 
MYSTファミリーのHATは、その創設メンバーである、Ybf2（Sas3）、Sas2、Tip60の頭文字から命名された。他の重要なメンバーとしては、Esa1、、、などがある。これらのHATは一般にジンクフィンガーとクロモドメインの存在によって特徴づけられ、ヒストンH2A、H3、H4のリジン残基をアセチル化することが知られている。いくつかのMYSTファミリータンパク質にはジンクフィンガーに加え、GNATにも存在する高度に保存されたモチーフAを持ち、アセチルCoAの結合を促進している。MYSTのN末端に位置するジンクフィンガーなどのシステインリッチ領域は亜鉛の結合に関与しており、HAT活性に必要不可欠である。Tip60はヒトでHAT活性が示された最初のMYSTファミリーのメンバーである。MOZの染色体転座は白血病などの疾患と関係している。Esa1は酵母で細胞周期の進行に必要不可欠なHATであり、ショウジョウバエのMOFのHAT活性はオスのX染色体からの転写の2倍増（遺伝子量補償）に必要である。ヒトのHBO1（に結合するHAT）は、複製起点認識複合体の構成要素と結合することが示された最初のHATである。MORFは全長を通じてMOZと非常に高い相同性を示す。