Le conseil, saisi pour avis par le ministre chargé de la sécurité sociale, peut à la majorité des deux tiers de ses membres s'opposer à la proposition de nomination du directeur général. 
Le directeur général est nommé par décret pour une durée de cinq ans. Avant ce terme, il ne peut être mis fin à ses fonctions qu'après avis favorable du conseil à la majorité des deux tiers. 
Le directeur général dirige l'établissement et a autorité sur le réseau des caisses locales. Il est responsable de leur bon fonctionnement. A ce titre, il prend toutes décisions nécessaires et exerce toutes les compétences qui ne sont pas attribuées à une autre autorité. 
Il négocie et signe la convention d'objectifs et de gestion mentionnée à l'article L. 227-1 ainsi que les contrats pluriannuels de gestion mentionnés à l'article L. 227-3. 

Il est notamment chargé pour ce qui concerne la gestion de la caisse nationale et du réseau des caisses régionales, locales et de leurs groupements : 
1° De prendre toutes décisions et d'assurer toutes les opérations relatives à l'organisation et au fonctionnement de la caisse nationale, à sa gestion administrative, financière et immobilière, et dans le cadre de cette gestion de contracter, le cas échéant, des emprunts ; 
2° D'établir et d'exécuter les budgets de gestion et d'intervention et les budgets des différents fonds, de conclure au nom de la caisse toute convention et d'en contrôler la bonne application ; 
3° De prendre les mesures nécessaires à l'organisation et au pilotage du réseau des caisses du régime général ; il peut notamment définir les circonscriptions d'intervention des organismes locaux, prendre les décisions prévues aux articles L. 224-11, L. 224-12, L. 224-13 et L. 281-2, et confier à certains organismes, à l'échelon national, interrégional, régional ou départemental, la charge d'assumer certaines missions ; 
4° D'assurer pour les systèmes d'information les responsabilités prévues à l'article L. 161-28. 
Le directeur général prend les décisions nécessaires au respect des objectifs de dépenses fixés par le Parlement. Il informe dans les meilleurs délais, outre le conseil de la Caisse nationale de l'assurance maladie, les commissions compétentes des assemblées, le ministre chargé de la sécurité sociale et le comité d'alerte visé à l'article L. 114-4-1 des circonstances imprévues susceptibles d'entraîner un dépassement de ces objectifs. 
Le directeur général représente la caisse nationale en justice et dans tous les actes de la vie civile. Il signe les marchés, conventions et transactions au sens de l'article 2044 du code civil, est l'ordonnateur des dépenses et des recettes de la caisse et vise le compte financier. Il recrute le personnel et a autorité sur lui. Il peut déléguer sa signature. 
Dans le cadre de l'exercice de ses missions, le directeur général peut suspendre ou annuler toute délibération ou décision prise par une caisse locale qui méconnaîtrait les dispositions de la convention d'objectifs et de gestion mentionnée à l'article L. 227-1 ou du contrat pluriannuel de gestion mentionné à l'article L. 227-3. 
Le directeur général rend compte au conseil de la gestion de la caisse nationale et du réseau après la clôture de chaque exercice. 
Il rend également compte périodiquement au conseil de la mise en oeuvre des orientations définies par ce dernier. Il rend également compte au conseil mentionné à l'article L. 612-1 du service rendu aux travailleurs indépendants.